Levercirrhose

Levercirrhose er en kronisk polyetiologisk diffus progressiv leversygdom, der er kendetegnet ved et signifikant fald i antallet af fungerende hepatocytter, stigende fibrose, omstrukturering af parenchys normale struktur og vaskulærsystem i leveren, udseende af regenereringsknuder og udvikling af efterfølgende leverinsufficiens og portalhypertension.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Epidemiologi

Dødelighed fra cirrose er i forskellige lande fra 14 til 30 tilfælde pr. 100 000 indbyggere.

I forbindelse med irreversibiliteten af cirrose ved vurderingen af forekomsten blandt befolkningen er hovedkriteriet ikke så mange sygelighedsindikatorer som dødelighed. I landene i Vesteuropa og USA varierer frekvensen ifølge obduktioner mellem 3-9%.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Årsager levercirrhose

Levercirrhose er en progressiv fibrose, der fører til diffus disorganisering af den normale struktur af leveren, karakteriseret ved dannelsen af regenerative knuder omgivet af tæt fibrøst væv. Symptomer opstår ofte ikke i mange år og er ofte ikke-specifikke (tab af appetit, op til anoreksi, træthed og tab af kropsvægt). Symptomer i terminalfasen inkluderer portalhypertension, ascites og leversvigt. Diagnose kræver ofte en leverbiopsi. Behandling er generelt symptomatisk.

Levercirrhose er en af de største dødsårsager verden over. Årsagerne til denne sygdom er de samme som med fibrose. I de industrialiserede lande skyldes hovedparten af tilfælde af kronisk alkoholmisbrug eller kronisk viral hepatitis. I mange dele af Asien og Afrika udvikles levercirrhose på baggrund af kronisk infektiøs hepatitis B. Diagnose af denne sygdom ved ukendt ætiologi bliver mindre og hyppigere, da mange årsager til dets udvikling er blevet opdaget (for eksempel kronisk hepatitis C, steatohepatitis).

Fibrose er ikke synonymt med cirrose. F.eks. Lider medfødt leverfibrose ikke af udviklingen af cirrose; sidstnævnte forekommer heller ikke i zone 3 fibrose ved hjerteinsufficiens, i zone 1 fibrose karakteristisk for obstruktion af galdeveje samt i interlobulær fibrose observeret i granulomatøse læsioner i leveren.

Dannelsen af knuder uden fibrose, som observeres under delvis nodal transformation af leveren, er heller ikke cirrhose.

Ifølge obduktionskriterier er levercirrhose en irreversibel diffus proces karakteriseret ved en udtalt fibrose reaktion, omstrukturering af leverens normale arkitektonik, nodal transformation og intrahepatiske vaskulære anastomoser.

Viral hepatitis

Viral hepatitis er årsagen til viral cirrose i 10-23,5% af tilfældene. Ifølge E. M. Tareevs figurative udtryk spiller viral hepatitis den samme rolle i udviklingen af levercirrhose, da rheumatisme spiller i udviklingen af hjertefejl.

Slutresultatet i skrumpelever dåseende , kronisk hepatitis B, kronisk hepatitis C, kronisk hepatitis D, og sandsynligvis kronisk hepatitis G. I 30% af tilfældene (og ifølge nogle - 50% ) kronisk aktiv viral hepatitis udvikler sig til cirrose. Blandt kroniske bærere af HBsAg er levercirrhose dannet i 10% af tilfældene og ifølge morfologiske studier af biopsiprøver i 20-60% af tilfældene. Kronisk hepatitis B transformeres til cirrose i 2,3% af tilfældene.

Levercirrose udvikler sig hos 20-25% af patienterne med kronisk hepatitis C og ved histologisk kontrol af biopsiprover i 50%.

Den mest cirrotiske er HCV genotype 1b. HCV cirrhosis forbliver kompenseret i mange år og er ikke anerkendt.

Hovedtræk ved kronisk hepatitis D er dens høje cirrose. Levercirrhose udvikler sig hos 13-14% af patienterne med kronisk hepatitis D i øvrigt på et tidligere tidspunkt end med anden viral hepatitis, nogle gange i kun få måneder.

Der er et synspunkt om, at cirrose af viral etiologi er præget af hurtigere hastigheder og dermed en kortere levetid. I viral cirrose, så tidligt som 5 år efter diagnosen, er dødeligheden 70%, og i tilfælde af alkoholisk cirrose (underlagt fuldstændig ophør af alkoholindtagelse), 30%.

Autoimmun Hepatitis

Autoimmun hepatitis er karakteriseret ved et alvorligt kursus, dens overgangshyppighed i levercirrhose er højere, og prognosen er meget mere alvorlig end i viral hepatitis.

[18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]

Kronisk alkoholmisbrug

Kronisk alkoholforgiftning er årsagen til cirrose i 50% af tilfældene. Sygdommen udvikler sig sædvanligvis 10-15 år efter alkoholmisbrug. Ifølge Thaler udvikler cirrhose hos mænd med 60 gram alkohol, der forbruges dagligt, og 20 gram hos kvinder i en bestemt periode.

[25], [26], [27], [28], [29]

Genetisk forårsaget metaboliske sygdomme

[30], [31], [32], [33], [34], [35]

Mangel på α1-antitrypsin

A1-antitrypsin er et glycoprotein syntetiseret i leveren. Det hæmmer trypsin, elastase, collagenase, chymotrypsin, plasmin. 24 alleler af a1-antitrypsin-genet, arvet af codominant, er blevet isoleret. Levercirrhose findes hos mere end halvdelen af patienterne med den homozygote form. a1-antitrypsinmangel. I blodet af patienter reduceres koncentrationen af a1-antitrypsin og a2-globulin, mens der i leveren er forekomster af a1-antitrypsin, og der dannes antistoffer mod det. Det antages, at a1-antitrypsinaflejringer skyldes tidligere hepatocytnekrose. En mangel på a1-antitrypsin i blodet og dets aflejring i hepatocytter forårsager overfølsomhed i leveren til de skadelige virkninger af alkohol og andre hepatotrope toksiner, forstyrrer syntesen og transporten af proteiner. Oftest udvikler a1-antitrypsinmangel primær biliær cirrose.

[36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47]

Galactose-1-phosphat uridyltransferase mangel

Medfødt mangel på galactose-1-phosphat-uridyltransferase fører til udviklingen af galactosemi. Samtidig skabes tidlig barndomscirrose. Mekanismen for udvikling af denne cirrhose er ukendt.

[48], [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58]

Sygdomme i glykogenakkumulering

Medfødt mangel på enzymet amylo-1,6-glycosidase fører til udviklingen af sygdomme ved glykogenakkumulering og levercirrhose.

[59], [60], [61], [62], [63]

Hemokromatose og hepatocerebral dystrofi (Wilson-Konovalov sygdom)

Disse sygdomme er genetisk bestemt og fører til udvikling af levercirrhose.

[64]

Kemiske giftige stoffer og stoffer

Levercirrhose kan danne indflydelse af følgende toksiske stoffer:

• industrielle giftstoffer (carbontetrachlorid, dimethylnitrosamin, chloroform, benzen, nitro og aminoforbindelser osv.);
• salte af tungmetaller (kronisk kviksølvforgiftning mv);
• svampegift (phalloidin, phalloin, beta-amanitin) forårsager massiv levernekrose, efterfulgt af dannelse af cirrose;
• aflatoksiner (fundet i overvintrede korn, majs, ris).

Derudover kan nogle medicinske stoffer med langvarig brug forårsage udvikling af levercirrhose:

• metildofa;
• isoniazid;
• para-aminosalicylsyre (PAS);
• iprazid;
• præparater indeholdende arsen
• inderal i store doser;
• cytostatika (især methotrexat);
• steroid anabolske stoffer og androgener.

Androgener, anabolske steroider, store beroligende midler kan forårsage galde cirrhose. Resten af de ovennævnte stoffer kan føre til udvikling af postnekrotisk cirrose som følge af akut lægemiddelinduceret hepatitis med subassiv eller lillefokal nekrose.

[65], [66], [67], [68], [69], [70]

Obstruktion af den ekstrahepatiske og intrahepatiske galdeveje

Intrahepatisk galdeobstruktion af autoimmun genese fører til udvikling af primær galde cirrhose. Sekundær biliær cirrhose udvikles som følge af forlænget forringet galde strømning ved store intrahepatiske og ekstrahepatiske galdegange (cholelithiasis, inflammatoriske og ardannelse sygdomme i fordøjelsesorganerne, faldende galdevejene; tumor hepatopancreatoduodenal zone; medfødte misdannelser i ekstrahepatisk galdevejene, cystisk udvidelse s intrahepatiske galde koder - Caroli sygdom ). Den mest gunstige baggrund for udviklingen af cirrose er ufuldstændig obstruktion af galdekanalen. Cirrose udvikler sig i 3-18 måneder. Efter overtrædelse af åbenhed.

[71], [72], [73], [74], [75], [76], [77], [78], [79], [80]

Forlænget venøs stasis i leveren

Langvarig venetisk trængsel i leveren bidrager til udviklingen af levercirrhose. Venøs overbelastning skyldes oftest hjerteinsufficiens (især ved tricuspidinsufficiens), mindre almindeligt ved konstrictiv perikarditis og levervejsendoflebit (Budd-Chiari-sygdom).

[81], [82], [83], [84], [85], [86], [87], [88], [89], [90], [91], [92]

Den kombinerede virkning af etiologiske faktorer

Ca. 50% af levercirrhose udvikles under påvirkning af flere etiologiske faktorer. Aktiv viral hepatitis B og alkoholmisbrug, kongestivt hjertesvigt og kronisk alkoholisme kombineres oftest. Andre kombinationer af etiologiske faktorer er mulige.

Randyu-Osler sygdom

Osler-Rendu sygdom (arvelig hæmoragisk telangiectasia) - sjælden årsag skrumpelever, der betragtes som en specifik manifestation af sygdommen udvikler sig, sandsynligvis på grund af iboende underlegenhed vaskulære system af leveren og i forbindelse med udviklingen af arteriovenøse aneurisme.

[93], [94], [95], [96], [97], [98], [99], [100], [101], [102], [103], [104], [105], [106]

Kryptogen cirrose

Levercirros i ukendt ætiologi (kryptogen) udvikler sig i 12-40% af tilfældene. Kryptogen cirrose omfatter primær biliær cirrose i leveren, cirrose hos børn i alderen 6 måneder. Op til 5 år i Indien og andre.

Årsagen til cirrose kan være andre faktorer:

• Fejlernæring.
• Infektion. Malaria plasmodia forårsager ikke cirrose. Cirrose i malaria synes at skyldes underernæring eller viral hepatitis.
• Syfilier kan kun forårsage cirrose hos nyfødte.
• I schistosomiasis forårsager parasitæg vækst i fibervæv i portalområderne. I nogle lande kan den egentlige årsag til cirrose i kombination med schistosomiasis være en anden sygdom, såsom viral hepatitis C.
• Granulomatoz. Fokalgranulomer, såsom brucellose, tuberkulose og sarkoidose, løstes med udviklingen af fibrose, men der er ingen regenereringsknuder.
• Kryptogen cirrose er et kollektivt begreb og refererer til cirrhose af uklar ætiologi. Dens frekvens varierer fra land til land; i Det Forenede Kongerige udgør kryptogisk cirrhose 5-10% af alle levercirrhose - og i lande med en højere forekomst af alkoholisme, f.eks. I Frankrig eller i industriområder i USA, er frekvensen endnu lavere. En diagnose af kryptisk cirrhose vil blive foretaget sjældnere, da specifikke diagnostiske tests vokser. Udvikling af metoder identificere HBsAg og antistoffer mod hepatitis C-virus fik lov til at etablere at mange tilfælde af cirrose, der tidligere blev betragtet som kryptogene, skyldes viral hepatitis. Påvisning af antistoffer mod mitokondrier og glatte muskler samt en mere grundig analyse af histologiske ændringer i leveren gør det muligt at tildele en del af kryptogen cirrhose til autoimmun kronisk hepatitis og PBC. Hos nogle patienter kan kryptisk cirrose af leveren skyldes alkoholisme, som de nægter eller som de har glemt i årenes løb. Men hos nogle patienter skal cirrose betragtes som kryptogen.

[107], [108], [109], [110], [111], [112], [113], [114], [115], [116], [117], [118]

Patogenese

Der er individuelle forskelle i progressionen af fibrose med transformation til cirrose, det morfologiske billede af cirrose, på trods af den samme skadelige faktor. Årsagerne til disse forskelle er ukendte.

Som reaktion på skade inducerer vækstregulatorer hepatocellulær hyperplasi (udvikling af regenerative knuder) og arteriel vækst (angiogenese). Cytokiner og hepatiske vækstfaktorer (for eksempel epithelvækstfaktor, hepatocytvækstfaktor, transformerende vækstfaktor alfa, tumornekrosefaktor) skelnes fra vækstregulatorer. Insulin-, glukagon- og intrahepatisk blodgennemstrømning er også afgørende for dannelsen af knuder.

Angiogenese fører til dannelsen af nye skibe inden for det fibrøse væv omkring knuderne; Disse intervaskulære "broer" forbinder skibene i leverarterien og portalvenen med de hepatiske venler, der genopretter intrahepatisk blodgennemstrømning. Disse vaskulære forbindelser giver venøs udstrømning af et relativt lavt volumen med forhøjet tryk, som ikke er i stand til at modtage et så stort volumen blod, hvorved trykket i portalvenen øges. Sådanne ændringer i blodgennemstrømningen i knuderne sammen med kompression af de hepatiske venoler og regenerative knuder bidrager til udviklingen af portalhypertension.

Levercirrhose kan forårsage ret til venstre intrapulmonary shunting og nedsat ventilation / perfusion og følgelig hypoxi. Progressivt tab af leverfunktion fører til leversvigt og ascites. Hepatocellulært carcinom komplicerer ofte cirrhose, især cirrose, hvilket er en følge af kronisk viral hepatitis B og C, hæmokromatose, alkoholisk leversygdom, a1-antitrypsinmangel og glycogenose.

[119], [120], [121], [122], [123], [124], [125], [126], [127], [128], [129], [130], [131], [132], [133]

Gistopatologiya

I denne sygdom opstår regenerering af knuder og fibrose samtidigt. Helt uformede leverknudepunkter, knuder uden fibrose (nodulær regenerativ hyperplasi) og medfødt fibrose (dvs. Udbredt fibrose uden regenerative knuder) er ikke sand cirrhose. Sygdommen kan være mikronodulær eller makronodulær. Den mikronodulære version er kendetegnet ved ensartede små knuder (<3 mm i diameter) og tykke, regelmæssigt formede tufts af bindevæv. Som regel er der ingen lobular struktur i knudepunkterne; terminale (centrale) hepatiske venuler og portal-triader er uorganiserede. Over tid udvikler den makronodulære variant ofte, hvor knuderne har en anden størrelse (fra 3 mm til 5 cm i diameter) og indeholder en ret normal lobular struktur af portal-triader og centrale venules. Brede fibrøse bunker af forskellig tykkelse omgiver store knudepunkter. Ødelæggelsen af leverens normale arkitektonik indebærer en koncentration af portal-triader inden for fibrebåndene. Blandet version (ufuldstændig mellemcirrhose i leveren) kombinerer elementer af mikronodulære og makronodulære varianter.

Patogenesen af levercirrhose bestemmes af etiologiske egenskaber såvel som mekanismen for selvforløgende cirrhose, som er fælles for alle former for denne sygdom.

Viral cirrose udvikler sig på grund af persistensen af en viral infektion og den resulterende immuno-inflammatoriske proces, den cytopatiske (hepatotoksiske) virkning af hepatitis D-virus og hepatitis C-virus, udvikling af autoimmune reaktioner.

Ved udviklingen af autoimmun cirrose er hovedrollen spillet af autoimmune reaktioner, hvilket forårsager en udpræget immune-inflammatorisk proces med nekrose af leverenvæv.

I patogenesen af alkoholisk cirrhose linjeafstandsværdi erhverve hepatocyt skade alkohol og dets metaboliske produkt af acetaldehyd, udvikling af den autoimmune inflammatoriske proces (i respons aflejring i alkoholisk lever hyalin), stimulering af fibrose i leveren under indflydelse af alkohol.

I hjerte-oprindelse (stagnerende) cirrose er signifikant fald i minutvolumen, retrograd venøs stasis, nedsat blod perfusionstryk ind i leveren, hepatocytter hypoxi udvikling, som fører til atrofi og nekrose af hepatocytter, især i den centrale del af de hepatiske lobules.

I alle tilfælde af levercirrhose er den centrale mekanisme i patogenese mekanismen for selvforlængelse af cirrose og stimulering af dannelsen af bindevæv.

Mekanismen for selvprogression af levercirrhose er som følger. Udgangsfaktoren i cirrhose morfogenese er døden af hepatisk parenchyma. I postnekrotisk levercirrhose forekommer massiv eller submassiv nekrose af parenchymen. På stedet for de tabte hepatocytter sænker reticulinkernen, dannes et organisk ar. Fartøjer i portalkanalen nærmer sig den centrale ven. Betingelser er skabt til passage af blod fra leverarterien og portalvenen i den centrale vene, der omgår sinusoiderne, der ligger tæt på intakte leverområder. Under normale forhold donerer portalvenen og leverarterien gennem terminalpladen deres blod til sinusoiderne, der ligger mellem bjælkerne af hepatocytterne i lobuleen, og derefter strømmer blodet fra sinusoiderne til den centrale (leveren) venen.

Blodstrømmen, der omgår sinusoiderne i de intakte områder i leveren, fører til deres iskæmisering og derefter nekrose. Med nekrose udskilles stoffer, der stimulerer leverregenerering, udvikling af regenereringsknuder, der presser blodkarrene og bidrager til en yderligere forstyrrelse af blodgennemstrømningen i leveren.

Nedbrydningsprodukterne af hepatocytter stimulerer det inflammatoriske respons, inflammatoriske infiltrater dannes, som spredes fra portalfeltene til de centrale dele af lobulaerne og bidrager til udviklingen af postsynusoidblokken.

Den inflammatoriske proces i levercirrhose er karakteriseret ved intens fibrose. Bindevævs-septa dannes. De indeholder vaskulære anastomoser, forbinder de centrale vener og portalkanaler, lobule er fragmenteret i pseudosegmenter. Forholdet mellem portalskibene og den centrale ven er ændret i pseudosegmenterne, centralvenen findes ikke i midten af pseudosegmentet, og der er ingen portaltriader omkring periferien. Pseudosegmenter er omgivet af bindevævssepta, der indeholder kar, der forbinder de centrale vener med grenene i levervejen (intrahepatiske porto-kavale shunts). Blodet trænger straks ind i systemet i leverenveen, der omgår parenchymparenchymen og forårsager iskæmi og nekrose. Dette lettes også ved mekanisk kompression af de venøse blodkar i leveren af bindevæv.

Regeneration noder har deres egen nyligt dannede portalkanal, der udvikles anastomoser mellem portalvenen og leverarterien og levervejen.

Ved patogenesen af alle typer levercirrhose, aktivering af lipidperoxidation, er dannelsen af frie radikaler og peroxider, der beskadiger hepatocytter og bidrager til deres nekrose, også af stor betydning.

I de seneste år har der været rapporter om keshons rolle i patogenesen af levercirrhose. Keyloner er vævsspecifikke, men ikke-specifikke mitotiske inhibitorer, der styrer vævsvækst ved at undertrykke celledeling. De findes i cellerne i alle væv. Keyloner er peptider eller glycopeptider, deres handling udføres i overensstemmelse med princippet om negativ feedback. Der er to typer chalons:

• den første type af chaloner forhindrer overgangen af celler, der forbereder sig til opdeling fra G-fasen i cellecyklussen til S-fasen;
• Andet type chaloner blokerer overgangen af celler fra G2-fasen til mitose.

Videnskabelig forskning har fastslået, at et ekstrakt af leveren af patienter med aktiv levercirrhose ikke kun har en hæmmende virkning, men forårsager endda betydelig stimulering af den mitotiske aktivitet af hepatocytter i den regenererende lever. Dette tyder på, at Keilons bidrager til udviklingen af regenerering noder i levercirrhose.

[134], [135], [136], [137], [138], [139], [140], [141], [142], [143], [144]

Udvikling af levercirrhose

Nekrose forårsager visse ændringer i leveren; de vigtigste af dem er sammenbruddet af hepatiske lobuler, diffus dannelse af fibrøs septa og udseendet af regenereringsknuder. Uanset ætiosets etiologi er det histologiske billede i leveren af leveren altid det samme. Nekrose selv ved obduktion kan ikke længere opdages.

Efter nekrose af hepatocytter udvikler fibrose. Så efter portal hepatitis i port 1 vises portoportal fibrous septa. Udtømning af nekrose i zone 3 fører til udvikling af port-central fibrose. Efter focal nekrose udvikler fokal (fokal) fibrose. Inden for celledød dannes regenereringsknuder, som forstyrrer leverens normale arkitektonik og fører til udvikling af cirrose.

På periferien af regenereringsknuderne i regionen i den centrale septiske septa bevares sinusoider. Blodforsyningen fra portalvenen af det fungerende levervæv, især den centrale del af knuderne (zone 3), forstyrres, hvilket kan bidrage til fremgangen af cirrose, selv efter at årsagen er elimineret. En patologisk kollagenmatrix dannes i Disse rummet, der forhindrer den normale metabolisme mellem blodet af sinusoider og hepatocytter.

Fibroblaster vises omkring de døde hepatocytter og proliferative kanaler. Fibrosis (kollagenisering) er stadig reversibel i første omgang, men efter dannelse i zone 1 og i de segmenter af celler, som ikke indeholder celler, bliver det irreversibel. Lokalisering af fibrøs septa afhænger af årsagen til cirrose. For eksempel forårsager jernaflejring ved hemokromatose fibros af portalzonen, og i alkoholisme råder fibrose i zone 3.

Normalt indeholder leverenes bindevævsmatrix type collagen, laminin, heparansulfat, proteoglycan og fibronectin. De er alle placeret i kælderen membranen. Skader på leveren medfører en stigning i den ekstracellulære matrix, som indeholder kollagentyperne I og III, der danner fibriller, såvel som proteoglycaner, fibronectin, hyaluronsyre og andre matrixglycokonjugater.

Dannelsen af et fibrært ar er resultatet af udbredelsen af processerne for dannelse af den ekstracellulære matrix over dens ødelæggelse. Disse er komplekse og multikomponentprocesser.

Sandsynligvis vil i fremtiden en bedre forståelse for dem gøre det muligt at udvikle nye behandlingsmetoder. Fibrose i de tidlige udviklingsstadier er en reversibel proces; levercirrhose, som er kendetegnet ved tværbindinger mellem kollagenfibre og regenereringsknuder, er irreversibel.

Den hepatiske stellatcelle (også kaldet en lipocyt, en fedtopbevaringscelle, en Ito-celle, en pericyte) er en vigtig deltager i fibrogenese. Det er placeret i Disse rummet mellem endotelcellerne og overfladen af hepatocytterne mod sinusoidet. Lignende perivaskulære celler findes i nyrerne og andre væv. I hvile i leverenes stellatceller er fedtdråber indeholdende vitamin A ; de indeholder de vigtigste reserver af kroppens retinoider. Celler udtrykker desmin, et filamentdannende protein fundet i muskelvæv.

Skader på leveren aktiverer stellatceller. De spredes og øges, fedt dråber indeholdende retinoider forsvinder fra dem, det grove endoplasmatiske retikulum stiger, et specifikt glat muskelprotein a-actin fremkommer. Antallet af receptorer til cytokiner, der stimulerer proliferation og fibrogenese, øges. I øjeblikket er aktiveringsfaktorerne af stellatceller dårligt forstået. Måske er en vis betydning at omdanne vækstfaktor-beta (TGF-beta), udskilt af Kupffer's celler. Desuden kan aktiveringsfaktorerne af stellatceller også udskilles af hepatocytter, blodplader og lymfocytter.

Cytokiner, der virker på aktiverede celler, kan forårsage proliferation (fx trombocytvækstfaktor) og stimulere fibrogenese (for eksempel TGF-beta). En række andre vækstfaktorer og cytokiner virker også på stellatceller, herunder fibroblastvækstfaktor, interleukin-1 (IL-1), epidermal vækstfaktor (EGF) og tumornekrosefaktor a (TNF-alpha). Nogle af dem udskilles af Kupffer-celler, såvel som af stellatceller selv, der giver autokrin regulering. Derudover påvirkes stellatceller af acetaldehyd, som dannes under alkoholomsætningen og lipidperoxidationsprodukter, der dannes som følge af den skadelige virkning af alkohol eller overskydende jern. Sproliferation af stellatceller stimulerer trombin. Skader på den ekstracellulære matrix ved hjælp af stellatceller bidrager til deres aktivering.

Aktiverede stellatceller (myofibroblaster) erhverver træk karakteriseret ved glatte muskelceller og er i stand til at sammentrækning. De syntetiserer endothelin-1, hvilket kan forårsage reduktion. Disse celler kan således også deltage i reguleringen af blodgennemstrømningen.

En anden førende faktor i dannelsen af fibrøst væv er nedbrydning af matrixproteiner. Det leveres af et antal enzymer kaldet metalloproteinaser. Der er 3 hovedgrupper af disse enzymer: collagenase, gelatinase og stromelysiner. Kollagenaser ødelægger interstitialkollagen (type I, II og III), gelatinaser - kollagen af kællemembranerne (type IV) og gelatine. Stromelysiner kan ødelægge mange andre proteiner, herunder proteoglycaner, laminin, gelatiner og fibronectin. Syntesen af disse enzymer forekommer hovedsageligt i Kupffer-celler og i aktiverede stellatceller. Aktiviteten af metalloproteinaser undertrykkes af vævsinhibitorer af metalloproteinaser (TIMP). Aktiverede stellatceller udskiller TIMP-1 og spiller derfor en vigtig rolle ikke kun i syntesen af fibrøst væv, men også i ødelæggelsen af matrixen. Det er blevet konstateret, at indholdet af TIMP i blodet er stigende i alkoholisk leversygdom ved cirrotiske og cirrhotiske stadier.

Efter leverskader er tidlige ændringer i matricen i Disse-rummet af afgørende betydning for aflejringen af collagen typerne I, III og V, som udgør fibrillerne og fibronectin. Sinusoider forvandles til kapillærer ("kapillær"), endothelium fenestra forsvinder, hvilket forstyrrer metabolismen mellem hepatocytter og blod. Forsøget viste, at stenosis af sinusoider øger vaskulær resistens i leveren og forårsager portalhypertension. Fremdriften af fibrose forstyrrer leverens arkitektonik og forårsager udviklingen af cirrose og portalhypertension.

[145], [146], [147], [148], [149], [150], [151]

Cytokiner og vækstfaktorer i leveren

Udover at deltage i fibrogenese udfører cytokiner mange andre funktioner. Disse proteiner virker som hormoner, koordinerer celledifferentiering og opretholder eller genopretter normal homeostase. De giver ikke kun intrahepatiske intercellulære interaktioner, men også forbindelsen af leveren med andre organer. Cytokiner er involveret i reguleringen af metaboliseringen af aminosyrer, proteiner, kulhydrater, lipider og mineraler. De interagerer med sådanne klassiske hormoner som glucocorticoider. Da mange cytokiner ud over de specifikke proinflammatoriske virkninger virker som vækstfaktorer, forsøger at adskille cytokiner, og vækstfaktorer synes at være noget kunstige.

Proinflammatoriske cytokiner, såsom TNF-a, IL-1 og IL-6, dannes i leveren, hovedsageligt i Kupffer's celler. Derudover inaktiveres blodcytokiner i leveren, hvilket svækker deres systemiske virkning. Måske er en overtrædelse af denne inaktivering i cirrhose årsagen til nogle af de observerede immunforstyrrelser.

Cytokiner dannes med deltagelse af monocytter og makrofager aktiveret af endotoxin udskilt i tarmen. Endotoksæmi i cirrose er forårsaget af en forøgelse af tarmvægens permeabilitet og undertrykkelsen af aktiviteten af Kupffer's celler, som ved at absorbere endotoxin neutralisere og fjerne den. Dette fører til produktion af et overskud af monokiner.

Cytokiner forårsager nogle systemiske manifestationer af cirrose, såsom feber og anoreksi. TNF-a, IL-1 og interferon og forbedrer syntese af fedtsyrer, som følge heraf udvikler fedtsinfiltrering af leveren.

Cytokiner hæmmer leverregenerering. Under indflydelse af IL-6, IL-1 og TNF-a, begynder syntesen af proteiner fra den akutte fase, herunder C-reaktivt protein, A-amyloid, haptoglobin, faktor B-komplement og alfa1-antitrypsin, i leveren.

En usædvanlig høj evne til at regenerere er kendt selv efter væsentlig skade, for eksempel i viral hepatitis eller som følge af dets resektion. Regenerering begynder med interaktionen mellem vækstfaktorer med specifikke cellemembranreceptorer.

Hepatocytvækstfaktor er den mest kraftfulde stimulator af DNA-syntese ved modne hepatocytter, som initierer regenerering af leveren efter skade. Det kan imidlertid syntetiseres ikke kun af leverens celler (inklusive stellatceller), men også af cellerne i andre væv samt tumorceller. Dens syntese reguleres af mange faktorer, herunder IL-1a, IL-1beta, TGF-beta, glucocorticoider. Under indflydelse af TGF er væksten af andre typer af celler, såsom melanocytter og hæmatopoietiske celler, også forbedret.

Epidermal vækstfaktor (EGF) dannes i hepatocytter under regenerering. På membranen af hepatocytter er et stort antal EGF-receptorer; derudover er receptorer til stede i hepatocytkernen. Den mest aktive EGF absorberes i zone 1, hvor regenerering er særlig intens.

Omdannelse af vækstfaktor a. (TGF-alfa) har en kædedel, der er 30-40% af dets molekylets længde, som er homolog med EGF og kan binde til EGF-receptorer, der stimulerer reproduktionen af hepatocytter.

Transformering af vækstfaktor beta1 (TGF-beta1) er sandsynligvis den vigtigste inhibitor af hepatocytproliferation; under leverregenerering frigives den i store mængder af ikke-parenkymale celler. I eksperimentet på cellekulturer udøvede TGF-beta1 både stimulerende og hæmmende virkninger, som var afhængige af cellernes natur og betingelserne for deres dyrkning.

Optagelsen af aminosyrer ved dyrkning af hepatocytter under indflydelse af EGF forøges og nedsættes under påvirkning af TGF-beta.

Virkningen af alle vækstfaktorer og cytokiner er kun realiseret i interaktion med hinanden; Mekanismen for denne interaktion er kompleks, mængden af information om den vokser hurtigt.

[152]

Fibrogenese overvågning

Metabolismen af bindevæv involverer specifikke proteiner og metaboliske produkter, hvis indhold kan bestemmes, når de kommer ind i plasmaet. Desværre afspejler de her opnåede data aktiviteten af fibrogenese i kroppen som helhed og ikke i leveren.

Under syntese af type III-kollagenfibriller fra procollagenmolekylet frigives det aminoterminale peptid af type III-procollagen (P-III-P). Dens indhold i serum har ingen diagnostisk værdi, men tillader overvågning af leverfibrogenese, især hos patienter med alkoholisme. Ved kroniske leversygdomme, primær biliær cirrose (PBC) og hæmokromatose kan et forøget niveau af P-III-P afspejle inflammation og nekrose snarere end fibrose. Niveauet af dette peptid er forhøjet hos børn, gravide og patienter med nyreinsufficiens.

Andre stoffer er blevet undersøgt: type IV procollagen propeptid, laminin, undulin, hyaluronsyre, TIMP-1 og integrin-beta 1. Generelt er disse faktorer mere videnskabelig og har ingen klinisk betydning. Ved diagnosticering af leverfibrose og cirrose kan serologiske test ikke erstatte leverbiopsi.

[153], [154], [155], [156], [157]

Patogenese af portalhypertension

Portal hypertension er det vigtigste syndrom af levercirrhose og har en kompleks genese.

Følgende hovedmekanismer er vigtige i udviklingen af portalhypertension:

• postsinusoidblod af blodgennemstrømning i leveren (kompression af portalens grene ved knudepunkter for regenerering af hepatocytter eller vækst af fibrøst væv);
• perisinusoidal fibrose;
• Tilstedeværelsen af arteriovenøse anastomoser i intralobulært bindevævsseptat (overførsel af hepatisk arterielt tryk til portalvenen);
• portal infiltration og fibrose;
• øget blodgennemstrømning til leveren.

De første tre af disse faktorer fører til en stigning i intra-sinusformet tryk, bidrager til udviklingen af ascites og leversvigt.

De sidste to mekanismer for portalhypertension er ansvarlige for stigningen i presinusoidalt tryk og udviklingen af ekstrahepatiske manifestationer af portalhypertension.

Som et resultat af portalhypertension udvikler de vigtigste kliniske manifestationer af levercirrhose - portokavalanastomoser, ascites og splenomegali.

En signifikant konsekvens af udviklingen af porto-kavale anastomoser og bypass-kirurgi omgå leverparenchyma er dens delvis funktionelle invaliderende. Til gengæld bidrager dette til udviklingen af bakteriæmi (resultatet af afbrydelsen af leverets reticulohistiociærsystem, tarmdysbiose og nedsat funktion), endotoxæmi; utilstrækkelig inaktivering af aldosteron, østrogen, histamin; Indgående reduktion i leveren hepatotrope stoffer ( insulin, glkzhagona ) og nedsat hepatocyt funktion.

Den mest seriøse og prognostisk ugunstige konsekvens af porto-kaval-shunting er eksogen (porto-kaval) koma.

[158], [159], [160], [161], [162], [163], [164], [165], [166], [167], [168], [169]

Patogenese af hepatocellulær svigt

Sammen med portalhypertension er hepatocellulær insufficienssyndrom den vigtigste manifestation af levercirrhose og er forårsaget af følgende årsager:

• den fortsatte virkning af den primære patogene (etiologiske) faktor og autoimmune processer;
• hæmodynamiske forstyrrelser i leveren (fjernelse af blod fra leveren via porto-kavale anastomoser, intrahepatisk skakning af blodet og reduktion af blodtilførslen til leveren parenchyma, svækkelse af intrageneral mikrocirkulation).

På grund af virkningen af de ovennævnte faktorer falder mængden af fungerende hepatocytter, og deres funktionelle aktivitet fører til udviklingen af hepatocellulær insufficiens, hvoraf den mest alvorlige manifestation er hepatisk koma.

[170], [171], [172], [173], [174], [175], [176], [177], [178], [179], [180], [181], [182]

Symptomer levercirrhose

Cirrose kan være asymptomatisk i mange år. Ofte er de første symptomer på levercirrhose ukarakteristiske (generel svaghed, anoreksi, utilpashed og tab af kropsvægt). Leveren er normalt palpabel og komprimeret, med en stump kant, men nogle gange lille og dens palpation er vanskelig. Noder er normalt ikke palpated.

Underernæring, sammen med anoreksi og udtømt diæt, forårsager utilstrækkelig udskillelse af gald malabsorption af fedtstoffer og fedtopløselige vitaminer. Typisk observeres enzymatisk pankreatisk insufficiens hos patienter med cirrose som følge af alkoholisk leversygdom, hvilket bidrager til malabsorption.

Hvis kolestase er til stede (for eksempel i tilfælde af primær galde cirrhose), kan gulsot, kløende hud og xanthelasma forekomme. Portalhypertension er kompliceret ved gastrointestinal blødning fra spiserøret i spiserør og mave, gastropati eller hæmorrhoide åreknuder; splenomegali og hypersplenisme; portosystemisk encephalopati og ascites. I sygdommens terminale fase kan leversvigt udvikle sig, hvilket fører til koagulopati, muligvis hepateralsyndrom og udvikling af gulsot og hepatisk encefalopati.

Andre kliniske symptomer kan indikere kronisk leversygdom eller kronisk alkoholmisbrug, men de er ikke karakteristiske for levercirrhose: muskulær hypotrofi, palmar erythema, forstørrelse af parotidkirtlen, hvide negle, dupuytrenkontrakt, edderkopper (normalt <10), gynækomasti, axillært hårtab, testikelatrofi og perifer neuropati.

[183]

Forms

Den internationale klassifikation af kroniske diffuse leversygdomme (World Association for Studie af i leveren, Acapulco, 1974; WHO, 1978) skelner mellem følgende morfologiske former for levercirrhose: mikronodulær, makronodulær, blandet (makro-mikronodulær) og ufuldstændig septal.

Hovedkriteriet for adskillelse af cirrose er størrelsen af knuderne.

I mikronodulær cirrose er leveroverfladen repræsenteret af små knuder, ca. 1-3 mm i diameter, med regelmæssigt mellemrum og næsten samme størrelse, adskilt af et tyndt (ca. 2 mm bredt) almindeligt netværk af arvæv. Mikroskopisk kendetegnet ved tilstedeværelsen af tynd, omtrent samme bredde af bindevævsseptaen, dissekerer leverkæben i separate pseudosegmenter, der er omtrent lige store i forhold til pseudosegmenterne, som hovedregel ikke indeholdt portalkanaler og leverveje.

Lever med mikronodulær cirrhose øges ikke dramatisk eller har normal størrelse. Denne form for cirrose er mest karakteristisk for kronisk alkoholisme, gallekanalobstruktion, hæmokromatose og forlænget venøs stasis i leveren.

Med makronodulær cirrhosis er leveren normalt stærkt deformeret. Dens overflade er repræsenteret af uregelmæssigt lokaliserede knudepunkter af forskellig størrelse (væsentligt mere end 3 mm, nogle gange op til 5 cm i diameter), som adskilles af uregelmæssige, forskellige bredder af bindevæv. Mikroskopisk er makronodulær cirrose af leveren karakteriseret ved pseudosegmenter af forskellige størrelser; uregelmæssigt netværk af bindevæv i form af ledninger af forskellig bredde, der ofte indeholder tre eller mere tæt adskilte portal-triader og centrale vener.

Blandet makro-mikronodulær cirrose i leveren kombinerer træk ved mikro- og makronodulær cirrhose og er i de fleste tilfælde et mellemstadium af overgangen af mikronodulær cirrose til makronodulær.

Normalt, når det er blandet, er antallet af små og store knuder næsten det samme.

Ufuldstændig septalcirrhose er karakteriseret ved tilstedeværelsen af bindevævssepta, dissekerer parenchymen og slutter ofte blindt, uden at forbinde portalfeltet med den centrale ven. Der er en regenerering, men det bliver ikke nodulært, men diffust. Histologisk manifesteres dette i form af dobbelt-række hepatiske plader og pseudodulær proliferation af hepatocytter ("dannelse af rosetter").

Derudover er monolobulære, multilobulære og monomultilobulære former for levercirrhose mikroskopisk isoleret.

Mikronodulær cirrhose er typisk monolobulær (mikronodulære knuder består af en del af en lobule); Makronodulære multilobulære (falske lobuler indbefatter resterne af mange lobula); makromikonodulær monomultilobulær (antallet af mono- og multilobulære lobes er omtrent det samme).

[184], [185], [186], [187], [188]

Levercirrhose klassifikation

Ensartet klassifikation af cirrhosis eksisterer ikke. De fleste eksperter anser det for hensigtsmæssigt at klassificere cirrose afhængigt af etiologien, de morfologiske karakteristika, stadium af portalhypoxi og hepatocellulær insufficiens, aktivitet i den inflammatoriske proces, kursusmuligheder.

[189], [190], [191]

Diagnosticering levercirrhose

Levercirrhose er diagnosticeret, når der opdages flere steder i det i kombination med fibrose. Dette kan gøres ved direkte billeddannelse, såsom laparotomi eller laparoskopi. Det er imidlertid upraktisk at udføre laparotomi specifikt til diagnose af cirrose, fordi selv med kompenseret leverfunktion kan det være årsagen til udvikling af leversvigt.

Med laparoskopi på leverens overflade kan synlige knuder, der kan udsættes for målrettet biopsi.

Når scintigrafi afslørede et fald i absorptionen af radioaktive lægemidler, dens ujævne fordeling og absorption ved milten og knoglemarven. Noder er ikke gengivet.

Når ultralyd (ultralyd lever) symptomer på skrumpelever er uensartet tæthed og lever vævsområder med forøget ekkogenicitet. Haleafsnittet er forøget. Før forekomsten af ascites giver ultralydsdata imidlertid ikke mulighed for diagnose af cirrose. Regenereringssteder kan ligne områder af fokale leverskade. At udelukke deres ondartede natur, dynamisk observation eller bestemmelse af niveauet af og a-fetoprotein nødvendigt.

Diagnose af cirrose og dens komplikationer ved hjælp af computertomografi (CT) er økonomisk levedygtig. CT-scanning af bukhulrummet giver mulighed for at estimere leverens størrelse og for at afsløre ujævnheden af dens overflade forårsaget af knuder. På datastyrede tomogrammer er det umuligt at skelne regenerationsnoderne fra resten af levervævet. CT-scan afslører fedtsinfiltration, en forøgelse i tætheden af leverenvæv forårsaget af jernaflejring og læsioner. Efter intravenøs administration af kontrastmidlet visualiseres portalen og levervejerne samt sikkerhedsskibe og en forstørret milt - pålidelige tegn på portalhypertension. Identifikationen af store sikkerhedsskibe, der sædvanligvis befinder sig omkring milten eller spiserøret, tjener som yderligere information til de kliniske tegn på kronisk portosystemisk encephalopati. Detektering af ascites er mulig. I nærvær af en galdeblære eller i de fælles galdekanalsten på computertomogrammer kan du se deres skygger. CT-scanning er en effektiv metode til overvågning af cirrose. Under CT-kontrol kan du udføre målrettet leverbiopsi med minimal risiko.

Diagnostisering af cirrose fra en biopsi kan være vanskelig. Farvning på reticulin og kollagen gør det muligt at afsløre foden af fibervævet rundt om knuderne.

Diagnostisk betydning fravær af portagaldegange, nedsat vaskulær mønster, identificere hepatiske arterie grene ikke ledsaget af grene af portåren, tilstedeværelsen af knaster med fibrotisk septa og størrelsesheterogenitet hepatocyt udseende i forskellige områder, fortykkelse hepatiske bjælker.

[192]

Leverfunktionsevaluering

Leversvigt manifesteret gulsot, ascites, encephalopati, et lavt niveau af serumalbumin, mangel på prothrombin, hvilket ikke er muligt at ordne aftale mangel vitamin k.

Portalhypertension diagnosticeres på basis af splebagel og spiserør i spiserøret samt øget tryk i portalvenen, som kan påvises ved moderne forskningsmetoder.

Dynamisk observation af det kliniske og histologiske billede samt biokemiske indikatorer for leverfunktion gør det muligt at vurdere cirroseforløbet, som kan være progressivt, regressivt eller stabilt.

[193], [194], [195], [196], [197]

Eksempler på formuleringen af diagnosen cirrhosis

Diagnosen af hver patient bør formuleres med en indikation af etiologien, morfologiske forandringer og leverfunktion. Følgende er eksempler på detaljerede kliniske diagnoser.

1. Krupnouzlovoy progressiv cirrose i udfaldet af hepatitis B med hepatocellulær insufficiens og portalhypertension.
2. Lille node regresserer alkoholisk cirrhose med hepatocellulær insufficiens og minimal tegn på portalhypertension.
3. Blandet lille og stor knudeprogressiv cirrose som følge af strenge af galdevejen med mild hepatocellulær insufficiens og portalhypertension.

[198], [199], [200], [201], [202], [203]

Laboratorie- og instrumentdata for levercirrhose 

1. Komplet blodtal : anæmi (normalt med dekompenseret levercirrhose) med udvikling af hypersplenismens syndrom - pancytopeni; i perioden med forværring af cirrose - leukocytose (et skift af leukocytformlen til venstre er mulig), en stigning i ESR.
2. Almindelig urinalyse: I sygdommens aktive fase såvel som i udviklingen af hepato-nyresyndromet, proteinuri, cylindruri, mikrohematuri.
3. Biokemisk analyse af blod: ændringer er mere udtalt i de aktive faser og dekompenseret cirrose og udvikling af hepatocellulært mangel. Hyperbilirubinæmi observeret med stigende både konjugerede og ukonjugerede fraktioner af bilirubin ; hypoalbuminæmi, hyper alfa2 og y-globulinæmi; høj thymol og lav sublim prøver; gipoprotrombinemii; reduktion af urea, kolesterol ; høje aktivitet af alaninaminotransferase, gamma-glutamyltransferase og orgel leverenzymer, fructose-1-phosphat aldolase, arginase, nukleotidase, ornitinkarbamoiltransferazy;; Øgede blodniveauer af haptoglobin fibrin sialinsyrer seromucoid - når biokemiske manifestationer af betændelse udtrykte aktiv levercirrhose øget indhold af prokollagen-III-peptid - en forløber for collagen, hvilket indikerer, at ekspressionen af dannelsen af bindevæv i leveren (normale indhold af aminoterminale prokollagen-III-peptid varierer fra 5 til 12 ng / ml).
4. Immunologisk undersøgelse af blodet: et fald i antallet og aktiviteten af T-lymfocyt-suppressorer, en stigning i niveauet af immunoglobuliner, overfølsomheden af T-lymfocytter til et specifikt hepatisk lipoprotein. Disse ændringer er mere udtalt i den aktive fase af cirrose.
5. Leverets ultralyd: I de tidlige stadier af cirrose er hepatomegali fundet, leverparenchymen er homogen, nogle gange hyperechogen. Efterhånden som sygdommen skrider frem med mikronodulær cirrhose i leveren, fremkommer en homogen stigning i parenchys ekkogenitet. I tilfælde af makronodulær cirrose er leveren parenchyma heterogen, regeneration noder med forøget densitet, normalt mindre end 2 cm i diameter, detekteres, og leverkonturerne kan være unormale på grund af regenereringsknuder. A.I. Shatikhin og I.V. Makolkin (1983) foreslår ekkoswitching op til 1 cm i diameter, der betegnes som lille brændvidde og mere end 1 cm - som storfokal akustisk inhomogenitet. I dette tilfælde svarer ofte lille fokal neodorodnost at mikronodulær cirrhosis, macrofocal - makronodulyarnomu cirrose og tilstedeværelsen af begge størrelser af heterogenitet - et blandet makromikro Nodularia skrumpelever. Efterhånden som fibrose udvikler sig, falder størrelsen af den rigtige, og den venstre og caudate lobes i leveren øges. I slutstadiet cirrhose lever kan reduceres betydeligt i størrelse. En forstørret milt og manifestationer af portalhypertension detekteres også.
6. Laparoskopi. Makronodulær cirrhose har følgende karakteristiske mønster - store (mere end 3 mm i diameter) knudepunkter med rund eller uregelmæssig form bestemmes; dybt cicatricial bindevæv grå-hvid tilbagetrækning mellem knuder; de nyligt dannede knuder er lyse rødt, og de tidligere dannede knuder er brunlige i farve. Mikronodulær cirrose er præget af en lille deformation af leveren. Leveren har en lys rød eller grå-pink farve, knudepunkter fastlægges ikke mere end 0,3 cm i diameter. I nogle tilfælde er regenereringsknuder ikke synlige, der er kun en fortykkelse af leverkapslen.
7. Nålbiopsi i leveren. For mikronodulær cirrose er tynd lige bred bindevævs-septa almindeligt, dissekerer hepatiske lobe i individuelle pseudosegmenter, der er omtrent lige store. Pseudodolves indeholder kun lejlighedsvis portalkanaler og leverveje. Hver lobule eller de fleste af dem er involveret i processen. Regenereringsknuder overstiger ikke 3 mm. Makronodulær cirrhose er kendetegnet ved pseudosegmenter af forskellig størrelse, et uregelmæssigt netværk af bindevæv i form af ledninger af forskellig bredde, som ofte indeholder tætte portal-triader og centrale vener. Blandet makromiconodulær cirrhose kombinerer funktionerne i mikro- og makronodulær cirrose.

For ufuldstændig septalcirrhose er følgende manifestationer karakteristiske:

• bindevævs septa, dissekere parenchymen (ofte slutter blindt, uden at forbinde portalfeltet med den centrale ven);
• regenerative knuder er ikke synlige;
• regenerering erhverver et diffust karakter og manifesterer sig i form af dobbelt-rad hepatiske plader og pseudodulær proliferation af hepatocytter.

7. Radioisotop scanning afslører hepatomegali, diffus karakter af ændringer i leveren, splenomegali. Når radioisotop hepatografi afslørede et fald i leverenes udskillelseshæmmende funktion.
8. Ved viral cirrose i serummarkørerne af hepatitis B, C, D detekteres.
9. Fegds og fluoroskopi af spiserøret og maven afslører spiserør i mavesækken og mave, kronisk gastritis og hos en række patienter - et mavesår eller 12 duodenalsår.

[204], [205], [206], [207], [208], [209], [210], [211], [212], [213]

Kliniske og morfologiske forhold

1. Magtens natur. Med cirrhosis reduceres fedtreserver og muskelmasse ofte, især hos folk, der lider af alkoholisme og hos patienter, der tilhører gruppe C ifølge Child. Muskelatrofi skyldes et fald i proteinsyntese i musklerne, der er forbundet med nedsat proteinomsætning i kroppen som helhed. Som sygdommen skrider frem, øges kroppens energiforbrug i en hvilestilstand. Dette mønster fortsætter selv efter levertransplantation, hvis patienten er dårligt næret.

Hos patienter med levercirrhose kan smag og lugt være nedsat. Manglende opmærksomhed fra patienter (især dem, der lider af alkoholisme) til mundhulenes tilstand og hygiejnen medfører hyppig skade på tænderne og parodontalet, selvom levercirrhose ikke prædisponerer sådanne sygdomme.

2. Øjne symptomer. Hos patienter med levercirrhose, sammenlignet med befolkningen som helhed, ses tilbagekaldelse af øjenlågene og øjenlågets øjenlåg mere ofte.

Der er ingen tegn på skjoldbruskkirtel sygdom. Niveauet af fri thyroxin i serum er normalt.

3. En stigning i parotid spytkirtler og Dupuytren's kontraktur kan også forekomme med alkoholisk cirrose.
4. Symptomet på "drumsticks" og hypertrofisk osteoarthropati kan komplicere cirrose, især galde. De kan være forårsaget af blodplader, der nemt passerer gennem lunge arteriovenøse shunts i periferien og tilstopper kapillærerne, hvorved blodpladens vækstfaktor frigives.
5. Muskelkramper i cirrose udvikler sig betydeligt oftere end hos mennesker med en sund lever. Deres frekvens korrelerer med tilstedeværelsen af ascites, lavt gennemsnitligt arterielt tryk og plasma renin aktivitet. Muskelkramper behandles ofte med succes af administration af quininsulfat. Forøgelser i effektiv cirkulerende blodvolumen kan opnås ved ugentlig transfusion af humant albumin.
6. Steatorrhea findes ofte selv i mangel af pancreatitis eller alkoholisme. Dets årsag kan være et fald i udskillelsen af galdesyrer i leveren.
7. Splenomegali og dilatation af de venøse collateraler på den forreste abdominalvæg indikerer normalt forekomsten af portalhypertension.
8. Abdominal væggen med ascites udvikler sig hyppigt. De bør ikke behandles radikalt, hvis de ikke er livstruende, eller hvis ascites ikke er tilstrækkeligt kompenseret.
9. Gastrointestinale symptomer. Endoskopisk undersøgelse afslører åreknuder. I en undersøgelse foretaget af 324 patienter med levercirrhose, havde 11% mavesår. HBsAg-bærere udvikler sår oftere. I 70% af tilfældene var de asymptomatiske. Ulcer udviklede oftere i tolvfingertarmen end i maven, helbredes langsommere og gentog oftere end hos patienter, der ikke lider af cirrose.

Dysbakterier i tyndtarmen med alkoholisk cirrose udvikler sig i 30% af tilfældene, oftere hvis de er til stede, end i mangel af ascites (37% vs. 5%).

10. Primær levercancer er en almindelig komplikation af alle former for cirrose, med undtagelse af galde og kardiogen. Det antages, at metastaser af tumorer til leveren sjældent observeres, da udviklingen af ekstrahepatiske lokaliseringer sjældent udvikler sig ved cirrose. Ved sammenligning af hyppigheden af metastaserede levertumorer hos patienter med og uden levercirrhose viste det sig imidlertid, at tilstedeværelsen af cirrose ikke påvirker den.
11. Galdesten. Med ultralyd udført hos patienter med kroniske leversygdomme, blev der fundet gallesten (normalt pigmenteret) hos 18,59% af mændene og 31,2% af kvinderne, hvilket er 4-5 gange oftere end i befolkningen. Tilstedeværelsen af sten påvirker ikke overlevelsen. Et lavt forhold mellem galdesyrer og ukonjugeret bilirubin og et meget højt niveau af monokonjugeret bilirubin i galde prædisponerer udviklingen af pigmentsten. I tilfælde af ukompliceret gallesygdom bør man afstå fra kirurgisk behandling, da operationsrisikoen er meget høj.
12. Kronisk tilbagevendende pankreatitis og forkalkning af bugspytkirtlen findes ofte i alkoholisk leversygdom.
13. Nederlaget for det kardiovaskulære system. Hos patienter med levercirrhose udvikler aterosklerose i kranspulsårene og aorta mindre hyppigt end hos den generelle befolkning. Ved obduktion af patienter med cirrhosis forekommer myokardieinfarkt næsten 4 gange mindre hyppigt end hos personer uden cirrose. Med levercirrhose, hjerteudgang, hjertefrekvens og total perifer vaskulær resistens og blodtryk øges. Ved test med træning når de maksimale værdier af hjertefrekvens og hjerteudgang ikke de forventede værdier, er tegn på autonomt nervesystems dysfunktion noteret. På grund af den reducerede vaskulære tone er reaktionen fra kredsløbssystemet og nyrerne til en stigning i cirkulerende blodvolumen ikke tilstrækkeligt udtalt. Dette skyldes dels et fald i følsomheden over for catecholaminer og øget syntese i kvælstofoxidens vaskulære væg. Hos patienter med levercirrhose, der tilhører gruppe C ifølge Child, er indholdet af nitrogenoxid i udåndet luft 2 gange højere end hos raske mennesker.
14. Nyreskade. I alle former for levercirrhose er blodcirkulationen i nyrerne svækket. Især forringes blodtilførslen til det kortikale lag, hvilket bidrager til udviklingen af hepatorenalsyndromet. Hypotension og chok observeret i den terminale fase af cirrose. Forårsage akut nyresvigt.

I glomeruli er der en fortykkelse af mesangium og i mindre grad væggene i kapillærerne (cirrhotic glomerulosclerosis}. I mesangium er IgA-aflejring ofte detekteret, især under alkoholisme. Disse forandringer forekommer sædvanligvis for sent, men kan undertiden ledsages af et proliferativ respons og kliniske manifestationer af glomerulær insufficiens. Mod kronisk hepatitis Med udvikling af kryoglobulinæmi og membranoproliferativ glomerulonefritis.

15. Infektiøse komplikationer. I levercirrhose reduceres fagocytisk aktivitet af cellerne i reticuloendothelialsystemet, hvilket til dels skyldes portosystemisk blodangang. Som følge heraf udvikler bakterielle infektioner (som regel forårsaget af intestinal mikroflora) ofte. Disse komplikationer observeres årligt hos 4,5% af patienterne med levercirrhose.

I den terminale stadie af cirrhosis observeres ofte septikæmi; Det bør udelukkes i alle tilfælde af feber og forringelse af patienterne. Septikæmi fejler ofte ikke at diagnosticere rettidigt. Vi må ikke glemme muligheden for spontan bakteriel peritonitis. Niveauet af IL-6 i plasma (mere end 200 pg / ml) kan fungere som en følsom indikator for infektion ved indlæggelse af patienter med dekompenseret cirrose.

Incidensen af tuberkulose hos patienter med levercirrhose er faldet, men tuberkuløs peritonitis opstår stadig og er ofte uigenkendt. Det blev også bemærket, at luftvejsinfektioner hos patienter med levercirrhose begyndte at strømme lettere.

16. Metabolisme af stoffer. En leverbiopsi afslører et fald i stofomsætningen på grund af et fald i antallet af fungerende hepatocytter. Den metaboliske aktivitet af de resterende hepatocytter reduceres ikke.

[214], [215], [216], [217], [218], [219], [220], [221], [222], [223]

Histokompatibilitets antigener (HLA)

HLA-B8 antigenet påvises hos 60% af patienterne med kronisk hepatitis, der ikke har HBsAg. Normalt er det kvinder under 40 år, hvor kortikosteroidbehandling tillader at opnå remission. Når serologisk forskning afslørede uspecifikke antistoffer og høje niveauer af y-globuliner. I HBsAg-positiv kronisk hepatitis detekteres HLA-B8-antigenet med en frekvenskarakteristik af den generelle population. Oftere hos patienter med HBsAg-negativ kronisk hepatitis findes DL3 II-klassen antigenet af HLA-systemet.

Ved alkoholisk leversygdom er der forskelle i hyppigheden af påvisning af HLA antigener afhængigt af regionen.

Forbindelsen af idiopatisk hæmokromatose med antigener A3, B7 og B14 i HLA-systemet er blevet etableret. Tilstedeværelsen af en genetisk forbindelse med antigenerne A og B HLA giver dig mulighed for at identificere en høj risiko for sygdom hos patientens brødre og søstre.

Data om forholdet mellem primær biliær cirrose og antigener klasse II i HLA-systemet er modstridende.

[224], [225], [226], [227], [228], [229], [230], [231], [232], [233], [234], [235], [236], [237]

Gipyerglobulinyemiya

Kroniske leversygdomme ledsages af en stigning i serumniveauerne af globuliner, især y-globuliner. Elektroforese afslører normalt den polyklonale karakter af hyper-y-globulinæmi, selv om det i sjældne tilfælde kan være monoklonalt. Forøgelsen i niveauet af y-globuliner skyldes dels forøgelsen af niveauet af vævs autoantistoffer, for eksempel til glatte muskler. Den væsentligste årsag er en overtrædelse af rensningen af intestinale antigener berørt af leveren. Serum cirrhosis øger niveauet af antistoffer mod antigener produceret i mave-tarmkanalen, især til Escherichia coli antigener. Disse antigener omgår leveren, passerer gennem portosystemiske anastomoser eller gennem intrahepatic shunts, der danner omkring knudepunkterne i leveren. At komme ind i det systemiske kredsløb stimulerer de produktionen af antistoffer, især i milten. Tilsvarende kan systemisk endotoxæmi udvikles. Derudover kan IgA og deres komplekser med antigenet komme ind i kredsløbet. Ved kroniske leversygdomme nedsættes aktiviteten af T-suppressorer, som undertrykker B-lymfocytter, hvilket bidrager til en stigning i produktionen af antistoffer.

[238], [239], [240], [241], [242], [243], [244], [245], [246], [247], [248], [249], [250]

Diagnostisk værdi af punkteringsbiopsi i leveren

Punkturbiopsi kan spille en nøglerolle i etableringen af cirrhoseets ætiologi og bestemme dens aktivitet. Hvis der er kontraindikationer for biopsi (for eksempel ascites eller en koagulationsforstyrrelse), skal den udføres gennem jugularvenen. For at vurdere sygdommens fremgang er det ønskeligt at gennemføre en biopsi over tid.

For at opnå tilstrækkeligt store levervævsprøver og for at undgå skade på andre organer (især galdeblæren) i tilfælde af levercirrhose, vises en målrettet biopsi med en akut nål under visuel kontrol under ultralyd eller CT-scanning.

[251], [252], [253], [254], [255], [256], [257], [258], [259], [260]

Behandling levercirrhose

Generelt er behandlingen af cirrhose symptomatisk og består af udelukkelse af skadelige stoffer, terapeutisk ernæring (herunder yderligere vitaminer) og behandling af de vigtigste manifestationer og komplikationer. Alkohol- og hepatotoksiske lægemidler bør undgås. Doser af lægemidler, der metaboliseres i leveren, bør reduceres.

Patienter med spiserør i spiserøret og maven behøver passende behandling for at forhindre blødning. Et positivt resultat af behandlingen kan efterfølgende nedsætte udviklingen af leverfibrose. Levertransplantation skal udføres i det terminale stadium af leversvigt i de respektive kandidater.

Nogle syge mennesker fortsætter med at misbruge alkohol. Læger bør være forberedt på udvikling af tilbagetrækningssyndrom under indlæggelse.

Kompenseret levercirrhose kræver dynamisk overvågning for rettidig påvisning af hepatocellulær insufficiens. Behandling af levercirrhose er kun effektiv, hvis du opretholder en afbalanceret kost og afholder dig fra alkohol.

Hvis patienten ikke er opbrugt, er det nok at tage 1 g protein pr. 1 kg kropsvægt. Methionin eller forskellige hepatoprotektorer behøver ikke ordineres. Afslaget på smør og andre fedtstoffer, æg, kaffe og chokolade har ingen terapeutisk værdi.

Med en stabil cirrhoseforløb er det ikke nødvendigt at anbefale tilskud af forgrenede aminosyrer. Ved svær dystrofi er en almindelig kost nyttig til at supplere med hyppige ekstraordinære indtag af små portioner af mad. Fuld enteral ernæring i 3 uger ledsages af en stigning i niveauet af albumin og en forbedring i det prognostiske indeks bestemt i henhold til børns kriterier system.

Med udviklingen af hepatocellulær insufficiens, ledsaget af ødem og ascites, er der vist begrænsning af natriumindtagelse med mad og udnævnelse af diuretika; Når encephalopati er vedhæftet, bør proteinindtag begrænses, og lactulose eller lactitol bør indgives.

Ved portalhypertension kan speciel terapi være påkrævet.

Forberedelser til forebyggelse af leverfibrose

Et af målene ved behandlingen af cirrose er blokering af syntesen af kollagen.

Procollagensekretion kræver mikrotubulumpolymerisation. Lægemidler, der adskiller mikrotubulinkomplekser, såsom colchicin, kan blokere denne proces. Det har vist sig at tage colchicin i en dosis på 1 mg / dag 5 dage om ugen fører til en stigning i overlevelse. I dette studie havde patienter, der blev behandlet med colchicin, imidlertid oprindeligt et højere serumalbuminniveau end i kontrolgruppen; Desuden var patienterne ikke tilstrækkeligt engagerede i behandling, kontrol over mange af dem var tabt på lang sigt. Undersøgelsen er ikke tilstrækkeligt afgørende til at anbefale langvarig brug af colchicin for cirrose. Lægemidlet er imidlertid relativt sikkert, dets eneste bivirkning er diarré.

Corticosteroider, sammen med antiinflammatoriske virkninger inhiberer propylhydroxylase. De hæmmer syntesen af collagen, men hæmmer også procollagenase. De anvendes til autoimmun kronisk hepatitis.

En række lægemidler er blevet foreslået til behandling af leverfibrose, såsom y-interferon og andre propylhydroxylaseinhibitorer, såsom HOE 077. Kliniske undersøgelser af deres effektivitet er ikke blevet udført.

Udseendet af lægemidler, der aktiverer ekstracellulære proteaser og tilvejebringer kollagennedbrydning forventes. I fremtiden er det muligt at udvikle en ny behandling af levercirrhose - genterapi, som giver dig mulighed for direkte at blokere syntesen af bindevævsproteiner.

[261], [262], [263], [264], [265]

Kirurgisk behandling af levercirrhose

Med levercirrhose ledsages enhver operation af en høj risiko for komplikationer og død. Den operative dødelighed i tilfælde af cirrose, der ikke ledsages af blødning, er 30%, og hos 30% af de overlevende patienter udvikler komplikationer. I grupper af patienter A, B og C ifølge Child er den operationelle dødelighed henholdsvis 10, 31 og 76%. Særlig ugunstig prognose efter operation på galdevejen, til mavesår og efter resektion af tyktarmen. Negative prognostiske faktorer lave niveauer af serumalbumin, opportunistiske infektioner og en stigning i protrombintid.

Hvis en patient er planlagt til levertransplantation, skal han ikke udføre operationer på den øvre mave-tarmkanalen, da transplantationen efter dem er vanskeligere at udføre.

Succesfulde segmentale resektioner for lille carcinomer, der dannes i leveren under cirrose.

[266], [267], [268], [269], [270], [271], [272], [273], [274], [275], [276]

Vejrudsigt

Cirrose har ofte en uforudsigelig prognose. Det afhænger af en række faktorer, såsom ætiologi, sværhedsgrad af læsionen, tilstedeværelsen af komplikationer, comorbiditeter, kroppens tilstand og effektiviteten af behandlingen.

Patienter, der fortsætter med at forbruge alkohol, selv i små mængder, har en meget ugunstig prognose. For at vurdere sygdommens sværhedsgrad, kirurgiske risici og generel prognose baseret på kliniske og laboratoriedata anvendes Childe-Turkotta-Pugh klassificering.

Det menes generelt, at cirrose er irreversibel, men, som vist ved observationer af patienter med hæmokromatose og Wilsons sygdom, i behandlingen af fibrose kan forsvinde, således at begrebet irreversibel skrumpelever ikke bevist.

Levercirrhose udvikler sig ikke altid, behandlingen kan stoppe sin videre udvikling.

Udviklingen af levertransplantationsmetoder har øget kravene til forudsigelse af cirroseforløb: For at sende en patient til en operation i tide er det nødvendigt at vide så meget som muligt den nøjagtige prognose.

Børns prædiktive kriterier system (gruppe A, B og C) tager højde for tilstedeværelsen af gulsot, ascites, encephalopati, serumalbuminniveau og ernæringskvalitet. Det giver dig mulighed for at lave en temmelig præcis kortsigtet prognose. I det modificerede Child-Pugh prognostiske system tager de i stedet for kvaliteten af ernæring hensyn til niveauet af prothrombin og graden af manifestation af de angivne tegn i punkter. Baseret på det samlede antal point tildeles patienter til en af grupperne: A, B eller C, men litteraturdataene er tvetydige, da bedømmelsen af tegn i punkter er vilkårlig.

Det prognostiske indeks beregnes ud fra Cox proportional risiko regressionsmodellen. En ugunstig prognose er indikeret ved en stigning i protrombintiden, signifikante ascites, gastrointestinal blødning, fremskreden alder, daglig indtagelse af store mængder alkohol, høje niveauer af bilirubin og høj alkalisk phosphataseaktivitet, lave niveauer af albumin og dårlig ernæring.

I en stor undersøgelse foretaget i det sydlige Italien var hyppigheden af dekompensation hos patienter med levercirrhose 10% om året. Den første manifestation af dekompensation var sædvanligvis ascites. Med cirrhose dekompensation var patientens 6-årige overlevelsesrate 21%. Væsentlige tegn på øget risiko for død var ældre alder, hankøn, encefalopati, blødning esophagusvaricer, forlænget protrombintid, carrier af HBsAg og selvfølgelig hepatocellulært carcinom.

Efter den første episode af spontan bakteriel peritonitis er overlevelsen hos patienter med levercirrhose i løbet af året 30-45%. Undersøgelsen af indikatorer for leverfunktion giver normalt ikke yderligere prognostiske oplysninger i sammenligning med børns kriterier, selvom det har vist sig, at åndedrættesten med aminopyrin er vigtig for patienter med alkoholcirrhose i leveren, der tilhører Child A og B prognostiske grupper.

Den forudsigende værdi af individuelle faktorer:

1. Etiologi af cirrose. Med alkoholisk cirrhose giver fuldstændig afholdenhed fra alkoholforbruget en bedre prognose end ved kryptisk cirrose.
2. Hvis årsagen til dekompensation var blødning, infektion eller alkoholbrug, er prognosen bedre end ved spontan dekompensation, fordi virkningen af den provokerende faktor kan elimineres.
3. Effektiviteten af behandlingen. Hvis der ikke er nogen forbedring efter 1 måned fra starten af behandlingen under ambulante forhold, er prognosen dårlig.
4. Gulsot, især vedholdende, er et ugunstigt prognostisk tegn.
5. Neurologiske komplikationer. Betydningen af disse komplikationer afhænger af deres udseende. Således indikerer neurologiske lidelser, som har udviklet sig mod baggrunden for progressiv hepatocellulær insufficiens, en dårlig prognose, mens forstyrrelser, som udvikler sig langsomt og er forbundet med portosystemisk rystning, let korrigeres ved restriktion af proteiner i fødevarer.
6. Ascitter forværrer prognosen, især hvis behandlingen kræver store doser af diuretika.
7. Leverens størrelse. Jo større leverens størrelse er, desto bedre er prognosen, da dette bevarer et større antal fungerende celler.
8. Blødning fra esophageal åreknuder. Sammen med evalueringen af funktionen af hepatocytter er det nødvendigt at bestemme sværhedsgraden af portalhypertension. Hvis funktionen af hepatocytterne bevares, vil patienten være i stand til at tolerere tilfredsstillende blødning; hvis funktionen er nedsat, er udviklingen af en dødelig hepatisk koma mulig.
9. Biokemiske indikatorer. På serumalbumin i serum under 2,5 g%, prognosen er dårlig. Hyponatremi under 120 mmol / l, hvis den ikke er forbundet med diuretisk indtagelse, indikerer også en dårlig prognose. Transaminaseaktivitet og serumglobulinniveauer har ingen prognostisk værdi.
10. Vedvarende hypoprothrombinæmi, ledsaget af spontan dannelse af hæmatomer og blå mærker, er et dårligt prognostisk tegn.
11. Vedvarende hypotension (systolisk blodtryk under 100 mm Hg) er et dårligt prognostisk tegn.
12. Histologiske ændringer i leveren. Biopsi giver dig mulighed for at vurdere sværhedsgraden af nekrose og inflammatorisk infiltration. I tilfælde af fedtsinfiltrering af leveren er behandlingen normalt effektiv.

[277], [278], [279], [280], [281]