Kronisk hepatitis D

Kronisk hepatitis D er resultatet af akut viral hepatitis D, der opstår som en superinfektion hos kroniske bærere af HBV-markører. Hyppigheden af kronisk HDV-infektion er 60-70%.

Hepatitis D-virus har en cytopatogen effekt på hepatocytter, opretholder konstant aktiviteten af den inflammatoriske proces i leveren og bidrager derfor til sygdommens progression.

Da aktiv replikation af HDV reguleres af tilstedeværelsen af HBV, udvikles kronisk hepatitis D normalt ikke som følge af manifest coinfektion med hepatitis D- og B-virus. Kronisk hepatitis D opstår som følge af latent coinfektion og er især almindelig ved HDV-superinfektion med kronisk HBV-infektion.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologi af kronisk hepatitis D

Prævalensen af kronisk hepatitis D har gennemgået betydelige ændringer. Hvis andelen af hepatitis D i strukturen af al kronisk hepatitis hos børn før 1990 nåede 30%, efter 5 år - op til 10, så er den i øjeblikket kun 2,6%, hvilket kan forklares med et kraftigt fald i antallet af syge børn indlagt på klinikker i Moskva fra regionerne Centralasien, Transkaukasien og Moldova, som som bekendt er endemiske for hepatitis D.

I øjeblikket er forekomsten af kronisk hepatitis D i Rusland 1%, mens andelen af kronisk hepatitis D blandt kronisk viral hepatitis i landene i Centralasien, og især i Turkmenistan, er 8%.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patomorfologi af kronisk hepatitis D

Der er ikke fastslået specifikke morfologiske ændringer, der er karakteristiske for kronisk deltainfektion. I nogle tilfælde er inflammationen begrænset til portalzonerne, og sygdommen klassificeres som benign kronisk hepatitis med minimal og lav aktivitet. De fleste patienter med kronisk hepatitis B og D har periportal infiltration kombineret med molær, konfluent eller brodannende nekrose af parenkymatøse celler. Intralobulær infiltration kan være udtalt.

Tre histologiske typer af kronisk hepatitis B identificeres i nærvær af deltainfektion:

• kronisk hepatitis med høj aktivitet med overvejende periportale forandringer og moderat diffus inflammation i lobulus (hos 70% af patienterne);
• kronisk hepatitis med bronekrose og lokaliseret hepatocytskade og fibrose i brozonen (hos 20% af patienterne);
• kronisk lobulær hepatitis med intens lobulær skade forbundet med ophobning af makrofager og lymfocytter i sinusoiderne og i områder med fokal hepatocytnekrose (hos 10% af patienterne).

Som regel ses eosinofil granulær degeneration af individuelle hepatocytter eller grupper af parenkymatøse celler ved deltainfektion. Et kompleks af histologiske tegn i form af eosinofil degeneration af fine-drop steatose af hepatocytter i kombination med en udtalt makrofagreaktion betragtes som en mulig manifestation af den cytopatiske effekt af hepatitis delta-virus.

Det er indikeret, at sværhedsgraden af parenkymal skade ved kronisk hepatitis B og D er signifikant større end ved "ren" CHB.

Statistisk set er der en mere signifikant mononukleær hyperplasi og infiltration i portalzonen og inde i lobulerne i leverbiopsier hos patienter med kronisk hepatitis B end hos patienter med CHB uden markører for deltainfektion. Morfologiske ændringer i kronisk hepatitis med høj aktivitet forårsaget af deltainfektion er karakteriseret ved fordelen ved bindevævsproliferationsprocesser i forhold til den inflammatoriske reaktion i leveren. I en morfologisk undersøgelse af leveren hos voksne patienter med CHD ved hjælp af metoden fra K. Ishak et al. (1995) blev det fundet, at moderat eller høj aktivitet af den patologiske proces blev observeret i næsten 90% af tilfældene, og stadiet af levercirrose - i 65%. Disse data er i overensstemmelse med resultaterne fra andre forskere, der har vist en betydelig grad af leverskade ved CHB.

Derfor giver de tilgængelige publikationer med analyse af patomorfologien ved deltainfektion os ikke mulighed for at drage en endelig konklusion om eventuel specificitet og isolation fra HB-virus leverskade forbundet med hepatitis deltavirus. Der er isolerede rapporter om kronisk hepatitis D i barndommen.

Hos de børn med kronisk hepatitis B og tilstedeværelsen af serologiske markører for deltavirus, som vi observerede, var der en bred vifte af leverskader - fra kronisk hepatitis med minimal og lav aktivitet til kronisk hepatitis med høj aktivitet med overgang til cirrose; kronisk lobulær hepatitis blev ikke observeret. Ved sammenligning af morfologiske ændringer i leveren under hensyntagen til tilstedeværelsen eller fraværet af markører for deltavirus blev der imidlertid dokumenteret en overvægt af en mere alvorlig inflammatorisk proces hos patienter med kronisk hepatitis D sammenlignet med patienter, der kun havde CHB. Andelen af kronisk hepatitis med lav aktivitet i fravær af anti-delta i blodserum ("ren" CHB) blev dokumenteret i 32,2% af tilfældene. I gruppen af patienter med deltainfektion udviklede sig således blandt de morfologiske varianter af kronisk hepatitis en patologisk proces med en cirrose-udsat natur med en højere frekvens (40%) end i gruppen af patienter uden deltamarkører (14,9%) (p<0,05).

Symptomer på kronisk hepatitis D

Der er to typer kronisk deltainfektion: kombineret kronisk hepatitis D og CHB; CHB forbundet med HBV-bærerskab.

I den første variant forekommer kronisk hepatitis D under forhold med vedvarende aktiv replikation af HBV, hvilket dokumenteres ved tilstedeværelsen af de tilsvarende markører for HBV og HDV i blodserumet.

Et karakteristisk træk ved den anden variant af kronisk deltainfektion er fraværet af serologiske indikatorer for fuld HBV-replikation. Ifølge kliniske observationer havde 52% af patienterne en høj sandsynlighed for at have den anden variant af kronisk deltainfektion, da ingen af dem havde HBeAg i deres blodserum, men havde anti-HBE.

Hvad angår total anti-HBc, blev de påvist i alle blodserumprøver fra patienter med begge typer kronisk deltainfektion.

Serologiske markørprofiler ved kronisk deltainfektion

Serologisk markør	Kombineret CHB og CHB	CHB på baggrund af HBV-bærerskab
HBsAg	+	+
HBeAg	+	-
Anti-NVE	-	+
Anti-HBC IgM	+	-
HBV-DNA	+	-
HDV-RNA	+	+
Anti-HV IgM	+	+
Anti-HDV total	+	+

Hos patienter med lavaktiv kronisk hepatitis D er de vigtigste kliniske tegn en forstørret lever, undertiden en forstørret milt og mulige symptomer på forgiftning i form af træthed og irritabilitet. Nogle patienter har "blå mærker" på ekstremiteterne, ekstrahepatiske tegn i form af telangiektasier eller palmar erytem. Blandt funktionelle leverprøver er de vigtigste moderat hyperenzymi og et vist fald i protrombinindekset. Patienter med højaktiv kronisk hepatitis D er karakteriseret ved symptomer på forgiftning og dyspoitiske fænomener. Næsten halvdelen af patienterne har øget træthed, følelsesmæssig ustabilitet og aggressivitet i forhold til familie og jævnaldrende. Mens appetitten opretholdes, har de fleste patienter tegn på ubehag fra mave-tarmkanalen i form af kvalme, en følelse af tyngde i den epigastriske region og højre hypokondrium samt luft i maven. Ikterus og subicterus i sclera registreres sjældent. En forstørret lever ses hos alle patienter. Halvdelen af patienterne har forstørret milt, hæmoragisk syndrom i form af "blå mærker" på lemmer, krop, kortvarige næseblod og begrænset petechialt udslæt. Telangiektasier i form af små elementer ses ofte, hovedsageligt i ansigt, hals, hænder, palmar erytem, og udtalt dysproteinæmi er karakteristisk.

Kliniske og laboratoriemæssige manifestationer af kronisk hepatitis D med overgang til cirrose var hovedsageligt repræsenteret ved udtalte symptomer på forgiftning, dyspepsi, ikterus i huden og senehinden, betydelig forstørrelse og kompaktering af leveren, hvilket altid var i overensstemmelse med organets høje ekogenicitet under ultralyd. Konstante symptomer var en betydelig forstørrelse af milten og hæmoragiske manifestationer med en høj frekvens af næseblod og petechialudslæt. Palmar erytem opdages hos næsten alle patienter. Sammen med udtalte kliniske symptomer har disse børn høj aktivitet af levercelleenzymer, et kraftigt fald i protrombinindekset og sublimatiteren, en stigning i indholdet af y-globuliner i blodserumet.

Ifølge observationer af DT Abdurakhmanov (2004), YF Liaw (1995), VE Syutkin (1999) er det kombinerede forløb af kronisk hepatitis D og CHB hos voksne patienter sjældent - 10-16% af tilfældene. Grundlæggende observeres undertrykkelse af hepatitis B-virusreplikation af hepatitis D-virus. Samtidig adskiller det kliniske billede af CHD sig ikke signifikant fra CHB. Klager af astenisk karakter (svaghed, øget træthed, søvnforstyrrelser), vægttab, smerter og tyngde i højre hypokondrium dominerer. Gulsot observeres hos nogle patienter. En biokemisk blodprøve registrerer en stigning i ALT- og AST-aktivitet på 3-10 gange, i nogle tilfælde er der en stigning i bilirubinindholdet på grund af den konjugerede fraktion med en samtidig stigning i GGTP-niveauet, samt en moderat stigning i koncentrationen af y-globuliner.

Forløbet og resultatet af kronisk hepatitis D

I tilfælde af superinfektion med hepatitis delta-virus hos patienter med CHB er der, udover risikoen for at udvikle fulminant hepatitis, som hos HBV-bærere, en ekstremt høj sandsynlighed for progression af den patologiske proces i leveren og hurtig udvikling af levercirrose.

I dette tilfælde skelnes der mellem tre hovedvarianter af forløbet af kronisk hepatitis D:

• hurtigt progressivt forløb med udvikling af dekompensation og leversvigt inden for en periode på flere måneder til 2 år (hos 5-10% af patienterne, primært forbrugere af psykotrope lægemidler);
• relativt roligt og ikke-progressivt forløb (hos 15% af patienterne);
• udvikling af svær fibrose og levercirrose over flere år med en stabil tilstand og udvikling af dekompensation efter 10-30 år - hos 70-80% af patienterne.

I de senere år er der i stigende grad blevet lagt vægt på hepatitis D-virussens genotype, når man vurderer forløbet og prognosen for udfald af kronisk hepatitis D. Det er blevet fastslået, at genotype I er karakteriseret ved et spektrum af forskellige forløbsmuligheder; genotype II er karakteriseret ved et mildt, overvejende ikke-progressivt forløb, og genotype III er det mest alvorlige, hurtigt fremadskridende forløb med et tidligt udfald i levercirrose.

Kronisk hepatitis D er karakteriseret ved langvarig vedvarende aktivitet. Over en observationsperiode på 2 til 10 år oplever kun 24% af patienterne vedvarende remission.

Forholdet mellem HBV og hepatitis D-virus i forbindelse med kronisk hepatitis B og D synes tvetydigt. Mange forskere understreger den hæmmende effekt af hepatitis delta-virus på HBV-aktivitet. Samtidig kan CHB og CHD ifølge andre forfattere fortsætte over lang tid med tegn på replikationsaktivitet hos begge patogener.

Som observationer viser, forekommer der ved CHB og CHD en gradvis serokonvertering af HBeAg til anti-HB, og HBV-DNA forsvinder med fortsat replikation af hepatitis delta-virus (bevarelse af delta-antigen i leverceller og anti-delta i blodserum i høje titere). Tilsyneladende ophører den fulde HBV-replikation over tid, og aktiviteten af den patologiske proces i leveren opretholdes på grund af reproduktionen af hepatitis delta-virus. Dette grundlæggende problem kræver yderligere undersøgelse.

Diagnose af kronisk hepatitis D

Superinfektion med hepatitis delta-virus på baggrund af kronisk HB-virusinfektion manifesterer sig med kliniske symptomer på akut hepatitis. Af afgørende betydning er påvisning af tidligere fraværende anti-delta IgM i blodserum. Diagnostisk betydning tillægges faldet i koncentrationen af HBsAg på tidspunktet for superinfektion med hepatitis delta-virus. Blandt andre diagnostiske kriterier for delta-superinfektion er et fald i anti-HBc-titre eller deres fuldstændige forsvinden karakteristisk.

Det er vigtigt at bemærke, at M. Rizzett® (2000) påpeger, at i tilfælde af et klart klinisk billede af delta-superinfektion kan den eneste markør for virussen være delta-antigen i levervæv. Diagnostiske vanskeligheder med delta-superinfektion er især karakteristiske, når den forekommer hos hepatitis B-virusbærere eller hos patienter med træg kronisk hepatitis B, som ikke er klar over deres bærerskab eller sygdom. I disse tilfælde orienterer påvisning af HBsAg i det kliniske billede af typisk hepatitis klart lægen kun mod viral hepatitis B, og kun påvisning af delta-virusmarkører og fortsat persistens af HB5A§ muliggør den korrekte diagnose.

En tredje situation er også mulig, når starten på deltainfektion i den aktuelle CHB er ukendt og diagnosticeres under den næste kliniske eller opfølgende undersøgelse. Hovedkriterierne for deltainfektion i disse tilfælde er påvisning af anti-delta IgM og total anti-delga i permanent høje titere. I tilfælde af subklinisk CHB kan tilstedeværelsen af deltainfektion fastslås baseret på påvisning af anti-delta i forhøjede titere.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Behandling af kronisk hepatitis D

I betragtning af tilstedeværelsen af vedvarende immunologiske lidelser (mangel og ubalance i T-systemets immunparametre, makrofagdepression) hos patienter med kronisk hepatitis D, mener de fleste klinikere, at det er rimeligt at anvende immunmodulerende lægemidler til at korrigere immunstatus. Levamizoler (Decaris), BCG-vaccine og thymuslægemidlet taktivin blev anvendt som immunkorrigerende midler.

Under påvirkning af taktivin hos børn med kronisk hepatitis D steg niveauet af T-lymfocytter, som var reduceret før behandlingsstart, med 20-30%, og forholdet mellem T-hjælpere/T-suppressorer blev udjævnet - fra 10±2,4 til 4,7-0,62 (p < 0,05). Ved afslutningen af taktivin-behandlingen blev klinisk og biokemisk remission, der varede fra 6 måneder til 1 år, observeret hos 1 ud af 6 patienter.

Immunkorrigerende behandling af kronisk hepatitis D fører således til positive ændringer i immunologiske parametre, men har ikke en signifikant effekt på patogenets replikation; remission er kun observeret hos individuelle patienter.

Hos voksne patienter med kronisk hepatitis D var brugen af thymosin, ribavirin og lamivudin ineffektiv (Garripoli A. et al. 1994; Lau DT et. al., 2000).

I øjeblikket er det eneste lægemiddel til behandling af patienter med kronisk hepatitis D interferon alfa, der ordineres i høje doser - fra 5 til 10 millioner IE pr. dag i 12 måneder eller længere. En vedvarende respons observeres kun hos 10-15% af patienterne. Ifølge hjemmehørende klinikere var hyppigheden af en vedvarende respons efter et 12-måneders forløb med interferon alfa hos patienter med kronisk hepatitis D 16,6%.

I opsummeringen af resultaterne skal det understreges, at effektiviteten af immunmodulerende terapi og interferonbehandling til kronisk hepatitis D hos børn er lav og ustabil, hvilket stemmer overens med dataene fra Di Marco et al. (1996).

Den samme konklusion vedrørende behandling af kronisk hepatitis D drages af andre klinikere. Således viste F. Rosma et al. (1991) i et randomiseret studie, at brugen af interferon alfa i den generelt accepterede daglige dosis på 3 millioner IE i 6-12 måneder hos voksne patienter ikke fører til remission hos patienter med kronisk hepatitis D. Det er sandt, at ordination af meget høje doser (9-10 millioner IE pr. dag) af interferon alfa til voksne patienter bidrager til indtræden af remission i 15-25% af tilfældene af kronisk hepatitis D. Det er dog kendt, at en forøgelse af interferondosis er behæftet med en stigning i hyppigheden af alvorlige bivirkninger af lægemidlet.