Primær biliær cirrose i leveren

Biliær levercirrose er en særlig form for levercirrose, der udvikles på grund af langvarig skade på galdegangene og kolestase. Primær biliær levercirrose er en autoimmun leversygdom, der begynder som kronisk destruktiv ikke-purulent kolangitis, som forløber i lang tid uden udtalte symptomer, hvilket fører til udvikling af langvarig kolestase og først i de senere stadier til dannelse af levercirrose.

Sygdommen blev først beskrevet af Addison og Gall i 1851, og derefter af Hano. På grund af det høje kolesterolniveau i serum og tilstedeværelsen af xanthomer på huden, blev sygdommen kaldt xanthomatøs biliær cirrose. Udtrykket "primær biliær cirrose" blev foreslået af Ahrens et al. Dette udtryk er ikke helt nøjagtigt, da regenererende knuder ikke detekteres i sygdommens tidlige stadier, og cirrose endnu ikke har udviklet sig. Et mere korrekt navn ville være "kronisk ikke-purulent destruktiv kolangitis", men det har ikke erstattet det almindeligt accepterede udtryk "primær biliær cirrose".

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologi

Primær biliær cirrose (PBC) er den mest almindelige kroniske kolestatiske leversygdom hos voksne. Mere end 90 % af tilfældene forekommer hos kvinder i alderen 35-70 år. Sygdommens prævalens er 23-25 patienter pr. 1 million voksne. Gruppeincidens i familier er bemærket.

Primær biliær cirrose forekommer over hele verden. Incidensen varierer betydeligt mellem lande og mellem regioner i lande. Stigningen i incidens skyldes øget bevidsthed blandt læger, forbedret diagnostik, især evnen til at teste for serum-AMA, og påvisning af patienter i tidlige stadier af sygdommen, når symptomerne er minimale. Sygdommen kan være arvelig; primær biliær cirrose er blevet beskrevet hos søstre, tvillinger og mødre og døtre. I New York var incidensen af primær biliær cirrose i familier 1,33% og i London 5,5%. Sygdommen overføres normalt fra mødre til døtre, hvor sygdommen udvikler sig i en yngre alder i anden generation. Cirkulerende AMA'er er mere almindelige hos patienters slægtninge end i den generelle befolkning.

En undersøgelse i Sheffield, England, fandt en sammenhæng mellem primær biliær cirrose og en bestemt vandkilde. Der kunne dog ikke identificeres specifikke faktorer relateret til kilden. En undersøgelse i Ontario, Canada, fandt ingen racemæssig eller geografisk prædisposition. Yderligere epidemiologiske undersøgelser er nødvendige for at afklare disse faktorers rolle.

Der er en sammenhæng mellem forekomsten af primær biliær cirrose og histokompatibilitetsantigener. HLA-DRw8-antigen er ofte blevet påvist blandt hvide med primær biliær cirrose i USA.

C4A-QO-antigenet og HLA klasse III-allelen påvises i mange autoimmune sygdomme. Ved genetisk typning blev C4A-QO-allelen påvist oftere end hos raske individer, og en meget betydelig andel af patienter med primær biliær cirrose havde både DRw8- og C4A-QO-allelerne. Moderen og de to søstre, der led af primær biliær cirrose, havde den samme histokompatibilitetsantigen-haplotype. HLA klasse III-antigener tilhører komplementsystemet. Dette er med til at forklare den delvise mangel på C4A-komponenten af komplement hos patienter med primær biliær cirrose. Derudover blev der fundet en sammenhæng mellem primær biliær cirrose og DRB1*0301 HLA-genotypen hos tyskere og med DRB1*0803 HLA hos japanere.

Alle disse observationer er vanskelige at kombinere. De viser, at den immunogenetiske baggrund, som bestemmer arvelig prædisposition, spiller en betydelig rolle i patogenesen af primær biliær cirrose. Betydningen af miljøfaktorer, især infektioner, kan ikke udelukkes; disse faktorer påvirker primært personer, der er prædisponerede for sygdommen.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Årsager primær biliær cirrose.

Årsagen er ukendt, men der er mistanke om en autoimmun mekanisme, da der i mere end 95% af tilfældene detekteres antistoffer mod antigener placeret på de indre mitokondrielle membraner. Disse antimitokondrielle antistoffer er ikke cytotoksiske og er ikke involveret i ødelæggelsen af galdegangene.

CD4 nCD8 T-lymfocytter er typiske mediatorer af inflammation i epitellaget i de små galdegange. Proliferation af galdegange observeres. Galdesyrer understøtter og forårsager inflammation i leverparenkym, hvilket fører til udvikling af fibrose i de periportale zoner. Til sidst aftager inflammationen, og leverfibrose udvikler sig til cirrose.

Årsagerne til primær biliær cirrose er ukendte. Genetiske faktorer kan spille en rolle, hvilket fremgår af familietilfælde af sygdommen, selvom deres hyppighed er lav (1-7%).

Primær biliær levercirrose er et eksempel på en immunreguleringsforstyrrelse, hvor tolerancen over for væv, der bærer et stort antal histokompatibilitetsantigener, mistes. Hvordan og hvorfor disse lidelser opstår i galdegangene, og hvad disse "autoantigener" er af natur, er ukendt. Udløserne for den immunopatologiske reaktion kan være virale, bakterielle, andre neoantigener eller måske blot en immunreguleringsforstyrrelse.

På mange måder ligner primær biliær cirrose graft-versus-host-sygdommen, der for eksempel ses efter knoglemarvstransplantation, når immunsystemet bliver sensibiliseret over for fremmede proteiner i HLA-systemet. Ved disse sygdomme udvikles lignende strukturelle ændringer i galdegangene. Andre galdegange, hvis epitel indeholder store mængder klasse II HLA-antigener, påvirkes, såsom gangene i tårekirtlerne og bugspytkirtlen. Sygdommen kan forekomme som et tørt syndrom.

Hos patienter med primær biliær levercirrose påvises ofte HLADR3, DR4, DR2.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Risikofaktorer

Primær biliær cirrose er forbundet med andre autoimmune sygdomme såsom leddegigt, Sjögrens syndrom, CREST-syndrom, autoimmun thyroiditis og renal tubulær acidose, som også menes at have en autoimmun udviklingsmekanisme.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenese

De vigtigste patogenetiske faktorer for primær biliær cirrose:

1. Udvikling af autoimmune reaktioner rettet mod galdegangene.

Primær biliær cirrose er baseret på aseptisk autoimmun destruktiv cholangitis og cholangiolitis, som er forbundet med dannelsen af autoantistoffer mod de intrahepatiske galdegange (interlobulære og septale galdegange). Målet for immunaggression er antigenerne i galdegangenes store histokompatibilitetskompleks (HLA). På membranerne i galdeepitelet, under påvirkning af hyperproduktion af γ-interferon af T-lymfocytter og naturlige dræbere, forekommer ekspression af HLA-antigener af klasse I og II. Som følge heraf bliver galdegangecellerne genstand for virkningen af cytotoksiske T-lymfocytter og antistoffer. De vigtigste antistoffer, der har en ledende patogenetisk betydning, er antistoffer mod galdegangenes indre membran - antimiokondrielle antistoffer. I øjeblikket er antistoffer mod 9 antigener i den indre og ydre mitokondrielle membran kendt. Antistoffer mod antigenet i den indre mitokondrielle membran M2 _detekteres i næsten alle tilfælde af primær biliær levercirrose og betragtes som patognomoniske. Antimitokondrielle antistoffer (mod mitokondriernes M4-antigen ₎ påvises i primær biliær levercirrose kombineret med autoimmun hepatitis, mod mitokondriernes M8 antigen i den hurtigt fremadskridende form af primær biliær levercirrose, og mod antigenet M9 _i de tidlige stadier af primær biliær levercirrose.

Antimitokondrielle antistoffer tilhører IgM-klassen. Der dannes immunkomplekser indeholdende hepatobiliære og mitokondrielle antigener, antimitokondrielle antistoffer og C3-fraktionen af komplementet. Immunkomplekser cirkulerer i store mængder i blodet og aflejres i galdegangene, hvilket forårsager immuninflammation - autoimmun ikke-bakteriel kolangitis og kolangiolitis. Stellat retikuloendoteliocytter (Kupffer-celler) ved primær biliær levercirrose er ikke i stand til at eliminere immunkomplekser, hvilket skaber forudsætningerne for langvarig vedvarende immuninflammation.

Antimitokondrielle antistoffer (AMA) påvises i blodet hos næsten 100% af patienter med primær biliær cirrose. De er ikke organ- eller artsspecifikke. De antigener, som disse antistoffer er rettet mod, er placeret på mitokondriernes indre membran. Den antigene komponent M2 er specifik for serum hos patienter med primær biliær cirrose. Fire antigene polypeptider af M2 er blevet identificeret, som alle er en del af pyruvatdehydrogenase (PDH)-komplekset af mitokondrielle enzymer. El-2-oxoacid dehydrogenase-kompleks med en molekylvægt på 50 kDa, E2-dihydrolipoamidacyltransferase-kompleks med en molekylvægt på 74 kDa, E3-2-oxoglutarat-kompleks med en molekylvægt på 50 kDa. PDH inkluderer også protein X (52 kDa), som krydsreagerer med E2. E2 og komponenter af M2-komplekset kan påvises ved enzymbundet immunosorbentassay (ELISA). Denne test kan diagnosticere primær biliær cirrose i 88% af tilfældene. Dens specificitet er 96%. I fravær af antistoffer mod M2 i serum er diagnosen primær biliær cirrose usandsynlig. Specifik sensitiv ELISA er ikke altid mulig; i sådanne tilfælde testes serum normalt for antistoffer mod mitokondrier ved indirekte immunofluorescens, hvor rottenyre anvendes som substrat. Dette er en kompleks teknik, der kan give falsk negative resultater i uerfarne laboratorier.

Der findes andre mitokondrielle antigener og antistoffer. Anti-M9-antistoffer påvises i de tidlige stadier af primær biliær cirrose og kan også findes hos raske slægtninge til patienter og hos laboratorieteknikere, der arbejder med serum fra patienter med primær biliær cirrose. Anti-M9-antistoffer er til stede hos 10-15% af raske personer. Ved tilstedeværelse af M2 kan M4 og M8 også påvises; deres tilstedeværelse kan indikere et mere progressivt sygdomsforløb. M3 er forbundet med lægemiddelreaktioner, M6 med iproniazid og M5 med systemiske bindevævssygdomme.

Antinukleære antistoffer (AHA) mod et polypeptid med en molekylvægt på 200 kDa forårsager perinuclear luminescens hos 29% af patienter med primær biliær cirrose. Deres sammenhæng med AMA ved primær biliær cirrose er uklar.

Udover antimitokondrielle antistoffer påvises også andre antistoffer ved primær biliær levercirrose: antinukleære (i 20-40% af tilfældene); antistoffer mod glatmuskulatur (i 10-50%); antistoffer mod galdegangskomponenter (i 60%); reumatoid faktor; antithyroide, antilymfocyt-, antitrombocytantistoffer; antistoffer mod ribonukleoprotein, mod acetylcholinreceptoren. Imidlertid er antimitokondrielle antistoffer de mest karakteristiske; de påvises hos 80-100% af patienter med primær biliær levercirrose.

2. Ekspression af intercellulære adhæsionsmolekyler på galdevejsepitelceller.

I de senere år er en bestemt klasse af cellemembranproteiner - intercellulære adhæsionsmolekyler (ICAM) - blevet fastslået, at de spiller en vigtig patogenetisk rolle. Induktion og vedligeholdelse af T-celle-cytotoksicitet i epitelet af galdevejskanalerne udføres ved adhæsion af lymfocytter til målceller og immunocytter. Lymfocytadhæsion realiseres igen gennem interaktionen mellem leukocyt-antigen og de intercellulære adhæsionsmolekyler ICAM-1 og ICAM-2.

Ekspression af MKAM-1 på epitelceller i galdegangene observeres kun hos patienter med primær biliær levercirrose og primær skleroserende kolangitis.

MCAM-1 er en nøglemediator for lymfocytadhæsion, derfor øger øget ekspression af disse molekyler i interlobulære kanter I-cellemedieret skade på dem.

3. Udvikling af forsinket hypersensitivitet.

Som reaktion på mitokondrielle antigener i galdegangsepitelet udvikles en forsinket hypersensitivitetsreaktion, som forårsager cytolyse af epitelet i de intrahepatiske galdegange (antigenspecifikke eller antistofafhængige K-celler). Dette fremmes af ekspressionen af MKAM-1 på galdevejenes epitelceller.

4. Forstyrrelse i T-lymfocyt-subpopulationer.

Hos patienter med primær biliær levercirrose udvikles en medfødt eller erhvervet mangel på lymfocytternes T-suppressorfunktion og en signifikant stigning i aktiviteten af T-hjælperlymfocytter, hvilket bidrager til udviklingen af autoimmune reaktioner i forhold til komponenter i galdevejene.

5. Forstyrrelse i galdesyremetabolismen.

Skader på galdegangenes epitel fører til indtrængen af galdesyrer i de periduktale rum, hvilket bidrager til udviklingen af inflammatoriske reaktioner, fibrose og dannelsen af levercirrose.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Symptomer primær biliær cirrose.

Omtrent 30-50 % af patienterne oplever en utilsigtet sygdomsdebut; primær biliær cirrose opdages tilfældigt ved unormale leverfunktionstests, normalt med forhøjet alkalisk fosfatase. Symptomer eller tegn kan optræde på ethvert stadie af sygdommen og kan omfatte træthed eller tegn på kolestase (og deraf følgende fedtmalabsorption og vitaminmangel, osteoporose), hepatocellulær dysfunktion eller cirrose. Symptomerne begynder normalt gradvist. Kløe, træthed eller begge dele er de første symptomer hos mere end 50 % af patienterne og kan gå forud for andre symptomer med måneder eller år. Andre almindelige fund, efterhånden som sygdommen skrider frem, omfatter leverforstørrelse, induration og mild ømhed (25 %); splenomegali (15 %); hyperpigmentering (25 %); xanthelasma (10 %); og gulsot (10 %). Til sidst udvikles alle symptomer og komplikationer ved levercirrose. Perifer neuropati og andre autoimmune lidelser forbundet med PBC kan også udvikles.

Primær galdecirrose rammer hovedsageligt kvinder, oftest i alderen 35-50 år. Mænd lider meget sjældent af primær galdecirrose. rammer hovedsageligt kvinder, oftest i alderen 35-50 år. Mænd lider meget sjældent af primær galdecirrose.

Sygdommen begynder pludseligt, oftest med kløe, ikke ledsaget af gulsot. Patienterne konsulterer normalt først en hudlæge. Gulsot kan være fraværende, men i de fleste tilfælde udvikler den sig inden for 6 måneder til 2 år efter kløens opståen. I omkring en fjerdedel af tilfældene opstår gulsot og kløe samtidigt. Udvikling af gulsot før kløens opståen er ekstremt sjælden; tilstedeværelsen af gulsot uden kløe er ikke typisk for noget stadie af sygdommen. Kløe kan forekomme under graviditet og betragtes som kolestatisk gulsot i sidste trimester. Patienterne generes ofte af konstante smerter i den øvre højre kvadrant af maven (17%). Med tiden kan det forsvinde. For at afklare diagnosen er en endoskopisk undersøgelse af den øvre mave-tarmkanal nødvendig. Øget træthed bemærkes ofte.

Indledende fase af primær biliær cirrose

1. Hudkløe er det mest karakteristiske symptom på den indledende periode med primær biliær cirrose. I starten kan hudkløen være periodisk, derefter bliver den konstant, smertefuld og intensiveres om natten og efter et varmt bad.

Oftest er hudkløe kombineret med gulsot, men hos nogle patienter går det forud for gulsot, som først kan opstå efter flere måneder eller endda år. Hudkløe ledsages af kløe og ofte af hudinfektion. Kløe generer patienterne så meget, at det kan virke uudholdeligt, patienterne klør sig selv i søvne. Hudkløe skyldes ophobning af galdesyrer i blodet og deres irritation af hudens nerveender. Det antages også, at leveren producerer særlige stoffer - pruritogener, som forårsager hudkløe. Der observeres lichenificering af huden (fortykkelse, grovere hud, accentuering af dens mønster).

2. Mørkebrun pigmentering af huden - observeret hos 55-60% af patienterne i sygdommens indledende fase. Det er forårsaget af melaninaflejring, optræder først i skulderbladenes område, derefter i området omkring leddenes ekstensorflade og i andre områder af kroppen.
3. Langsomt stigende gulsot af den kolestatiske type - i den tidlige periode af primær biliær cirrose - forekommer hos cirka 50% af patienterne. Hurtigt stigende gulsot i den tidlige periode af sygdommen betragtes som et prognostisk ugunstigt tegn, der indikerer høj aktivitet og hurtig progression af sygdommen.
4. Xantelasmer observeres hos 20-35% af patienterne. De er hævede gule, bløde formationer over huden forårsaget af kolesterolaflejringer. Xantelasmer er hovedsageligt lokaliseret i de øvre øjenlåg, men kan også findes på håndflader, bryst, ryg, albuernes ekstensorflade, knæled og balder.
5. Ekstrahepatiske manifestationer - "leverpalmer", "vaskulære stjerner" i den indledende periode med primær biliær cirrose er meget sjældne (kun hos individuelle patienter).
6. Hepatomegali er et karakteristisk tegn på primær biliær cirrose, det opdages hos de fleste patienter. Leveren stikker 2-3 cm ud under kanten af kostalbuen, den er tæt, dens kant er glat, spids.
7. Splenomegali - detekteres hos 50-60% af patienterne, graden af splenomegali er lille, der er ingen tegn på hypersplenisme.
8. Uspecifikke symptomer - i den indledende fase af primær biliær cirrose kan der observeres smerter i højre hypokondrium, i leddene, muskelsmerter, dyspeptiske symptomer (mangel på appetit, kvalme, bitterhed i munden), og en stigning i kropstemperaturen kan være mulig.

Fremskreden fase af primær biliær cirrose

1. Generelle symptomer (uspecifikke manifestationer). I det fremskredne stadium af primær biliær cirrose er uspecifikke symptomer på sygdommen stærkt udtrykt. Patienter er bekymrede over stærkt udtalt generel svaghed, en stigning i kropstemperatur til subfebrile tal (nogle gange til febril), et signifikant fald i kropsvægt og manglende appetit.
2. Hudkløe, forandringer i huden og dens vedhæng. På dette stadie fortsætter den ulidelige hudkløe. Pigmenteret hud fortykkes, bliver ru, især i håndflader og fodsåler, i et fremskredent stadie opstår tæt hudødem (ligner sklerodermi, ligheden forstærkes yderligere af pigmentering). Spor af talrige ridser er synlige, som kan blive inficerede. Ofte er der fokus på depigmentering (ligner vitiligo), papuløst, vesikulært udslæt, efter åbning af blærerne forbliver skorper. Pigmentering af neglene og deres fortykkelse i form af urglas er mulig, fingrenes terminale falanger fortykkes i form af trommestikker. I sjældne tilfælde bemærkes øget hårvækst i ansigt og lemmer. Xanthelasma er karakteristisk. Udseendet af "leverpalmer" og "vaskulære stjerner" er karakteristisk.
3. Forstørrelse af lever og milt. I det fremskredne stadie af primær biliær cirrose forstørres leveren kraftigt, bliver tæt, og dens kant bliver skarpere. Miltens størrelse øges betydeligt, og nogle patienter udvikler hypersplenismesyndrom (pancytopeni).
4. Portal hypertension syndrom. I det fremskredne stadie af primær biliær cirrose er udviklingen af portal hypertension syndrom karakteristisk, især bestemmes åreknuder i spiserøret og maven, blødning fra dem er mulig. Ascites på dette stadie er dog sjælden, det er mere karakteristisk for den sidste (terminale) fase af sygdommen.
5. Fedtopløseligt vitaminmalabsorptionssyndrom. Nedsat sekretion og udskillelse af galde fører til atrofi af tyndtarmens villi og udvikling af fedtopløseligt vitaminmalabsorptionssyndrom D, A, K. D-vitaminmangel manifesterer sig med følgende symptomer:

• der udvikles osteoporose, som er karakteriseret ved smerter i leddene ("galdevejsreumatisme"), knogler, ribben, ryghvirvler; patologiske frakturer; kyfose; påvisning af områder med knoglefortynding på knoglerøntgenbilleder (ribben, skulderblade, bækken, ribbenhals osv.).
• tændernes hårde plade ødelægges, tænderne bliver løse og falder ud.

Nedsat optagelse af A-vitamin bidrager til trofiske hudlidelser, øget tørhed og synshandicap.

Nedsat absorption af K-vitamin bidrager til udviklingen af hæmoragisk syndrom, som også forværres af nedsat syntese af protrombin og andre prokoagulantia i leveren.

6. Systemiske manifestationer. For det fremskredne stadium af primær biliær cirrose er den systemiske karakter af læsioner i forskellige indre organer også typisk:

• Sjögrens syndrom opdages hos 70-100% af patienter med svær kolestase. Manifestationerne af Sjögrens syndrom kan være milde og uopdagede, især da intens hudkløe dominerer de subjektive symptomer på sygdommen.
• Endokrine lidelser manifesterer sig ved dysfunktion af æggestokkene hos kvinder (amenoré, dysmenoré), testikeldysfunktion hos mænd (nedsat libido, seksuel svaghed, reduktion af sekundære seksuelle karakteristika, testikelatrofi, reduktion af penisstørrelse); udvikling af hypofunktion af binyrebarken; hypothalamus; insufficiens af bugspytkirtlens endokrine funktion i form af nedsat glukosetolerance eller manifest diabetes mellitus;
• lungeskade i form af diffus pneumosklerose (deformation af lungemønsteret, strengede, loopede, cellulære skygger på røntgenbilleder af brystet) og fibroserende alveolitis.
• nyreskade er karakteriseret ved udvikling af glomerulonefritis, tubulointerstitiel nefritis;
• Dysfunktion i fordøjelsessystemet manifesterer sig som kronisk gastritis, duodenitis, udvikling af duodenostase, hypotension i tyndtarmen. Kronisk pancreatitis udvikler sig ofte med et fald i bugspytkirtlens sekretoriske funktion og steatorrhea;
• forstørrelse af perifere lymfeknuder.

Systemiske manifestationer af primær biliær cirrose er forårsaget af krydsimmune reaktioner, der udvikler sig på grund af fællesnævnerne af vævsantigener i de intrahepatiske galdegange, spytkirtler, nyrer, andre indre organer og endokrine kirtler, samt på grund af tilstedeværelsen af vaskulitis i forskellige organer.

7. Associerede sygdomme.

Kombinationen af primær biliær cirrose med næsten alle kendte autoimmune sygdomme er blevet beskrevet. Den kombineres især ofte med systemiske bindevævssygdomme, især med leddegigt, dermatomyositis, blandet bindevævssygdom og systemisk lupus erythematosus.

I 4% af tilfældene af primær biliær cirrose er det kombineret med sklerodermi og kan også kombineres med CREST-syndrom. Sklerodermi er normalt begrænset til sklerodaktyli, og ansigt, underarme og skinneben kan være involveret. Keratokonjunktivitis forekommer. Disse patienter har normalt Ro-antistoffer med en molekylvægt på 20-52 kDa. Mundtørhed og tørre øjne påvises hos næsten 75% af patienterne; i nogle tilfælde, i kombination med gigt, udgør disse manifestationer komplet Sjögrens syndrom.

Andre associerede hudlæsioner omfatter immunkomplekskapillaritis og lichen planus. Autoimmun thyroiditis forekommer i cirka 20% af tilfældene. Udvikling af diffus toksisk struma er blevet beskrevet.

Atrofi af jejunums cilier kan forekomme, hvilket minder om cøliaki. En anden sjælden associeret sygdom kan være colitis ulcerosa.

Muligheden for udvikling af autoimmun trombocytopeni og forekomst af autoantistoffer mod insulinreceptorer ved primær biliær cirrose er blevet påvist.

Nyrekomplikationer omfatter IgM-associeret membranøs glomerulonefritis.

Renal tubulær acidose kan udvikle sig som følge af kobberaflejring i de distale nyretubuli. Andre manifestationer af nyretubulær skade kan omfatte hypourikæmi og hyperurikosuri. Bakteriuri udvikles i 35% af tilfældene og kan være asymptomatisk.

En kombination af primær biliær cirrose med selektiv IgA-mangel er blevet beskrevet, hvilket indikerer, at IgA-afhængige immunmekanismer ikke deltager i sygdommens patogenese.

Risikoen for at udvikle brystkræft hos patienter med primær biliær cirrose er 4,4 gange større end i befolkningen.

En kombination af primær biliær cirrose med transversal myelitis, der udvikler sig som følge af angiitis og nekrotiserende myelopati, er blevet identificeret. Klubbning af fingrene er almindelig, og hypertrofisk osteoartropati kan udvikle sig.

Som følge af nedsat galdestrøm og muligvis immunskade på bugspytkirtelgangen udvikles bugspytkirtelinsufficiens.

Galdesten, normalt af pigmenteret type, blev observeret i 39% af tilfældene ved ERCP. De er undertiden ledsaget af kliniske manifestationer, men migrerer sjældent til den fælles galdegang.

Gasudvekslingsforstyrrelser i lungerne er tilsyneladende forbundet med knuder og interstitiel fibrose påvist ved røntgenundersøgelse. Lungebiopsi afslører skader på lungernes interstitielle væv. Derudover er dannelsen af kæmpecellegranulomer i lungernes interstitium blevet beskrevet. Sådanne patienter udvikler ofte Sjögrens syndrom med dannelse af Ro-antistoffer.

CREST-syndrom ledsages af interstitiel pneumonitis og pulmonal vaskulær skade.

Hos 81% af patienterne viser computertomografi forstørrede (lymfatiske) lymfeknuder i det gastrohepatiske ligament og i leverhilum. Forstørrelse af de perikardielle og mesenteriske lymfeknuder observeres også.

Hos mænd kan primær biliær cirrose kombineres med lymfogranulomatose, tyktarmskræft, bronkialkræft og prostatakræft.

Terminalstadiet af primær biliær cirrose

Kliniske manifestationer i terminalstadiet (stadiet med dekompenseret leversvigt og portal hypertension) er de samme som i stadium II, men er meget mere udtalte og fremadskridende. Derudover er udtalte fænomener med dekompenseret portal hypertension (ødem, ascites, blødning fra åreknuder i spiserøret, maven, hæmoride vener), udmattelse af patienterne, alvorligt malabsorptionssyndrom og nyreskader karakteristiske.

I den terminale fase kan kløe i huden aftage og endda forsvinde. Lever- og hepatorenal svigt udvikler sig, og der udvikles alvorlig leverencefalopati, som ender i leverkoma.

De primære dødsårsager hos patienter med primær biliær cirrose er leverkoma, blødning fra åreknuder i spiserøret og maven.

"Asymptomatisk" patient

Den udbredte brug af automatiseret biokemisk testning har ført til øget detektion af asymptomatiske tilfælde, normalt ved forhøjede niveauer af alkalisk fosfatase i serum. Leverbiopsi udført på personer med en AMA-titer på 1:40 eller derover afslører næsten altid ændringer, der normalt er forenelige med primær biliær cirrose, selvom patienten ellers er asymptomatisk, og niveauet af alkalisk fosfatase i serum er normalt.

Primær biliær cirrose kan diagnosticeres hos patienter, der undersøges for sygdomme, der kan være forbundet med den, såsom systemiske bindevævssygdomme eller skjoldbruskkirtelsygdomme, såvel som hos dem med en positiv familiehistorie.

Klinisk undersøgelse viser muligvis ingen tegn på sygdommen. AMA påvises altid. Serumniveauer af alkalisk fosfatase og bilirubin kan være normale eller let forhøjede. Kolesterol- og transaminaseniveauer kan være uændrede.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Forløbet af primær biliær cirrose

Den forventede levetid for patienter med asymptomatisk progression er normalt 10 år. Ved kliniske manifestationer af sygdommen og gulsot er den forventede levetid omkring 7 år.

Steatorrhea kan forårsage diarré. Vægttab sker langsomt. Patienterne er mest bekymrede over træthed, men deres normale livsstil forstyrres normalt ikke. Sygdommen er feberfri; mavesmerter er sjældne, men kan være langvarige.

Hudxanthomer observeres ofte, nogle gange akut, men i mange tilfælde udvikler sygdommen sig uden dannelse af xanthomer; i sygdommens terminale stadium kan xanthomer forsvinde.

Huden på fingre, ankler og skinneben fortykkes og bliver ru. Xanthomatose kan forårsage perifer polyneuropati, som manifesterer sig som smerter i fingre (især når man åbner døre) og tæer. På ryggen kan der være et område med ubeskadiget hud i form af sommerfuglevinger, som er umuligt at nå, og hvor der ikke er spor af kradsning.

Knogleforandringer udvikler sig som en komplikation af kronisk kolestase og er særligt udtalte ved betydelig gulsot. I fremskredne stadier generes patienter af smerter i ryggen og langs ribbenene, nogle gange udvikles patologiske frakturer.

Der dannes ofte sår i tolvfingertarmen, som kompliceres af blødning.

Blødning fra øsofagusvaricer kan være den første manifestation af sygdommen, selv før lymfeknuder optræder. På dette stadie er portal hypertension sandsynligvis præsinusoidal. Over 5,6 års observation udviklede 83 (31%) ud af 265 patienter øsofagusvaricer, hvoraf 40 (48%) af dem oplevede blødning.

Hepatocellulært karcinom (HCC) er meget sjældent, fordi nodulær cirrose kun udvikler sig i de senere stadier.

Niveauer

Child-Turcotte-Pugh klassifikation

Klinisk 1 og laboratorieparametre	1	2	3
Encefalopati (grad)	Ingen	1-2	3-4
Ascites	Ingen	Mild (reagerer på behandling med diuretika)	Moderat trods diuretisk behandling
PV (trin i sekunder)	<4	4-6	>6
MHO	<1,7	1,7-2,3	>2,3
Albumin (g/dl)	>3,5	2,8-3,5	<2,8
Bilirubin (mg/dl)	<2	2-3	>3

¹ Klassificering af vurderinger: 5-6 point - klasse A (lav risiko); 7-9 point - klasse B; 10-15 point - klasse C (høj risiko).

• Stadie 1: søvnforstyrrelser; nedsat koncentration; depression, angst eller irritabilitet.
• Stadie 2: døsighed; desorientering; nedsat korttidshukommelse; uhæmmet adfærd.
• Stadie 3: Søvnighed; forvirring; hukommelsestab; vrede; paranoia eller anden unormal adfærd.
• Stadie 4: koma.

Makroskopisk er leveren forstørret, grønlig i farven, og forstørrede lymfeknuder er synlige i leverhilum.

Baseret på punkteringsbiopsidata skelnes der mellem 4 morfologiske stadier af udviklingen af primær biliær levercirrose.

1. Stadie af ikke-purulent destruktiv kolangitis: inflammatorisk infiltration og destruktion af interlobulære (portale) og septale galdegange med granulomatøs reaktion. Dilaterede portale galdegange er infiltreret med lymfocytter, plasmaceller, makrofager, eosinofiler. Portalgaldegangsinfiltrat trænger som regel ikke dybt ind i parenkymet; kun individuelle lymfocytter eller grupper af lymfocytter trænger overfladisk ind i leverlobulerne. Elektronmikroskopisk undersøgelse afslører en krænkelse af basalmembranens integritet. Granulomer bestående af epithelioide og kæmpe multinukleære celler findes nær de berørte galdegange. Der er ingen histologiske tegn på kolestase på dette stadie.
2. Stadie af kolangioleproliferation og periduktulær fibrose. I portalkanalerne, sammen med lymfoplasmocellulær infiltration og nedbrydning af galdekanaler, opstår der foci af biliær epitelproliferation, som spreder sig til de periportale sektioner af lobulerne sammen med infiltrater. Et specifikt tegn for primær biliær cirrose opstår - "tomme portalkanaler", hvis inflammatoriske infiltrater ikke indeholder galdekanaler. Bindevæv vokser omkring de resterende galdekanaler. På grund af reduktionen af galdekanalerne udvikles kolestase. Derefter falder antallet af granulomer i leveren, og mange af dem undergår fibrose.
3. Stromal fibrose i nærvær af inflammatorisk infiltration i leveren.

På dette stadie dannes bindevævslag, der strækker sig fra portalkanalerne og forbinder sig med tilstødende kanaler (portoportale septa), samt forbinder de centrale vener med portalkanalerne (portocentrale septa). Galdevejsproliferationen falder, reduktionen af interlobulære og septale galdeveje øges, hvilket naturligt fører til øget kolestase. Samtidig øges cellulær infiltration af parenkymet, hepatocytnekrose er mere talrig, fibrosen øges, og monolobulære pseudolobuli dannes.

4. Den sidste fase.

Denne fase er karakteriseret ved alle tegn på stornodulær eller blandet levercirrose med udtalt kolestase på baggrund af udtømning af parenkym i galdegangene.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Diagnosticering primær biliær cirrose.

Primær biliær cirrose mistænkes hos midaldrende kvinder ved de klassiske træk eller biokemiske ændringer, der tyder på kolestase: forhøjet alkalisk fosfatase og gamma-glutamyltranspeptidase, men minimale ændringer i aminotransferaser (ALAT og ASAT). I de tidlige stadier er serumbilirubin normalt normalt; dets stigning indikerer sygdomsprogression og en dårlig prognose. Serum IgM er markant forhøjet. Et positivt serumantimitokondrieantistof (nogle gange også positivt i lave titere ved autoimmun hepatitis type 1) tyder stærkt på diagnosen. Andre autoantistoffer hos patienter med PBC inkluderer reumatoid faktor (66%), anti-glatmuskelantistoffer (66%), antithyroid-antistoffer (40%) og antinukleære antistoffer (35%). Leverbiopsi udføres normalt for at bekræfte diagnosen og for at opdage tidlige patognomoniske tegn på galdegangsinvolvering i løbet af sygdomsforløbet. Primær biliær cirrose har dog fire stadier, og efterhånden som fibrosen skrider frem, bliver den morfologisk umulig at skelne fra andre former for cirrose.

Ekstrahepatisk galdevejsobstruktion bør udelukkes; om nødvendigt anvendes instrumentelle forskningsmetoder til dette formål (herunder ultralyd, magnetisk resonans-kolangiopankreatografi og, hvis indiceret, ERCP).

Laboratoriedata

1. Fuldstændig blodtælling: tegn på anæmi, øget ESR, leukocytose er mulig i sygdommens aktive periode, og pancytopeni kan udvikle sig med udviklingen af hypersplenismesyndrom.
2. Generel urinanalyse: proteinuri, bilirubinuri, fravær af urobilin. Afføringsanalyse for stercobilin er svagt positiv eller negativ, afføringen er svagt farvet eller misfarvet (acholi).
3. Biokemisk blodprøve: Karakteristisk for et biokemisk kolestasesyndrom er hyperbilirubinæmi (hovedsageligt på grund af en stigning i den konjugerede fraktion af bilirubin); med fuldstændig ophør af galdeudstrømning når hyperbilirubinæmi 250-340 μmol/l, en stigning i indholdet af alkalisk fosfatase, 5-nukleotidpolypeptid, y-glutamyltranspeptidase, galdesyrer (især lithocholic), kobber, kolesterol, beta-lipoproteiner, fosfolipider, ikke-esterificerede fedtsyrer i blodet; et fald i jernindholdet i blodet. Aktiviteten af de ovennævnte kolestaseenzymer øges ved primær biliær cirrose allerede i de tidlige stadier. Aktiviteten af aminotransferaser i blodserumet øges også, indholdet af y- og beta-globuliner stiger, og niveauet af albuminer falder.
4. Immunologisk blodprøve: Det samlede antal T-lymfocytter, aktiverede T-lymfocytter og suppressor-T-lymfocytter reduceres. Antallet af cirkulerende immunkomplekser øges. Indholdet af IgM i blodet øges, og ofte også IgA og IgG.

Detektion af antimitokondrielle antistoffer (AMA) er ekstremt typisk; de detekteres allerede i de tidlige stadier af sygdommen. AMA-titeren korrelerer med aktivitetsgraden, stadiet og de histologiske manifestationer af primær biliær cirrose. AMA kan detekteres selv i det prækliniske stadie og forsvinder ikke i løbet af hele sygdomsperioden. Den mest typiske detektion er antistoffer mod mitokondrie-adeninnukleotid-translokatoren (ANT-antistoffer) eller mitokondrie-ATPase-antigenet M2 _. En titer på 1:20 - 1:40 er diagnostisk signifikant. I nogle tilfælde kan antistoffer mod thyroglobulin, reumatoid faktor osv. detekteres i blodserumet.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Instrumentelle data

• Ultralyd af lever og galdeveje: forstørret lever, uændrede store galdeveje. Mulig påvisning af sten i galdevejene (hos 20-30% af patienterne).
• Ultralyd af milten: splenomegali.
• FEGDS: i stadiet af udviklet levercirrose detekteres åreknuder i spiserøret og maven.
• Leverbiopsi.

Septal eller interlobulær galdegangsinvolvering er et diagnostisk træk, der er karakteristisk for primær biliær cirrose. Disse galdegange visualiseres ofte ikke i leverbiopsi, men er normalt tydeligt synlige i levervæv taget ved åben biopsi. Sådanne biopsier udføres sjældnere og sjældnere, efterhånden som hyppigheden af kirurgiske indgreb falder. Materialet fra biopsien bør undersøges af en erfaren patolog.

Sygdommen begynder med skader på epitelet i de små galdegange. Histometrisk undersøgelse viser, at galdegange med en diameter på mindre end 70-80 µm er ødelagte, især i de tidlige stadier. Epitelcellerne er ødematøse, mere eosinofile og har en uregelmæssig form. Galdegangenes lumen er ujævn, og basalmembranen er beskadiget. Nogle gange brister galdegangene. Omkring den beskadigede galdegang påvises cellulær infiltration med lymfocytter, plasmaceller, eosinofiler og histiocytter. Granulomer dannes ofte, normalt i zone 1.

Galdegangene ødelægges. Klynger af lymfoide celler observeres langs deres forløb, og galdekanalerne begynder at proliferere. Forgreninger af leverarterien kan ses i portalzonerne, men uden de ledsagende galdegange. Fibrose strækker sig ud over portalzonerne, og trinvis nekrose er synlig. Histokemiske undersøgelsesmetoder afslører aflejring af en betydelig mængde kobber og kobberbundet protein. Fibersepta ødelægger gradvist leverarkitekturen, og regenerationsnoder dannes. Sidstnævnte er ofte ujævnt fordelt, så cirrose er synlig i nogle områder af biopsien, men ikke i andre. I nogle områder er den lobulære struktur ikke forstyrret. I de tidlige stadier er kolestasen begrænset til zone 1 (portal).

Hyalinaflejring, svarende til den, der observeres ved alkoholisk leversygdom, findes i hepatocytter i 25% af tilfældene.

Afhængigt af det histologiske billede kan der skelnes mellem 4 stadier:

• Fase I - udtalt skade på galdegangene;
• Trin II - proliferation af galdegange;
• Stadie III - ardannelse (septal og brodannende fibrose);
• Stadie IV - cirrose. Betydningen af en sådan opdeling i stadier er lille, da ændringer i leveren er fokale og forekommer med forskellig hastighed i forskellige dele af den. Der er ingen klare forskelle mellem stadierne. Det er især vanskeligt at skelne mellem stadie II og III. Sygdomsforløbet er karakteriseret ved betydelig variation; i fravær af symptomer kan man observere et billede svarende til et fremskredent stadie III. Desuden har flere biopsier vist, at det samme stadie kan vare i mange år.

• Radioisotophepatografi med 131I-mærket rose bengal afslører en markant forringelse af leverens udskillelsesfunktion.
• Infusionskolangiografi (udføres når hyperbilirubinæmi ikke overstiger normen med 3-4 gange): afslører uændrede ekstrahepatiske galdegange.

Diagnostiske kriterier

1. Intens hudkløe, ekstrahepatiske manifestationer (tør Sjögrens syndrom, leddegigt osv.).
2. Forøgelse af aktiviteten af kolestaseenzymer i blodserum med 2-3 gange sammenlignet med normen.
3. Normale ekstrahepatiske galdegange på ultralyd og røntgenkontrastbilleddannelse.
4. Påvisning af antimitokondrielle antistoffer i blodserum ved en titer større end 1:40.
5. Forhøjede IgM-niveauer i blodserum.
6. Karakteristiske ændringer ved leverpunktur.

Diagnosen primær biliær cirrose stilles ved tilstedeværelse af det 4. og 6. kriterium eller 3-4 af ovenstående tegn. Fravær af markører for hepatitis B-, C-, D-virus bør også tages i betragtning.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Undersøgelsesprogram

1. Generel blod-, urin- og afføringsanalyse. Urinanalyse for bilirubin, urobilin, afføringsanalyse for stercobilin.
2. Biokemisk blodprøve: bestemmelse af total protein og proteinfraktioner, aminotransferaseniveauer, sublimat- og thymoltest; påvisning af biokemisk kolestatisk syndrom (bestemmelse af alkalisk fosfataseaktivitet, y-glutamyltranspeptidase, 5-nukleotidase, bilirubin, kolesterol, lipoproteiner, NEFA, kobber). Bestemmelse af urinstof og kreatinin.
3. Immunologisk blodprøve: bestemmelse af indhold og aktivitet af T-lymfocytter og deres underpopulationer, B-lymfocytter, immunoglobuliner, antimitokondrielle antistoffer, reumatoid faktor, antistoffer mod glat muskulatur, thyroglobulin, cirkulerende immunkomplekser.
4. Ultralyd af lever, galdegange, milt, nyrer.
5. Radioisotop hepatografi.
6. FEGDS.
7. Laparoskopi med målrettet leverbiopsi; hvis laparoskopi ikke er mulig, punkteres leverbiopsien under ultralydskontrol.
8. Infusionskolangiografi (med hyperbilirubinæmi, der overstiger normen med 3-4 gange), hvis differentialdiagnose med sekundær biliær cirrose er nødvendig.

Differential diagnose

Primær biliær cirrose skal oftest differentieres fra sekundær biliær cirrose, primær skleroserende kolangitis, kronisk aktiv hepatitis med kolestatisk syndrom, lever- og galdevejskræft og kolestase forårsaget af medicinindtagelse.

Differentialdiagnose af primær biliær cirrose og aktiv hepatitis med kolestasesyndrom kan være meget vanskelig i de tidlige stadier af primær biliær cirrose i mangel af et klart histologisk billede, især da primær biliær cirrose forløber i lang tid som kronisk destruktiv kolangitis uden tydelige tegn på levercirrose.

Det er ofte nødvendigt at skelne mellem primær biliær cirrose og lægemiddelinduceret kolestatisk hepatitis. I modsætning til primær biliær cirrose er lægemiddelinduceret kolestatisk hepatitis karakteriseret ved:

• en historie med at tage medicin, der forårsager kolestase (steroid anabolske midler, chlorpromazin, orale præventionsmidler, methyltestosteron, chlorpropamid, bugamid, sulfonamider osv.);
• fravær af antimitokondrielle antistoffer i blodet;
• i leverbiopsier er ødelæggelse af interlobulære galdegange og cellulær infiltration af portalkanaler mindre udtalt;
• Seponering af medicin fører til den omvendte udvikling af kolestatisk syndrom.

Det er ofte nødvendigt at skelne mellem primær biliær cirrose og mekanisk (subhupepatisk) gulsot.

Diagnosegrundlaget i disse tilfælde er brugen af ultralyd (detektion af sten, tumorer, ekstern kompression af den fælles levergang, den fælles galdegang), retrograd kolangiografi, computertomografi, i diagnostisk uklare tilfælde anvendes laparoskopi og endda laparotomi.

Differentialdiagnose af primær biliær cirrose

Sygdom	Særligheder	AMA	Leverbiopsi
PBC	Kvinder bliver oftere syge Ledsaget af kløe Høj serum-ALP	Er afsløret	Galdegangsskade Klynger af lymfoide celler Lille trinvis nekrose Lobuler er intakte Periseptal kolestase
Primær skleroserende kolangitis	Mænd bliver oftere syge Forbundet med colitis ulcerosa Diagnostiseret ved kolangiografi	Fraværende eller i lav titer	Fibrose og proliferation af galdegange Løghudsfibrose i kanalerne
Kolestatisk variant af sarkoidose	Der er ingen kønsforskelle i hyppighed. Sorte bliver oftere syge Ledsaget af kløe Høj serum-ALP Ændringer i røntgenbilleder af brystet	Ingen	Stort antal granulomer Moderate ændringer i galdegangene
Autoimmun kolangiopati	Kvinder bliver oftere syge Højt serum SF-niveau Høj titer af AHA i serum	Ingen	Galdegangsskade Klynger af lymfoide celler Lille trinvis nekrose
Kolestatiske lægemiddelreaktioner	Anamnese Udvikling inden for 6 uger fra starten af indtagelse af lægemidlet Skarp start	Ingen	Infiltration af portalkanaler af mononukleære celler, undertiden eosinofiler; dannelse af granulomer og fedtinfiltration

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Behandling primær biliær cirrose.

Behandlingsmålene omfatter at standse eller vende leverpatologien, behandle komplikationer (kronisk kolestase og leversvigt) og i sidste ende levertransplantation. Alkohol og andre hepatotoksiske lægemidler bør undgås. Ursodeoxycholsyre (4,3-5 mg/kg oralt to gange dagligt eller 3,25-3,75 mg/kg oralt fire gange dagligt sammen med måltider) reducerer leverskade, forlænger overlevelsen og forsinker levertransplantationen. Omkring 20 % af patienterne viser ingen forbedring i biokemiske parametre efter 4 måneders behandling; disse patienter vil sandsynligvis have progressiv sygdom og kræve levertransplantation inden for få år. Andre foreslåede lægemidler forbedrer ikke det samlede kliniske resultat eller giver modstridende resultater; disse lægemidler omfatter glukokortikoider, penicillamin, colchicin, methotrexat, azathioprin, cyclosporin og chlorambucil.

Kløe kan kontrolleres med kolestyramin (6-8 g oralt to gange dagligt). Nogle patienter med kløe reagerer på ursodeoxycholsyre og UFO; andre reagerer på rifampicin eller opiatantagonister såsom naltrexon. Fedtmalabsorption kan kræve yderligere calcium og vitamin A, D, E og K. Ved osteoporose bør calciumtilskud suppleres med D-vitamin, træningsterapi, bisfosfonater, østrogener eller raloxifen. I senere stadier kan behandling af portal hypertension eller cirrose være nødvendig.

Levertransplantation resulterer i fremragende resultater. Den generelle indikation er dekompenseret leversygdom: tilbagevendende variceblødning, refraktær ascites, svær kløe og hepatisk encefalopati. Overlevelsen et år efter levertransplantation overstiger 90 %; efter 5 år mere end 80 %. Primær biliær cirrose recidiverer hos cirka 15 % af patienterne i løbet af de første par år, selvom dette fund ikke er klinisk signifikant.

Symptomatisk behandling

Symptomatisk behandling af primær biliær levercirrose udføres hos alle patienter for at reducere kløe og steatorrhea.

Tab af D-vitamin og calcium på grund af utilstrækkelig galdestrøm til tarmen fører til osteomalaci, som behandles med yderligere D-vitamin og calcium. Osteoporose er meget mere almindelig og har langt større klinisk betydning. Det er vanskeligt at behandle, men kræver ikke desto mindre calcium, solindstråling og øget fysisk aktivitet. Hormonbehandling kan administreres, selvom dette øger risikoen for brystkræft. Calcitoninbehandling har vist sig ineffektiv.

Immunsuppressive midler

Deres effektivitet er lav, meget lavere end ved autoimmun kronisk aktiv hepatitis, hvor administration af kortikosteroider fører til signifikant forbedring. Azathioprin, penicillamin og chlorambucil har vist sig at være ineffektive. Brugen af kortikosteroider kan reducere kliniske manifestationer og forbedre biokemiske parametre, men er forbundet med øget knogleresorption, hvorfor deres anvendelse er uønsket.

Mindre studier har vist, at cyclosporin A lindrer symptomer og forbedrer biokemiske parametre. Leverbiopsidata indikerer en afmatning af sygdomsprogressionen. Brugen af dette lægemiddel er begrænset af dets nefrotoksicitet og hypertensive effekt; dets langvarige brug er usikker.

Methotrexat 15 mg oralt én gang om ugen hjælper også med at reducere symptomernes sværhedsgrad og sænke serumniveauerne af alkalisk fosfatase og bilirubin. Leverbiopsi viser et fald i inflammation. Mayo-prognostiske indeks er uændret. Bivirkninger omfatter en tendens til fald i antallet af hvide blodlegemer og blodplader, hvilket indikerer reversibel myelotoksicitet. Interstitiel pneumonitis forekommer i 12-15% af tilfældene og reverseres efter seponering af behandlingen og administration af kortikosteroider. Methotrexat har ringe effekt på overlevelse. Lægemidlets virkninger på forløbet af primær biliær cirrose er meget varierende. Generelt bør lægemidlet ikke ordineres til denne sygdom; det anvendes kun i igangværende kliniske forsøg.

Colchicin hæmmer kollagensyntesen og øger dens nedbrydning. Hos patienter med primær biliær cirrose forbedrer lægemidlet leverens syntetiske funktion, men påvirker ikke overlevelsen. Colchicin er et billigt lægemiddel og har næsten ingen bivirkninger, men dets effektivitet ved primær biliær cirrose bør anerkendes som minimal.

Ursodeoxycholsyre er en ikke-toksisk hydrofil galdesyre for leveren, som reducerer den mulige hepatotoksicitet af endogene galdesyrer. Den er dyr og anvendes i en generel dosis på 13-15 mg pr. 1 kg kropsvægt to gange dagligt: efter frokost og efter aftensmad. Et placebokontrolleret studie udført i Frankrig viste, at ursodeoxycholsyre bremser sygdomsprogression, øger overlevelsen og reducerer behovet for levertransplantation. Serumbilirubinniveauer reduceres. Ved høje baseline-bilirubinniveauer og tilstedeværelsen af cirrose var behandlingsresultaterne dårligere. Et studie udført i Canada viste mindre opmuntrende resultater: serumbilirubinniveauer faldt, biokemiske parametre forbedredes, men kliniske manifestationer, leverhistologi, overlevelse eller behandlingsvarighed før levertransplantation ændrede sig ikke. I et Mayo Clinic-studie med placebo viste patienter, der fik ursodeoxycholsyre, kun en lille stigning i den tid, det tog for serumbilirubinniveauer at fordobles. Leverhistologi var uændret. Resultaterne var bedre i tidligere stadier af sygdommen. En metaanalyse af alle studier om dette emne viste en signifikant, men lille stigning i overlevelse og tid til levertransplantation. Ursodeoxycholsyre er ikke et universalmiddel til behandling af primær biliær cirrose. Det bør dog gives til alle patienter undtagen dem med terminal sygdom, der er planlagt til levertransplantation. Beslutningen om at behandle tidlig, asymptomatiske patienter med ursodeoxycholsyre er vanskelig; beslutningen individualiseres under hensyntagen til behandlingsomkostningerne.

Kombinationsbehandling med lavere doser af lægemidler kan være mere effektiv, for eksempel kan colchicin og ursodeoxycholsyre eller ursodeoxycholsyre og methotrexat kombineres.

Der findes i øjeblikket ingen tilstrækkelig effektiv specifik behandling for primær biliær cirrose. I de tidlige stadier af sygdommen opnås en vis forbedring ved administration af ursodeoxycholsyre.

De udførte studier havde mange mangler, de var kortvarige og involverede et lille antal patienter. Ved en sygdom med et så langt og variabelt forløb er det vanskeligt at identificere statistisk signifikante langtidseffekter af enhver intervention. Enhver undersøgelse bør angive antallet af patienter i hver gruppe. I de tidlige, asymptomatiske stadier af sygdommen kræver patienter, der har det godt, slet ikke behandling. Ved en ugunstig prognose og fremskreden sygdom er effekt af behandlingen også usandsynlig. Studier bør omfatte grupper i mellemstadier af sygdommen. Ved vurdering af effektiviteten af enhver behandling er det nødvendigt at stole på resultaterne af store kontrollerede kliniske forsøg.

Blødning fra øsofagusvaricer kan udvikle sig i tidlige stadier, selv før udviklingen af ægte nodulær cirrose. Det er derfor ikke overraskende, at portokaval shunting hos sådanne patienter giver en positiv effekt. Hepatisk encefalopati udvikler sig sjældent. Resultaterne af behandling af patienter fra lavrisikogrupper er særligt gunstige. I nogle tilfælde er transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunting med stents effektiv.

Galdesten bør ikke fjernes, medmindre de forårsager betydelig smerte eller er placeret i den fælles galdegang. Indikationer for kolecystektomi er meget sjældne, og patienterne tolererer det ikke godt.

Levertransplantation

Levertransplantation er indiceret, når patientens aktivitet er signifikant nedsat, og han eller hun praktisk talt ikke er i stand til at forlade huset. Indikationer for levertransplantation omfatter også vedvarende kløe, ascites, hepatisk encefalopati, blødning fra øsofagusvaricer og tilbagevendende infektioner. Transplantation er mere vellykket og omkostningseffektiv, hvis den udføres tidligt i sygdommen. Patienter bør sandsynligvis henvises til et levertransplantationscenter, når serumbilirubinniveauet er 150 μmol/L (9 mg%).

Overlevelsen efter transplantation øges betydeligt. Etårsoverlevelsen efter levertransplantation er 85-90%, og 5-årsoverlevelsen når 60-70%. I 25% af tilfældene er en gentagen transplantation nødvendig, normalt på grund af udvikling af vanishing gallegangsyndrom. Efter operationen forbedres patienternes tilstand ofte betydeligt.

Selvom serum-AMA-titeren falder i de første par måneder, stiger den efterfølgende igen. Sygdommen får sandsynligvis tilbagefald som følge af skade på den transplanterede lever. I én gruppe blev der fundet histologisk tegn på tilbagefald 1 år efter transplantation hos 16% af patienterne. Sygdommens symptomer var normalt fraværende, selvom der udvikledes kløe hos nogle patienter.

I løbet af de første 1-3 måneder falder knogletætheden, hvilket kan have katastrofale konsekvenser. Osteoporose skyldes sandsynligvis sengeleje og kortikosteroidbehandling. 9-12 måneder efter transplantationen begynder ny knogledannelse og en stigning i dens tæthed.

Immun kolangiopati

Hos næsten 5% af patienter med sygdomsdebut, der ligner primær biliær cirrose, påvises AMA ikke i serum. Samtidig påvises høje titere af AHA og antistoffer mod actin i serum. Kliniske manifestationer af sygdommen er normalt fraværende. Histologiske forandringer i leveren svarer til billedet ved primær biliær cirrose. Administration af prednisolon fører til en vis forbedring af kliniske og biokemiske parametre. Histologisk observeres et fald i inflammation i leveren, men galdegangsskader forbliver, og GGT-niveauet i serum er meget højt. Sygdommen er i disse tilfælde en kombination af primær biliær cirrose og autoimmun kronisk hepatitis.

Vejrudsigt

Forløbet af primær biliær cirrose er uforudsigeligt uden symptomer, hvilket skaber betydelige vanskeligheder med at diagnosticere sygdommen hos patienten og dennes familiemedlemmer. I nogle tilfælde udvikler symptomerne sig slet ikke, mens der i andre ses en gradvis forværring. I øjeblikket kan patienter med primær biliær cirrose i terminalstadiet reddes ved levertransplantation.

Forventet levetid ved asymptomatisk primær biliær cirrose er ikke reduceret sammenlignet med befolkningen. De tidsperioder for symptomudvikling, der er beskrevet i litteraturen, varierer meget, hvilket sandsynligvis er bestemt af de undersøgte patientgruppers karakteristika og forskningsmetoderne. Sygdommens varighed afhænger af diagnosetidspunktet. Specialiserede centre, såsom Mayo Clinic eller Royal Free Hospital, ser normalt patienter med senere stadier af sygdommen, så sandsynligheden for kliniske manifestationer er højere for dem end for patienter i regionale centre, såsom Oslo eller Newcastle. Generelt udvikles kliniske manifestationer hos patienter med asymptomatisk primær biliær cirrose efter 2-7 år.

I tilfælde af kliniske manifestationer er prognosen særlig vigtig, da den gør det muligt at bestemme det optimale tidspunkt for levertransplantation. Hvis serumbilirubinniveauet konstant er højere end 100 μmol/l (6 mg%), vil patientens forventede levetid ikke overstige 2 år. Derudover reduceres overlevelsen ved kliniske manifestationer hos ældre patienter med hepatosplenomegali, ascites og serumalbuminniveau under 435 μmol/l (3 g%). Prognosen er værre, hvis der påvises trinvis nekrose, kolestase, brodannende fibrose og cirrose ved histologisk undersøgelse.

Åreknuder udvikles hos 31% af patienterne efter gennemsnitligt 5,6 år, og 48% af disse bløder efterfølgende. Sandsynligheden for åreknuder er højere ved høje serumbilirubinniveauer og betydelige histologiske forandringer. Når der påvises øsofagusvaricer, er 1-års overlevelsesraten 83% og 3-års overlevelse 59%. Efter den første blødning er 1-års overlevelsesraten 65% og 3-års overlevelse 46%.

Ingen model kan nøjagtigt estimere overlevelsen for en enkelt patient. Disse modeller tager ikke højde for en række faktorer, der afspejler sygdommens dynamik. De kan ikke forudsige livstruende, pludselige komplikationer, såsom blødning fra åreknuder.

Det terminale stadie varer cirka 1 år og er karakteriseret ved hurtigt forværret gulsot med remission af både xanthomer og kløe. Serumalbumin og total kolesterolniveauer falder. Ødem og ascites udvikles. Det terminale stadie er karakteriseret ved episoder med hepatisk encefalopati med vanskeligt stoppede blødninger, normalt fra øsofagusvaricer. Døden kan også skyldes samtidig infektion, undertiden sepsis, forårsaget af gramnegative bakterier.

Primær galdecirrose udvikler sig normalt til det terminale stadie inden for 15 til 20 år, selvom denne tidsramme varierer. Primær galdecirrose påvirker muligvis ikke livskvaliteten i mange år. Hos asymptomatiske patienter opstår kliniske tegn normalt efter 2 til 7 år, men de kan opstå efter 10 til 15 år. Efter de kliniske symptomers indtræden er den gennemsnitlige overlevelse 10 år. Prognostiske tegn på hurtig sygdomsprogression omfatter hurtig forværring af symptomer, progression af histologiske forandringer, fremskreden alder, forekomst af ødem, tilstedeværelsen af associerede autoimmune sygdomme og ændringer i bilirubin, albumin, PT eller INR. Prognosen er ugunstig, hvis hudkløe forsvinder, xanthomer skrumper, og serumkolesterolniveauet falder.

Primær biliær cirrose er en autoimmun leversygdom, der er karakteriseret ved progressiv ødelæggelse af de intrahepatiske galdegange, hvilket fører til kolestase, cirrose og leversvigt. Patienterne er normalt asymptomatiske ved undersøgelse, men kan klage over træthed eller have tegn på kolestase (f.eks. kløe, steatorrhea) og cirrose (f.eks. portal hypertension, ascites). Laboratorieprøver viser kolestase, forhøjede IgM-niveauer og karakteristiske antimitokondrielle antistoffer i serum. Leverbiopsi er normalt nødvendig for at verificere diagnosen og sygdommens stadium. Behandlingen omfatter ursodeoxycholsyre, kolestyramin (mod kløe), yderligere fedtopløselige vitaminer og, hvis sygdommen progredierer, levertransplantation.

[ 44 ]