Mangel alfa1-antitrypsin

Mangel på alfa1 antitrypsin - medfødt mangel overvejende pulmonær antiproteaznogo alfa1-antitrypsin, hvilket fører til øget protease vævsdestruktion og emfysem hos voksne. Akkumulering i leveren af patologisk alfa-1 antitrypsin kan forårsage leversygdom hos både børn og voksne. Serumantitrypsinniveau mindre end 11 mmol / l (80 mg / dl) bekræfter diagnosen. Behandling af mangel på alfa1-antitrypsin indebærer rygestop, bronkodilatorer, tidlig behandling af infektion og i nogle tilfælde substitutionsterapi med alfa1-antitrypsin. Alvorlig leversygdom kan kræve transplantation.

[1], [2],

Epidemiologi af mangel på alfa1-antitrypsin

Over 95% af personer med alvorlig mangel på alfa1-antitrypsin-mangel og emfysem er homozygote for allelen Z (PI * ZZ) og alfa1-antitrypsin har niveauer ca. 30-40 mg / dl (6,5 mmol / l). Udbredelsen i befolkningen er 1 til 1500-5000. De mest berørte er kaukasierne i Nordeuropa; allel Z er sjælden hos indfødte i Asien og repræsentanter for Negroid-racen. Selvom emfysem ofte forekommer hos patienter med PI * ZZ, udvikler mange ikke-ryger homozygoter ikke emfysem; dem, der udvikler emfysem, har normalt en familiehistorie af KOL. Rygere PI * ZZ har en lavere forventet levetid end ikke-PI * ZZ, og de, og andre, den forventede levealder er mindre end ikke-rygere og rygere PI * MM. Ikke-ryger PI * MM heterozygoter kan have en øget risiko for at udvikle et hurtigere fald i FEV i løbet af tiden end normale individer.

Andre sjældne fænotyper omfatter PI * SZ og 2 typer med uudtrykte alleler, PI * Z-null og Pl * null-null. Nulfænotypen fører til uopdagelige serumniveauer af alfa1-antitrypsin. Normale serologiske niveauer af lavfunktions alpha1-antitrypsin kan detekteres med sjældne mutationer.

[3], [4], [5], [6]

Hvad forårsager mangel på alpha1-antitrypsin?

Alfa-1 antitrypsin er en hæmmer af neutrofile elastase (antiprotease), hvis hovedfunktion er at beskytte lungerne mod proteaseformidlet vævsdestruktion. Det meste af alpha1 antitrypsin syntetiseres af leverceller og monocytter og passerer passivt gennem blodbanen i lungerne; en del produceres sekundært af alveolære makrofager og epithelocytter. Strukturen af proteinet (og dermed funktionaliteten) og mængden af cirkulerende alfa-antitrypsin bestemmes ved den kodominante ekspression af forældrenes alleler; mere end 90 forskellige alleler blev identificeret og beskrevet af fænotypen af en proteasehæmmer (PI *).

Arven af nogle varianter af alleler forårsager ændringer i strukturen af alfa1-antitrypsinmolekylet, hvilket fører til dets polymerisering og retention i hepatocytter. Leverakkumulering af afvigende molekyler af alfa 1-antitrypsin forårsager kolestatisk gulsot hos nyfødte hos 10-20% af patienterne; i andre vil det patologiske protein sandsynligvis blive ødelagt, selv om den nøjagtige forsvarsmekanisme ikke er helt klar. Ca. 20% af tilfældene af leverskade hos nyfødte fører til udvikling af cirrose i barndommen. Ca. 10% af patienterne, der ikke havde nogen leversygdom som barn, udvikler levercirrhose i voksenalderen. Involverer leveren øger risikoen for levercancer.

I lungen mangel på alfa1-antitrypsin øger aktiviteten af neutrofil elastase, det bidrager til lungevæv ødelæggelse fører til emfysem (især hos rygere, fordi cigaretrøg øger også proteaseaktivitet). Mangel på alpha1-antitrypsin formodes at være ansvarlig for 1-2% af alle COPD-tilfælde.

Andre lidelser forbundet med mulige varianter af alfa1-antitrypsin omfatter cellulitis, livstruende blødning (på grund af mutationer, som omdirigerer den inhiberende virkning af alfa1 antitrypsin til neutrofil elastase i koagulationsfaktor), aneurisme, ulcerativ colitis, glomerulonephritis.

Deficiency Symptomer på Alpha-Antitrypsin

Spædbørn med leverskader har kolestatisk gulsot og hepatomegali i den første uge af livet; gulsot er normalt løst indtil to eller fire måneder. Levercirrhose kan udvikle sig i barndommen eller i voksenalderen.

Mangel på alfa1-antitrypsin forårsager normalt tidlig emfysem; symptomer på mangel på alfa 1-antitrypsin er de samme som i COPD. Inddragelse i lungeprocessen forekommer tidligere hos rygere end hos ikke-rygere, men i begge tilfælde udvikler den sjældent indtil 25 år. Sværhedsgraden af skaden på lungerne varierer meget; Lungfunktionen er godt bevaret hos nogle PI * ZZ rygere og kan være alvorligt svækket i nogle ikke-ryger PI * ZZ. Folk PI * ZZ, identificeret i befolkningsundersøgelser (dvs. Uden symptomer eller lungesygdomme), har bedre lungefunktion, uanset om de ryger eller ej, i forhold til at identificere patienten (som er blevet identificeret på grund af tilstedeværelsen af lungesygdom). Mennesker fra gruppen ikke identificeret, med svær mangel på antitrypsin, som aldrig har røget, har en normal forventet levetid og kun en lille forringelse af lungfunktionen. Luftvejsobstruktion er mere almindelig hos mænd og folk med astma, tilbagevendende luftvejsinfektioner, erhvervsmæssig støv eksponering og arvelig lungesygdom. Den mest almindelige dødsårsag i underskuddet af alpha1-antitrypsin er emfysem, efterfulgt af cirrose, ofte med levercancer.

Panniculitis - en inflammatorisk sygdom i det subkutane blødt væv - manifesterer sig som indurated, tender, misfarvede pletter eller knuder, sædvanligvis på underdelen af abdominalvæg, skinker og lår.

[7]

Diagnose af alfa1-antitrypsinmangel

Mangel på alfa1-antitrypsin er mistænkt hos rygere, der udvikler emfysem op til 45 år; i ikke-rygere uden erhvervsmæssige risici, der udvikler emfysem i enhver alder; hos patienter med emfysem hovedsagelig i de nedre lobes (ifølge brystradiografi); hos patienter med en familiehistorie af emfysem eller uforklarlig cirrose; hos patienter med panniculitis; hos nyfødte med gulsot eller øgede leverenzymer og hos enhver patient med uforklarlig leversygdom. Diagnosen bekræftes af serumniveauet af alpha1-antitrypsin (<80 mg / dL eller <11 μmol / L).

[8], [9], [10]

Behandling af alfa1-antitrypsinmangel

Behandling af pulmonal sygdom formular bæres oprenset humant alfa 1-antitrypsin (60 mg / kg intravenøst i løbet af 45-60 minutter administreret en gang om ugen, eller 250 mg / kg for mere end 4-6 timer, administreret 1 gang om måneden) som kan opretholde niveauet af serum-alpha-1-antitrypsin over den ønskede beskyttende niveau 80 mg / dl (35% af det normale). Da emfysem fører til permanente strukturelle ændringer, kan terapi ikke forbedre den beskadigede lungestruktur eller -funktion, men udføres for at stoppe progressionen. Alfa1-antitrypsin-mangel behandling er ekstremt dyrt, og derfor er designet til ikke-ryger patienter med små eller moderate patologiske forandringer i lungefunktion og syvorotachnym niveau af alpha 1-antitrypsin <80 mg / dl (<11 pmol / l). Behandling af en mangel på α1-antitrypsin er ikke ordineret til patienter med svær sygdom eller med en normal eller heterozygot fænotype.

Afbrydelse af rygning, brug af bronchodilatorer og tidlig behandling af luftvejsinfektioner er særligt vigtige for alfa 1-antitrypsin-mangelfulde patienter med emfysem. Eksperimentelle præparater, såsom phenylsmørsyre, som fuldstændigt kan ændre metabolismen af patologiske antitrypsinproteiner i hepatocytter, hvilket stimulerer frigivelsen af proteiner, er på forskningsfasen. For personer med alvorlig mangel under 60 år er det nødvendigt at overveje en variant af lungetransplantation. Reduktionen i lungemængden til behandling af emfysem med antitrypsinmangel er kontroversielt. Genterapi er på forskningsfasen.

Behandling af leversygdom er effektiv. Erstatningsenzymterapi er ineffektiv, da underskuddet af alpha1-antitrypsin skyldes patologisk metabolisme, snarere end ved enzymmangel. Patienter med nedsat leverfunktion kan gennemgå levertransplantation.

Behandling af panniculitis er ikke udviklet nok. Glucocorticoider, antimalarials og tetracycliner anvendes.

Hvilken prognose er mangel på alpha1-antitrypsin?

Mangel på alfa1-antitrypsin har en anden prognose. Det er hovedsageligt forbundet med graden af lungeskader.