Mangel på alfa1-antitrypsin

Alfa-1-antitrypsinmangel er en medfødt mangel på den overvejende pulmonale antiprotease alfa-1-antitrypsin, hvilket fører til øget proteasevævsdestruktion og emfysem hos voksne. Ophobning af unormal alfa-1-antitrypsin i leveren kan forårsage leversygdom hos både børn og voksne. Et serumantitrypsinniveau på mindre end 11 mmol/L (80 mg/dl) bekræfter diagnosen. Behandling af alfa-1-antitrypsinmangel involverer rygestop, bronkodilatatorer, tidlig behandling af infektion og i nogle tilfælde alfa-1-antitrypsin-erstatningsterapi. Alvorlig leversygdom kan kræve transplantation.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologi af alfa1-antitrypsin-mangel

Mere end 95 % af personer med svær alfa-1-antitrypsinmangel og emfysem er homozygote for Z-allelen (PI*ZZ) og har alfa-1-antitrypsinniveauer på cirka 30-40 mg/dl (5-6 μmol/l). Prævalensen i den generelle befolkning er 1 ud af 1.500-5.000. Nordeuropæiske kaukasiere er mest berørt; Z-allelen er sjælden hos asiater og sorte. Selvom emfysem er almindeligt hos PI*ZZ-patienter, udvikler mange homozygote ikke-rygere ikke emfysem; dem, der gør, har normalt en familiehistorie med KOL. PI*ZZ-rygere har en kortere forventet levetid end PI*ZZ-ikke-rygere, og begge har en kortere forventet levetid end ikke-rygere og PI*MM-rygere. Ikke-rygende PI*MM-heterozygoter kan have en øget risiko for at udvikle et hurtigere fald i FEV1 over tid end normale individer.

Andre sjældne fænotyper omfatter PI*SZ og 2 typer med ikke-udtrykte alleler, PI*Z-null og Pl*null-null. Null-fænotypen resulterer i ikke-detekterbare serum alfa1-antitrypsinniveauer. Normale serumniveauer af lavfunktionel alfa1-antitrypsin kan detekteres med sjældne mutationer.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Hvad forårsager alfa1-antitrypsinmangel?

Alfa1-antitrypsin er en neutrofil elastasehæmmer (antiprotease), hvis primære funktion er at beskytte lungerne mod proteasemedieret vævsdestruktion. Det meste alfa1-antitrypsin syntetiseres af leverceller og monocytter og distribueres passivt gennem blodbanen til lungerne; noget produceres sekundært af alveolære makrofager og epitelceller. Proteinstrukturen (og dermed funktionaliteten) og mængden af cirkulerende alfa1-antitrypsin bestemmes af den kodominante ekspression af de parentale alleler; mere end 90 forskellige alleler er blevet identificeret og karakteriseret ved proteasehæmmer (PI*) fænotypen.

Arv af visse allelvarianter forårsager ændringer i strukturen af alfa1-antitrypsin-molekylet, hvilket fører til dets polymerisering og tilbageholdelse i hepatocytter. Leverakkumulering af afvigende alfa1-antitrypsin-molekyler forårsager neonatal kolestatisk gulsot hos 10-20% af patienterne; hos resten ødelægges det unormale protein sandsynligvis, selvom den præcise beskyttelsesmekanisme ikke er fuldt ud forstået. Cirka 20% af neonatale leverlæsioner udvikler sig til cirrose i barndommen. Cirka 10% af patienter uden leversygdom i barndommen udvikler cirrose i voksenalderen. Leverpåvirkning øger risikoen for leverkræft.

I lungen øger alfa1-antitrypsin-mangel neutrofil elastase-aktiviteten, hvilket bidrager til ødelæggelsen af lungevæv, hvilket fører til emfysem (især hos rygere, da cigaretrøg også øger protease-aktiviteten). Alfa1-antitrypsin-mangel menes at være ansvarlig for 1-2% af alle tilfælde af KOL.

Andre lidelser, der muligvis er forbundet med alfa1-antitrypsin-varianter, omfatter panniculitis, livstruende blødning (på grund af en mutation, der omdirigerer den hæmmende effekt af alfa1-antitrypsin fra neutrofil elastase til en koagulationsfaktor), aneurismer, ulcerøs colitis og glomerulonefritis.

Symptomer på alfa-1-antitrypsinmangel

Spædbørn med leversygdom har kolestatisk gulsot og hepatomegali i løbet af den første leveuge; gulsoten forsvinder normalt i alderen to til fire måneder. Levercirrose kan udvikle sig i barndommen eller voksenalderen.

Alfa-1-antitrypsinmangel forårsager normalt tidlig emfysem; symptomerne på alfa-1-antitrypsinmangel er de samme som ved KOL. Lungepåvirkning forekommer tidligere hos rygere end hos ikke-rygere, men i begge tilfælde udvikler den sig sjældent før 25-årsalderen. Sværhedsgraden af lungepåvirkning er meget variabel; lungefunktionen er velbevaret hos nogle PI*ZZ-rygere og kan være alvorligt nedsat hos nogle PI*ZZ-ikke-rygere. PI*ZZ-personer identificeret i populationsstudier (dvs. dem uden symptomer eller lungesygdom) har bedre lungefunktion, uanset om de ryger eller ej, end identificerede patienter (som identificeres, fordi de har lungesygdom). Personer i den uidentificerede gruppe med alvorlig antitrypsinmangel, der aldrig har røget, har en normal forventet levetid og kun et lille fald i lungefunktionen. Luftstrømsobstruktion er mere almindelig hos mænd og hos personer med astma, tilbagevendende luftvejsinfektioner, erhvervsmæssig eksponering for støv og en familiehistorie med lungesygdom. Den mest almindelige dødsårsag ved alfa-1-antitrypsinmangel er emfysem, efterfulgt af cirrose, ofte med leverkræft.

Panniculitis, en inflammatorisk sygdom i blødt væv under huden, viser sig som indurerede, ømme, misfarvede pletter eller knuder, normalt på den nedre mavevæg, balder og lår.

[ 7 ]

Diagnose af alfa1-antitrypsin-mangel

Alfa-1-antitrypsinmangel mistænkes hos rygere, der udvikler emfysem før 45-årsalderen; hos ikke-erhvervsmæssige ikke-rygere, der udvikler emfysem i alle aldre; hos patienter med overvejende nedre lapsemfysem (baseret på røntgen af thorax); hos patienter med en familiehistorie med emfysem eller uforklarlig cirrose; hos patienter med panniculitis; hos nyfødte med gulsot eller forhøjede leverenzymer; og hos alle patienter med uforklarlig leversygdom. Diagnosen bekræftes ved at måle serum alfa-1-antitrypsinniveauer (< 80 mg/dl eller < 11 μmol/l).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Behandling af alfa1-antitrypsin-mangel

Behandling af sygdommens pulmonale form sker med oprenset humant alfa1-antitrypsin (60 mg/kg intravenøst over 45-60 minutter givet én gang om ugen eller 250 mg/kg over 4-6 timer givet én gang om måneden), hvilket kan opretholde serum alfa1-antitrypsinniveauer over det beskyttende målniveau på 80 mg/dl (35 % af normalen). Da emfysem resulterer i permanente strukturelle ændringer, kan behandlingen ikke forbedre den beskadigede lungestruktur eller -funktion, men bruges til at stoppe progressionen. Behandling af alfa1-antitrypsinmangel er ekstremt dyr og er derfor forbeholdt patienter, der er ikke-rygere, har milde til moderate lungefunktionsabnormaliteter og har serum alfa1-antitrypsinniveauer < 80 mg/dl (< 11 μmol/l). Behandling af alfa1-antitrypsinmangel er ikke indiceret for patienter med alvorlig sygdom eller med en normal eller heterozygot fænotype.

Rygestop, brug af bronkodilatatorer og tidlig behandling af luftvejsinfektioner er særligt vigtigt for patienter med alfa1-antitrypsin-mangel og emfysem. Eksperimentelle lægemidler såsom phenylsmørsyre, som kan vende metabolismen af unormale antitrypsinproteiner i hepatocytter og derved stimulere frigivelsen af proteiner, er under undersøgelse. For personer med svær mangel under 60 år bør lungetransplantation overvejes. Reduktion af lungevolumen til behandling af emfysem ved antitrypsinmangel er kontroversiel. Genterapi er under undersøgelse.

Behandling af leversygdom er effektiv. Enzymbehandling er ineffektiv, fordi alfa1-antitrypsin-mangel skyldes unormal metabolisme, ikke enzymmangel. Levertransplantation kan udføres hos patienter med leversvigt.

Behandling af panniculitis er ikke veludviklet. Glukokortikoider, antimalariamidler og tetracykliner anvendes.

Hvad er prognosen for alfa1-antitrypsinmangel?

Alfa-1-antitrypsin-mangel har en variabel prognose, primært relateret til graden af lungeskade.