Levertransplantation: procedure, prognose

Levertransplantation er den næstmest almindelige form for organtransplantation. Indikationerne omfatter levercirrose (70 % af transplantationerne i USA, hvoraf 60-70 % er relateret til hepatitis C); fulminant levernekrose (ca. 8 %); hepatocellulært karcinom (ca. 7 %); biliær atresi eller metaboliske lidelser, primært hos børn (ca. 3 %) og andre kolestatiske (f.eks. primær skleroserende kolangitis) og ikke-kolestatiske (autoimmun hepatitis) lidelser (ca. 8 %). For patienter med hepatocellulært karcinom er transplantation indiceret for én tumor mindre end 5 cm eller op til 3 tumorer mindre end 3 cm (Milan-kriteriet) og for nogle fibrolamellære tumortyper. Hos patienter med levermetastaser er transplantation kun indiceret for neuroendokrine tumorer i fravær af ekstrahepatisk vækst efter fjernelse af den primære tumor.

Absolutte kontraindikationer omfatter forhøjet intrakranielt tryk (>40 mmHg) eller lavt cerebralt perfusionstryk (<60 mmHg), sepsis, fremskreden eller metastatisk hepatocellulært karcinom; alle disse tilstande er forbundet med dårlige resultater under eller efter transplantation.

Næsten alle donororganer udvindes fra kadaverdonorer med samme hjertefrekvens, ABO- og leverstørrelse. Omkring 500 transplantationer om året kommer fra levende donorer, som kan overleve uden en højre lap (ved transplantationer fra voksen til voksen) eller uden et lateralt segment af venstre lap (ved transplantationer fra voksen til barn). Fordelene ved en levende donor for modtageren omfatter kortere ventetider, kortere perioder med kold iskæmi for eksplanterede organer og muligheden for at planlægge transplantationen, så den bedst passer til patientens tilstand. Ulemperne for donoren omfatter en dødelighedsrisiko på 1:300-1:400 (sammenlignet med 1:3.300 for levende nyredonationer) og komplikationer (især galdelækage) i en fjerdedel af tilfældene, når lobær resektion udføres i stedet for segmental resektion. Levende donorer er i risiko for psykisk skade. Et lille antal organer udvindes fra donorer, der ikke døde af hjertesygdom.

Risikofaktorer for modtagere forbundet med transplantation (fra levende eller afdøde donorer) inkluderer donoralder over 50 år; hepatisk steatose; forhøjede leverfunktionstests, bilirubin eller begge dele; forlænget ophold på intensiv afdeling; hypotension, der kræver vasopressorer; og hypernatriæmi. Transplantation fra en kvindelig donor til en mandlig modtager øger også risikoen. Da ubalancen mellem efterspørgsel og ressourcer i forbindelse med levertransplantation er stor (og stiger på grund af forekomsten af hepatitis-associeret cirrose), anvendes organer fra donorer over 50 år, organer med kort kold iskæmitid, organer med fedtinfiltration og organer med viral hepatitis (til transplantation til modtagere med viral hepatitis-induceret cirrose) i stigende grad. Yderligere teknologier til at øge organressourcerne inkluderer delt levertransplantation, hvor en afdød donorlever opdeles i højre og venstre lapper eller et højre lapper og et venstre lateralt segment (udført in eller ex situ) og opdeles mellem to modtagere; og dominotransplantation, en sjælden teknik, hvor en lever fra en afdød donor transplanteres til en recipient med infiltrativ sygdom (f.eks. amyloidose), og den eksplanterede, syge lever transplanteres til en ældre patient, der kan leve med en syg lever, men ikke forventes at overleve længe nok til at opleve de negative virkninger af transplantatdysfunktion.

Trods disse innovationer dør mange patienter, mens de venter på transplantationer. Leverbevarende teknikker (ekstrakorporal perfusion med dyrkede hepatocytsuspensioner eller langtidsvirkende hepatomcellelinjer) anvendes på nogle centre for at holde patienter i live, indtil en passende lever findes, eller akut dysfunktion forsvinder. For at optimere tildelingen af tilgængelige organer til patienter på en national liste beregnes et prognostisk indeks baseret på kreatinin, bilirubin og INR (for voksne) og på alder, serumalbumin, bilirubin, INR og vækstsvigt (for børn). For patienter med hepatocellulært carcinom inkluderer dette indeks tumorstørrelse og ventetid (det stiger med hver komponent). Patienter med højere indekser har større sandsynlighed for at dø og har en fordel ved at modtage organer fra vægt- og ABO-matchede donorer.

[ 1 ], [ 2 ]

Levertransplantationsprocedure

Leveren fra kadaverdonorer fjernes efter laparotomi af bughulen, hvilket bekræfter fraværet af abdominale sygdomme, der kan interferere med transplantationen. Hos levende donorer udføres lobær eller segmental resektion. Den eksplanterede lever perfunderes og opbevares i en kold konserveringsopløsning i højst 24 timer før transplantation; med stigende opbevaringstid øges forekomsten af transplantatdysfunktion og iskæmisk galdevejsskade.

Recipient-hepatektomi er den mest traumatiske del af proceduren, da den ofte udføres hos patienter med portal hypertension og koagulationsforstyrrelser. Blodtab under operationen kan overstige 100 enheder, men brugen af cellebevarende udstyr og autotransfusionsteknikker kan reducere allogene transfusionsbehov til 10-15 enheder. Efter hepatektomi skabes en ende-til-side anastomose mellem den suprahepatiske vena cava i donortransplantatet og den inferiore vena cava hos recipienten (piggy-back-teknik). Derefter skabes en anastomose mellem donorens og recipientens portalvener, leverarterierne og galdegangene. Med denne teknologi er der ikke behov for en hjerte-lunge-maskine til at lede portalveneblod ind i den systemiske venøse cirkulation. Heterotopisk placering af leveren giver en "ekstra" lever og hjælper med at undgå nogle tekniske vanskeligheder, men resultaterne er utilfredsstillende, så denne teknologi er på det eksperimentelle udviklingsstadium.

Immunsuppressive behandlingsforløb kan variere. Typisk påbegyndes IL-2-receptor monoklonale antistoffer med calcineurinhæmmere (cyclosporin eller tacrolimus), mycophenolatmofetil og glukokortikoider på transplantationsdagen. Bortset fra hos patienter med autoimmun hepatitis nedtrappes glukokortikoider over flere uger hos de fleste patienter og stoppes ofte inden for 3 til 4 måneder. Sammenlignet med andre solide organtransplantationer kræver levertransplantation de laveste doser af immunsuppressive midler.

Af ukendte årsager afstødes leverallografter mindre aggressivt end andre organallografter; hyperakut afstødning er mindre almindelig end forventet hos patienter, der tidligere har været sensibiliserede over for HLA- og ABO-antigener, og immunsuppressive midler kan ofte nedtrappes relativt hurtigt og effektivt stoppes. De fleste tilfælde af akut afstødning er milde og selvbegrænsende, forekommer inden for de første 3-6 måneder og truer ikke transplantatets overlevelse. Risikofaktorer for afstødning omfatter ung recipientalder, ældre donoralder, signifikante HLA-forskelle, forlænget kold iskæmitid og autoimmune sygdomme; dårligere ernæringsstatus (f.eks. på grund af alkoholisme) synes at være beskyttende.

Symptomer og objektive tegn på afstødning afhænger af typen. Symptomer på akut afstødning observeres hos næsten 50% af patienterne; symptomer på kronisk afstødning - hos 2%.

Differentialdiagnosen for akut afstødning omfatter viral hepatitis (f.eks. cytomegalovirus, Epstein-Barr-virus; recidiverende hepatitis B, C eller begge), calcineurinhæmmerforgiftning og kolestase. Hvis diagnosen er vanskelig at stille klinisk, kan afstødning diagnosticeres ved perkutan nålebiopsi. Mistanke om afstødning behandles med intravenøse glukokortikoider; antithymocytglobulin og OKTZ er de foretrukne lægemidler, når glukokortikoider er ineffektive (hos 10-20%). Retransplantation udføres, når afstødning er refraktær over for immunsuppressive midler.

Immunsuppressive midler fremmer recidiv af viral hepatitis hos patienter med hepatitisrelateret cirrose før transplantation. Hepatitis C recidiverer hos næsten alle patienter; viræmi og infektion er normalt subkliniske, men kan forårsage akut hepatitis og cirrose. Risikofaktorer for reinfektion omfatter visse karakteristika hos modtageren (højere alder, HLA-type, hepatocellulært carcinom), donor (højere alder, fedtlever, forlænget iskæmisk tid, levende donor), virus (høj virusmængde, genotype 1B, nedsat interferonrespons) og faktorer efter proceduren (immunsuppressive doser, behandling af akut afstødning med glukokortikoider og OKTZ, cytomegalovirusinfektion). Standardbehandling (se s. 204) har ringe effekt. Hepatitis B recidiverer hos alle, men behandles med succes med immunoglobulin og lamivudin; samtidig infektion med hepatitis D ser ud til at give beskyttelse mod tilbagefald. ' V

Tidlige komplikationer (inden for 2 måneder) efter levertransplantation omfatter primær dysfunktion i 5-15 % af tilfældene, galdevejsdysfunktion (f.eks. iskæmiske anastomosestrikturer, galdelækager, duktale obstruktioner, lækager omkring et T-rør) i 15-20 %, portvenetrombose i 8-10 %, levervenetrombose i 3-5 % (især hos patienter, der får sirolimus), mykotisk leverarterie eller pseudoaneurisme og leverarterieruptur. Typiske symptomer omfatter feber, hypotension og forhøjede leverenzymer.

De mest almindelige sene komplikationer er strikturer i de intrahepatiske eller anastomotiske galdegange, som viser sig med symptomer på kolestase og kolangitis. Strikturer behandles undertiden endoskopisk eller ved perkutan transhepatisk kolangiografisk dilatation, stenting eller begge dele, men ofte kræver disse komplikationer retransplantation.

Prognose for levertransplantation

Efter 1 år er overlevelsesraterne for levende donorlevere 85 % for patienter og 76 % for transplantater; for afdøde donorlevere er raterne henholdsvis 86 % og 80 %. Den samlede overlevelse for patienter og transplantater er 78 % og 71 % efter 3 år og 72 % og 64 % efter 5 år. Overlevelse er mere almindelig ved kronisk leversvigt end ved akut leversvigt. Patientdød efter 1 år er sjælden og skyldes sandsynligvis mere tilbagevendende sygdom (f.eks. kræft, hepatitis) end komplikationer efter transplantation.

Tilbagevendende hepatitis C fører til cirrose hos 15-30% af patienterne inden for 5 år. Leverlæsioner forbundet med autoimmune sygdomme (f.eks. primær biliær cirrose, primær skleroserende kolangitis, autoimmun hepatitis) recidiverer hos 20-30% af patienterne inden for 5 år.