Kronisk hepatitis B

Kronisk hepatitis B er ikke altid forud for en identificerbar akut form for hepatitis B. Imidlertid forekommer der nogle gange straks efter en akut episode kronisering. I andre tilfælde forekommer der alligevel en kronisk hepatitis på trods af en pludselig opstart, der ligner en akut sygdom. Ca. 10% af voksne patienter med akut hepatitis B, HBsAg forsvinder ikke fra serum i 12 uger, og de bliver kroniske bærere. Nyfødte med hepatitis B bliver kroniske bærere i 90% af tilfældene.

De vigtigste måder at overføre hepatitis B-virus på er parenterale (forskellige injektioner, især intravenøse, blodtransfusioner, dets substitutter og komponenter), seksuelt og fra moder til foster.

Akut viral hepatitis B manifesteres i anicteric, icteric eller fulminant former. Efter opløsning af akut viral hepatitis B 4-6 uger efter sygdommens begyndelse forsvinder HBsAg fra serumet.

Overgang af processen til kronisk viral hepatitis ledsages af HBsAg-emei. Kronisk viral hepatitis B (CVH-B) kan udvikle sig til levercirrhose (CP), mod hvilken levercancer kan udvikle sig.

Kronisk hepatitis B er resultatet af akut hepatitis B på grund af persistensen af hepatitis B-viruset i kroppen . Er opdelt kronisk hepatitis B i 2 vigtigste varianter af princippet om infektion "vilde" (NVE-positiv kronisk B) eller mutant variant HBV (NVE-negativ anti-NVE-positiv hepatitis B - præ-core / kerne-promotor mutant varianter). Hver af disse varianter har en ujævn fordeling i forskellige regioner, forskellig specifik biokemisk profil og HBV-replikation aktivitet og som en reaktion på behandling med interferon eller nukleosidanaloger. Patienten i et tidligt stadium af kronisk hepatitis B kan detekteres som en "vild" type HBV- og HBeAg-negativ mutantstamme. Da infektionens varighed stiger under påvirkning af kroppens immunsystem, udvikler den "vilde" stamme af virussen sig, og procentdelen af mutante former begynder gradvist at dominere. Og derefter forskyder mutantvarianten den "vilde" type virus. I denne henseende antages det, at HBeAg-negativ kronisk hepatitis B - dette er det naturlige forløb af kronisk fase af HBV-infektion, og ikke en særskilt nosologiske formular. Det foreslås også at skelne mellem kronisk hepatitis B med høj og lav replikativ aktivitet. Anvendelse af PCR afslørede patienter med et lavt niveau af viræmi og at fastslå forholdet mellem vedvarende høje virusmængde og negative resultater på sygdommen - levercirrose og hepatocellulært carcinom. Et konsekvent højt niveau af viral belastning foreslås nu at betragtes som et af kriterierne for at ordinere antiviral terapi til en patient med kronisk HBV-infektion.

Imidlertid kan kun resultaterne af den morfologiske undersøgelse af lever hepatitis diagnosticeres en bestemt aktivitet og evalueringen trin på basis af sådanne faktorer som sværhedsgraden af inflammation og fibrose. Således bør alle patienter med påviselige niveauer af HBV behandles som patienter med kronisk hepatitis B og diagnosticeres morfologisk grad af aktivitet af hepatitis og fibrose stadium i forbindelse med dynamikken i ALT og virusmængde tillader klinikeren at foretage en nøjagtig diagnose og beslutte om det ønskelige eller ej begyndende antiviral terapi på nuværende tidspunkt.

Kriterier nositelsgva asymptomatisk HBV er en kombination af et antal egenskaber: HBsAg persistens i mere end 6 måneder i fravær af serologiske markører replikation HBV (HBeAg, anti-NVcIgM), normale niveauer af levertransaminase. Fravær af histologiske ændringer i leveren eller mønster af kronisk hepatitis med minimal nekro-inflammatorisk aktivitet [histologisk aktivitet indeks (HAI) 0-4], og niveauet af DNA HBV <10 ⁵ kopier / ml.

Fra synspunktet om leveren morfologi "inaktiv bærer HBsAg» kan defineres som vedvarende HBV-infektion uden signifikant inflammatorisk proces i det nekrotiske leveren og fibrose. Trods for den generelt gunstige udsigter for de fleste af disse patienter, status for "inaktiv virus bærer" er ikke en permanent tilstand, som patienter, der var i "inaktiv bærertilstand af HBsAg" fase, er det muligt reaktivering af HBV-infektion og re-udvikling af inflammatorisk-nekrotisk proces i leveren . I denne kategori af personer, er heller ikke udelukket dannelsen af skrumpelever og udvikling af hepatocellulært carcinom, der begrunder behovet for livslang dynamisk observation af denne gruppe af patienter. Samtidig, 0,5% af "inaktive bærere af HBsAg» hvert år er der en spontan eliminering af HBsAg, og hovedparten af disse patienter efterfølgende indspillet i blodet af anti-HBs.

Kronisk HBV infektion er præget af en bred vifte af kliniske varianter af sygdomsforløbet og udfaldet. Tildele 4 fase naturlige forløb af HBV-kronisk infektion, afhængigt af tilstedeværelsen af blod i patientens HBeAg og ALT øge graden af viræmi niveau: fasen af immuntolerance, immun clearance fase, immun fasestyring og fasen af reaktivering.

Uafhængige risikofaktorer for udvikling af hepatocellulær carcinom er patientens køn, rygning, alkoholmisbrug, forhøjede ALT niveauer, tilstedeværelsen af HBeAg. Konsekvent høje niveauer af HBV DNA (> 10 ⁵ kopier / ml eller 20 000 ME).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],

Kronisk HBe-positiv hepatitis B

Kronisk hepatitis forårsaget af HBV-infektion forårsaget af "vild" type HBV virus, almindeligt kendt hovedsageligt i Europa og Nordamerika, men findes også i regioner med høj bærer HBsAg. Det er præget af en konstant øget aktivitet af leveroverførsler og et højt niveau af viremia. Afhængig af alderen på tidspunktet for infektion varierer denne variant af viral hepatitis B. Børn smittet i livmoderen eller perinatalt til 18-20 års alderen, immun tolerance fase observeret - normale ALT-niveauer, der ikke findes kliniske tegn på sygdom, minimale histologiske forandringer i leveren, men tilstedeværelsen af højt niveau replikation af HBV-DNA og HBeAg-emiya. Efter at have nået voksenalderen, undergår nogle af disse patienter spontan clearance af HBeAg. Immun clearance af HBeAg kan være asymptomatisk eller ledsaget af kliniske tegn på akut hepatitis B. I yderligere sygdomsremission kan forekomme i overgangsfasen og kronisk HBV-infektion med målbart niveau af HBV-DNA i HBsAg-resistente baggrund emii.

Men en væsentlig del af de smittede i livmoderen eller perinatalt efterfølgende udvikler HBeAg-positiv kronisk hepatitis B med serum forhøjet ALT-niveauer, og forekommer ikke serokonvertering HBeAg / anti-HBe og dannede progressivt forløb af hepatitis med mulige resultat ved cirrose . Hvis der opstår infektion i barndommen, har de fleste af HB Ag-positive børn forhøjede niveauer af ALT i blodserum, og HBeAg-serokonversion til anti-NVE normalt opstår i alderen 13-16 år. Hos patienter inficeret i voksenalderen (typisk for Europa og Nordamerika), en sygdom karakteriseret ved tilstedeværelsen af kliniske symptomer, vedvarende forhøjet ALT-aktivitet. Tilstedeværelsen af HBeAg og HBV-DNA i blodet, histologisk kronisk hepatitis. Blandt patienter i alle aldre med HBV-infektion erhvervet i barndommen eller i voksen, hyppigheden af spontan eliminering fra kroppen HBeAg er fra 8 til 12% om året. Hyppigheden af spontane HBsAg clearance af 0,5-2% om året. I almindelighed kan antallet af patienter med kronisk HBV-infektion 70-80% med tiden bliver asymptomatiske bærere og i 20-50% af patienter med kronisk HBV-infektion og progressiv sygdom udvikler sig over 10-50 år danner cirrose og hepatocellulært carcinom.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Kronisk HBeAg-negativ hepatitis B

Kronisk hepatitis forårsaget af HBV-mutant variant, kendetegnet ved tilstedeværelsen i blodet af anti-NVE, fravær af HBeAg og HBV lavere koncentrationer sammenlignet med HBcAg-viral pozitivnym nepatitom B. HBeAg-negativ kronisk hepatitis B virus - den mest almindelige form i Sydeuropa og Asien, i Nordeuropa og USA det forekommer i 10-40% af personer med kronisk HBV-infektion. I Middelhavsområdet denne udførelsesform infektion af hepatitis B, forekommer normalt i barndommen, asymptomatisk i 3-4 årtier, hvilket fører til skrumpelever i et gennemsnit på 45 år. HBeAg-negativ kronisk hepatitis B er kendetegnet ved vedvarende forhøjet eller aktivitet ACT og ALT (3-4 gange over det normale), der blev observeret i 3-40% af patienterne, eller svingende aktivitet ACT og ALT (45-65%) og sjældne Langsigtede spontane remissioner (6-15%) af sager. Dagslys HBeAg-negativ kronisk hepatitis B i den inaktive fase er ikke-replikativ virus infektion eller spontan helbredelse næppe opfyldt.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25],

Behandling af kronisk hepatitis B

Komponenterne af begrebet "respons på behandling" er nu defineret og standardiseret.

• Biokemisk reaktion (det forstås, at patienten havde forhøjet ALT-niveau før behandlingen) - Normalisering af ALT-indekset mod baggrunden for terapi.
• Histologisk respons - forbedring af histologisk aktivitet med 2 point (på en skala IGA - histologisk aktivitet index - 0-18 point) uden at ofre fibrose eller forbedring på denne parameter ved at sammenligne leverbiopsier før og efter behandling.
• Virologisk respons - reduktion af virusbelastningen til upåviselige blodniveauer (afhængig af følsomheden af den anvendte metode og testsystemet) og forsvinden af HBeAg i en patient med tilstedeværelsen af HBeAg i blod før behandlingen.
• Det fulde svar er tilstedeværelsen af biokemiske og virologiske responskriterier og forsvinden af HBeAg.

Der er også følgende begreber: respons på behandling under behandlingen, permanent respons på terapi (hele forløbet), besvares ved udgangen af behandlingen (ved afslutningen af den planlagte behandlingsforløb), et vedvarende respons efter behandling på seks måneder og et vedvarende respons efter behandling i den 12. Måned.

Følgende udtryk anvendes også, når der karakteriseres forværringer:

• virologisk eksacerbation (gennembrud) - udseende eller forøgelse virusmængde HBV-DNA i løbet 1xIg10 (tifold forstørrelse) efter at have nået virologisk respons på antiviral behandling baggrund;
• virologisk gennembrud (rebound) - stigning i virusmængde HBV DNA er mere end 20 000 IE / ml, eller en stigning i virale belastning HBV-DNA-niveauer større end før behandlingen blev registreret på baggrund af den igangværende antiviral terapi. Varigheden af behandlingen, herunder efter at have nået det endelige mål for behandling (konsolidering af resultatet, konsolidering af terapi) afhænger af varianten af kronisk viral hepatitis B og typen af lægemiddel, der behandles.

Behandling af kronisk hepatitis B udføres med interferonpræparater eller med nukleosidanaloger.

I Ukraine til behandling af kronisk hepatitis B er registreret type 2 interferonpræparater (standard interferon-a, interferon-a-pegilirovannyn 2) og 3 nukleosidanalog: lamivudin, entecavir og telbivudins.

Interferonbehandling

Behandling med standard IFN anbefales til kroniske hepatitis B patienter med en lav virusmængde og forhøjede niveauer af serumtransaminaser (2 standarder), eftersom højere virusindholdet og normale værdier i ALAT behandling er ineffektiv. Behandling af patienter NVE standard interferon-positiv kronisk hepatitis B gør det muligt at opnå serokonvertering HBeAg / Anti-HBe i 18-20% af patienterne, modstandsdygtig biokemiske respons registreres i 23-25% af patienterne, og det virologiske respons for behandling - 37% af patienterne. Hos 8% af patienterne, der reagerede på behandling, er det muligt at opnå et komplet respons på terapi (forsvinden af HBsAg). Når HBeg-negativ kronisk hepatitis B, selvom en større procentdel af responderede på behandlingen, under behandlingen (60-70% virologiske og biokemiske respons) resistente reaktion register kun 20% af patienterne, og i de fleste tilfælde forværring registreres efter behandlingsophør. Behandlingen udføres i 16 uger i en dosis på 5 millioner IE dagligt eller 10 millioner IE tre gange om ugen subkutant.

Pegyleret interferon alfa-2 har de samme indikationer som standardinterferon, men effektiviteten af behandlingen er højere med hensyn til serokonversionshastighed (27-32%). Behandlingen udføres i 48 uger i en dosis på 180 mcg 1 gang om ugen subkutant.

Behandling med lamivudin

Patienter HBe-positiv kronisk hepatitis B formår at opnå serokonvertering HBeAg / anti-HBe i 16-18% af tilfældene, når de anvendes 100 mg af lægemidlet oralt en gang om dagen hele året og i 27% af tilfældene ved anvendelsen af dette præparat i 2 år. Forbedring af leverets histologiske mønster blev registreret uanset serokonversion hos ca. 50% af patienterne. Hos patienter med HBeAg-negativ kronisk hepatitis B under behandling med lamivudin i 48-52 uger virologisk og biokemisk respons blev observeret i 70% af patienterne, men efter seponering af behandlingen hos 90% af patienterne er konstateret en tilbagevenden til viræmi og forhøjet ALAT. Forbedring af leverets histologiske mønster registreres også hos mere end halvdelen af patienterne efter det årlige behandlingsforløb. Et komplet virologisk svar er som regel ikke registreret. Kombinationsbehandling med interferon og lamivudin viste ingen fordele frem for monoterapi med pegylerede interferoner.

En signifikant ulempe ved lamivudinbehandling er en høj sandsynlighed for resistens over for lægemidlet (17-30% ved 2 år) på grund af mutation af viruset. Behandlingen kan afsluttes efter 6 måneder efter opnåelse af serokonversion (6 måneder med konsolideret behandling). Behandlingen udføres i en dosis på 100 mg daglig pr. Os. Lamivudin er kendetegnet ved en god sikkerhedsprofil.

Behandling med entecavir

Entecavir mest effektivt og hurtigt undertrykker HBV-replikation i løbet af de 48 ugers behandling (67 og 90% effektivitet ved NVE-positive og NVE-negativ kronisk hepatitis B, henholdsvis) og med over 70% effektivitet for dannelse af biokemisk remission i denne og andre former for kronisk hepatitis B Effekten af en hurtig reduktion i niveauet for viral belastning registreres også hos patienter med indledningsvis høj replikativ aktivitet. Det histologiske respons registreres hos 70-72% af patienterne med HBe-positiv og HBe-negativ kronisk hepatitis B efter 48 ugers behandling. Serokonvertering NVE / anti-NVE et års terapi ikke overstiger 21%, men stiger med stigende behandlingsvarighed (11% af patienterne til at fortsætte behandlingen i endnu et år). En vigtig fordel ved entecavir er den lave sandsynlighed for udvikling af resistens over for behandling (mindre end 1% efter 5 års behandling). Den optimale behandlingstid er ikke bestemt. Behandling med entecavir udføres i en dosis på 0,5 mg daglig pr. Os. Varigheden af konsolideringsbehandling for HBe-positiv viral hepatitis B anbefales i mindst 6 måneder. For patienter med udviklet resistens eller refraktoritet til lamivudinbehandling udføres behandlingen i en dosis på 1,0 mg daglig i mindst 6 måneder. Entecavir er præget af en god sikkerhedsprofil.

Behandling med telbivudin

Telbivudin kendetegnet effektiv HBV-replikation inhibering for 48 ugers behandling (60 og 88% effektivitet i HBe-positive og HBe-negativ kronisk hepatitis B, henholdsvis og med over 70% effektivitet for dannelse af biokemisk remission i denne og andre former for kronisk viral hepatitis B). Histologisk respons registreres i 65-67% af patienterne med HBe-positiv og HBe-negativ kronisk hepatitis B. Hyppigheden af serokonvertering HBe, anti-HBe efter et års terapi ikke overstiger 23%. Risikoen for udvikling af resistens overfor telbivudin), signifikant mindre end lamivudin, men højere end ved behandling med entecavir (8-17% efter 2 års behandling). Telbivudin er præget af en god sikkerhedsprofil. Behandling med telbivudin udføres i en dosis på 600 mg daglig pr. Os. Varigheden af konsolideringsbehandling for HBe-positiv viral hepatitis B anbefales i mindst 6 måneder.

Patienter med kronisk hepatitis B er i stand til at arbejde. Observation af smitsomme sygdomme anbefales; polyclinic, en specialist i hepatologicenteret. I tilfælde af enzymatisk: Forværringer af sygdommen anbefaler undtagelse fra arbejde, med øget ALT-aktivitet på mere end 10 normer anbefales hospitalisering. Patienter med levercirrhose er kun i stand til at arbejde i mangel af dekompensation og kan ikke arbejde, hvis der er symptomer på dekompensation af sygdommen.

Entecavir (Baraklyud) er en guanosin nukleosidanalog med potent og selektiv aktivitet mod DNA-polymerasen af virussen af hepatitis B. Det hurtigt og kraftigt inhiberer replikationen af virusset til ikke-detekterbare niveauer, såvel som et lavt niveau af resistens.

Indikationer for brug. Lægemidlet er indiceret til behandling af voksne patienter med kronisk hepatitis B, ledsaget af kompenseret leverfunktion, tegn på aktiv viral replikation og betændelse i leveren.

I nuværende klinisk effekt af entecavir installeret i seks kliniske undersøgelser fase II-III, er yderligere tolv forskning faser II-IV planlagt at studere effekten af entecavir hos visse kategorier af patienter, og også at bestemme den komparative effektivitet med andre antivirale lægemidler. Det skal bemærkes, at de fleste af de kliniske forsøg med entecavir er blevet udført med deltagelse af russiske forskningscentre.

Ifølge resultaterne af registrering af kliniske undersøgelser med deltagelse af i alt ca. 1.700 patienter med kronisk hepatitis B, entecavir påviste maksimale evne til at inhibere replikationen af hepatitis B-virus, og minimal risiko for udvikling af resistens, især hos patienter, der ikke tidligere er behandlet med nukleosidanaloger.

Baraklad tolereres godt, har en høj sikkerhedsprofil såvel som lamivudin, det er praktisk at bruge (en tablet om dagen). På baggrund af dette præparat er inkluderet i de nuværende anbefalinger til behandling af patienter med kronisk hepatitis B som en første-line drug (for eksempel anbefalingerne fra American Association for Studiet af leversygdomme, 2007; anbefalingerne fra den europæiske sammenslutning for leversygdom, 2008).

Indgivelsesmåde og dosis. Baraklad bør tages oralt i tom mave (det vil sige ikke mindre end 2 timer efter måltiden og senest 2 timer før næste måltid). Den anbefalede dosis Baraccluda er 0,5 mg en gang dagligt. Lamivudin-refraktære patienter (dvs. Patienter med tidligere tilfælde af viræmi med hepatitis B virus, fortsætter på baggrund af lamivudin, eller patienter med bekræftet resistens over for lamivudin) opfordres til at udpege entecavir 1 mg én gang dagligt.