Insulinom

Insulinom er den mest almindelige endokrine tumor i bugspytkirtlen. Det tegner sig for 70-75% af hormonelt aktive tumorer i dette organ. Insulinom kan være enkeltstående og multipel, i 1-5% af tilfældene er tumoren en komponent i multipel endokrin adenomatose. Det kan forekomme i alle aldre, men oftest hos personer i alderen 40-60 år, med lige stor hyppighed hos mænd og kvinder. Godartede tumorer dominerer (ca. 90% af tilfældene). Insulinom kan være lokaliseret i enhver del af bugspytkirtlen. Hos omkring 1% af patienterne er det placeret ekstrapankreatisk - i omentum, mavesækkens væg, tolvfingertarmen, milthilum og andre områder. Tumorstørrelser varierer fra et par millimeter til 15 cm i diameter, oftest 1-2 cm.

Størstedelen af cellerne i tumoren er B-celler, men der er også A-celler, celler uden sekretoriske granuler, svarende til cellerne i udskillelseskanalerne. Malignt insulinom kan metastasere til forskellige organer, men oftest til leveren.

De vigtigste patogenetiske faktorer ved insulinom er ukontrolleret produktion og udskillelse af insulin, uanset blodsukkerniveauet (med øget insulinproduktion fra tumorceller reduceres deres evne til at deponere propeptid og peptid).Hypoglykæmi som følge af hyperinsulinisme forårsager de fleste af de kliniske symptomer.

Sammen med insulin kan insulinomceller også producere andre peptider i øgede mængder - glukagon, PP.

Insulinom er en tumor i betacellerne i de Langerhanske øer, der udskiller overskydende insulin, hvilket manifesterer sig ved et hypoglykæmisk symptomkompleks. Følgende navne for denne sygdom kan findes i litteraturen: insulom, hypoglykæmisk sygdom, organisk hypoglykæmi, Harris syndrom, organisk hyperinsulinisme, insulinsecernerende apudom. Den i øjeblikket almindeligt accepterede betegnelse er insulinom.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologi

Insulinsekreterende tumorer er beskrevet i alle aldersgrupper - fra nyfødte til ældre, men oftest rammer det de mest arbejdsdygtige - fra 30 til 55 år. Blandt det samlede antal patienter udgør børn omkring 5%.

Årsager insulinomer

Kort efter at Banting og West opdagede insulin i 1921, blev symptomer på dets overdosis i klinisk brug af kommercielle præparater hos patienter med diabetes mellitus kendte. Dette gjorde det muligt for Harris at formulere konceptet spontan hypoglykæmi forårsaget af øget sekretion af dette hormon. Talrige forsøg på at identificere og behandle med insulin blev gjort i 1929, da Graham først lykkedes med at fjerne en insulinsecernerende tumor. Siden da har der været rapporter i verdenslitteraturen om cirka 2.000 patienter med fungerende betacelle-neoplasmer.

Der er ingen tvivl om, at symptomerne på insulinom er relateret til dets hormonelle aktivitet. Hyperinsulinisme er den primære patogenetiske mekanisme, som hele sygdommens symptomkompleks afhænger af. Konstant udskillelse af insulin, der ikke overholder de fysiologiske mekanismer, der regulerer homeostase i forhold til glukose, fører til udvikling af hypoglykæmi. Blodglukose er nødvendig for den normale funktion af alle organer og væv, især hjernen, hvis cortex bruger det mere intensivt end alle andre organer. Omkring 20% af al glukose, der kommer ind i kroppen, bruges på hjernefunktion. Hjernens særlige følsomhed over for hypoglykæmi forklares ved, at hjernen, i modsætning til næsten alle kroppens væv, ikke har kulhydratreserver og ikke er i stand til at bruge cirkulerende frie fedtsyrer som energikilde. Når glukose ophører med at trænge ind i hjernebarken i 5-7 minutter, sker der irreversible ændringer i dens celler, og de mest differentierede elementer i cortex dør.

Når glukoseniveauet falder til hypoglykæmi, aktiveres mekanismer rettet mod glykogenolyse, glukoneogenese, mobilisering af frie fedtsyrer og ketogenese. Disse mekanismer involverer primært 4 hormoner - noradrenalin, glukagon, kortisol og væksthormon. Tilsyneladende forårsager kun den første af dem kliniske manifestationer. Hvis reaktionen på hypoglykæmi med frigivelse af noradrenalin opstår hurtigt, oplever patienten svaghed, tremor, takykardi, svedtendens, angst og en følelse af sult; symptomer fra centralnervesystemet omfatter svimmelhed, hovedpine, dobbeltsyn, adfærdsforstyrrelser og bevidsthedstab. Når hypoglykæmi udvikler sig gradvist, er der ændringer forbundet med centralnervesystemet, der dominerer, og den reaktive (på noradrenalin) fase kan være fraværende.

Symptomer insulinomer

Symptomer på insulinom omfatter normalt begge symptomgrupper i varierende grad, men tilstedeværelsen af neuropsykiatriske lidelser og lægernes lave bevidsthed om denne sygdom fører ofte til, at patienter med insulinom på grund af diagnostiske fejl behandles i lang tid og uden held under en række forskellige diagnoser. Fejldiagnoser stilles i % af patienterne med insulinom.

Symptomer på insulinom betragtes normalt med vægt på manifestationer af hypoglykæmiske anfald, selvom der i den interiktale periode er symptomer, der afspejler den skadelige virkning af kronisk hypoglykæmi på centralnervesystemet. Disse læsioner består af insufficiens af VII og XII par af kranienerver af den centrale type; asymmetri af sene- og periosteale reflekser. Nogle gange kan patologiske reflekser af Babinsky, Rossolimo, Marinescu-Radovic observeres. Hos nogle patienter observeres symptomer på pyramideformet insufficiens uden patologiske reflekser. Nedsat højere nerveaktivitet i den interiktale periode udtrykkes i et fald i hukommelse og mental ydeevne, tab af professionelle færdigheder, hvilket ofte tvinger patienter til at udføre mindre kvalificeret arbejde.

Fejldiagnoser hos patienter med insulinom

Diagnose	%
Epilepsi	34
Hjernetumor	15
Cerebral kredsløbsforstyrrelse	15
Vegetativ-vaskulær dystoni	11
Diencephalic syndrom	9
Psykose	5
Resterende virkninger af neuroinfektion	3
Neurasteni	3
Forgiftning	2
Forgiftning og andre	3

Perioden med akut hypoglykæmi er et resultat af svigt af kontrainsulære faktorer og centralnervesystemets adaptive egenskaber. Oftest udvikler anfaldet sig i de tidlige morgentimer, hvilket er forbundet med en lang (natlig) pause i fødeindtaget. Normalt kan patienterne ikke "vågne op". Dette er ikke længere søvn, men en bevidsthedsforstyrrelse af varierende dybde, der erstatter den. I lang tid forbliver de desorienterede, foretager unødvendige gentagne bevægelser og besvarer simple spørgsmål i enstavelsesform. De epileptiforme anfald, der observeres hos disse patienter, adskiller sig fra sande anfald ved deres længere varighed, koreoforme konvulsive trækninger, hyperkinese og rigelige neurovegetative symptomer. På trods af sygdommens lange forløb oplever patienterne ikke de karakterologiske personlighedsændringer, der er beskrevet hos epileptikere.

Hypoglykæmiske tilstande hos patienter med insulinom manifesterer sig ofte i anfald af psykomotorisk agitation: nogle farer rundt, råber noget, truer nogen; andre synger, danser, besvarer spørgsmål irrelevant, giver indtryk af at være berusede. Nogle gange kan hypoglykæmi ved insulinom manifestere sig i en drømmelignende tilstand: patienterne går eller går i en uspecificeret retning og kan derefter ikke forklare, hvordan de er endt der. Nogle begår antisociale handlinger - de forretter sig selv ved første behov, indgår i forskellige umotiverede konflikter, kan betale med hvilke som helst genstande i stedet for penge. Anfaldets progression ender oftest i en dyb bevidsthedsforstyrrelse, hvorfra patienterne bringes ud ved intravenøs infusion af glukoseopløsning. Hvis der ikke ydes hjælp, kan det hypoglykæmiske anfald vare fra flere timer til flere dage. Patienterne kan ikke beskrive anfaldets karakter, da de ikke husker, hvad der skete - retrograd amnesi.

Hypoglykæmi på grund af insulinom opstår på tom mave. Symptomerne er snigende og kan ligne forskellige psykiatriske og neurologiske lidelser. Forstyrrelser i centralnervesystemet omfatter hovedpine, forvirring, hallucinationer, muskelsvaghed, lammelse, ataksi, personlighedsændringer og muligvis, med progression, bevidsthedstab, anfald og koma. Autonome symptomer ( svimmelhed, svaghed, tremor, hjertebanken, svedtendens, sult, øget appetit, nervøsitet) er ofte fraværende.

For flere detaljer, læs artiklen: Symptomer på insulinom

Diagnosticering insulinomer

Funktionelle tests anvendes til diagnosticering af insulinom. En meget anvendt test er en 24-timers fastetest med en kaloriefattig kost (med begrænset kulhydrater og fedtstoffer) i 72 timer. Patienter med insulinom udvikler symptomer på hypoglykæmi, men selv i deres fravær registreres blodglukosekoncentrationen under 2,77 mmol/l i løbet af dagen. Insulinomceller producerer autonomt insulin uanset blodglukoseniveauet, og insulin/glukose-forholdet er højt (på grund af et fald i glukose og en stigning i insulinniveauer), hvilket er patognomonisk. Den diagnostiske nøjagtighed af fastetesten er næsten 100%.

En insulinundertrykkende test anvendes også. En hypoglykæmisk tilstand induceres ved indførelse af eksogent insulin. Normalt fører et fald i blodglukosekoncentrationen forårsaget af eksogent insulin til undertrykkelse af frigivelsen af endogent insulin og C-peptid. Insulinomceller fortsætter med at producere hormonet. Høje niveauer af C-peptid, som er uforholdsmæssige i forhold til den lave glukosekoncentration, indikerer tilstedeværelsen af insulinom. Testens diagnostiske værdi er lige så høj som fastetests. Ulempen ved disse tests er, at det hos patienter med insulinom er umuligt at undgå udvikling af hypoglykæmi og neuroglukopeni, hvilket kræver indlæggelse for at kunne udføres.

Insulinprovokationstesten har til formål at frigive endogent insulin ved intravenøs administration af glukose (0,5 g/kg) eller glukagon (1 mg) eller hypoglykæmiske sulfonylurinstofderivater (f.eks. tolbutamid i en dosis på 1 g). Stigningen i seruminsulin hos patienter med insulinom er dog kun signifikant højere end hos raske individer i 60-80% af tilfældene. Hyppigheden af en positiv insulinfrigivelsesstimuleringstest stiger signifikant ved samtidig administration af glukose og calcium (5 mg/kg). Insulinomceller er mere følsomme over for calciumstimulering end normale B-celler. Derudover kompenserer denne test for udviklingen af hypoglykæmi med glukoseinfusion.

Sammen med bestemmelse af fastende serumglukose , insulin og C -peptid kan radioimmun proinsulintest hjælpe med at diagnosticere insulinom. Hyperproinsulinæmi er dog mulig ikke kun hos patienter med organisk hyperinsulinisme, men også hos patienter med uræmi, levercirrose, thyreotoksikose og hos personer, der har taget insulin eller hypoglykæmiske lægemidler, for eksempel med selvmordstanker.

For flere detaljer, læs artiklen: Diagnose af insulinom

[ 7 ], [ 8 ]

Differential diagnose

Differentier spontan hypoglykæmi fra ekstrapankreatiske sygdomme uden hyperinsulinisme: fra hypofyse- og/eller binyreinsufficiens, alvorlig leverskade (utilstrækkelig glukoseproduktion), ekstrapankreatiske maligne tumorer, såsom store fibrosarkomer (øget glukoseforbrug), galaktosæmi og glykogenlagringssygdomme (enzymmangel), fra CNS-sygdomme (utilstrækkeligt kulhydratforbrug). Diagnosen understøttes af kliniske og laboratoriedata specifikke for hver af ovenstående sygdomsgrupper. For at differentiere dem fra insulinom måles fastende immunreaktivt insulin og C-peptidniveauer sammen med glukoseniveauer og en glukose- ogcalciumprovokationstest. Hyperinsulinæmi og en positiv insulinprovokationstest vil indikere insulinom. Fastende og hypokaloriske diættests er kontraindiceret i nogle tilfælde (for eksempel ved primær eller sekundær hypokorticisme).

Det er nødvendigt at udføre differentialdiagnostik mellem organisk hypoglykæmi og toksisk (alkoholisk såvel som lægemiddelinduceret, forårsaget af indgivelse af insulin eller hypoglykæmiske sulfonylurinstofderivater). Alkoholisk hypoglykæmi forekommer uden hyperinsulinæmi. Indgivelse af eksogent insulin eller hypoglykæmiske lægemidler fører til et øget indhold af immunreaktivt insulin i blodet med et normalt eller nedsat niveau af C-peptid, da begge peptider dannes i ækvimolære mængder fra proinsulin og kommer ind i blodbanen.

Ved reaktive (postprandiale) former for hyperinsulinisme - øget vagusnervetonus, prædiabetes mellitus, sent dumpingsyndrom - er det fastende blodglukoseniveau normalt.

Hos nyfødte og små børn ses lejlighedsvis hyperplasi af øceller, nesidioblastose, hvilket kan være årsagen til organisk hypoglykæmi (nesidioblaster er epitelceller i små bugspytkirtelgange, der differentierer til insulinkompetente celler). Hos små børn kan nesidioblastose ikke skelnes fra insulinom baseret på kliniske og laboratoriedata.

Behandling insulinomer

Generelt når effektiviteten af kirurgisk behandling af insulinomer 90%. Den operative dødelighed er 5-10%. Små, solitære, overfladiske insulinomer i bugspytkirtlen enukleeres normalt kirurgisk. Hvis adenomet er solitært, men stort og lokaliseret dybt i vævet i kirtelens krop eller hale, hvis der detekteres flere formationer af kroppen eller halen (eller begge), hvis der ikke detekteres insulinom (en atypisk omstændighed), udføres distal, subtotal pankreatektomi. I mindre end 1% af tilfældene observeres ektopisk lokalisering af insulinom, der er placeret i den peripankreatiske zone af duodenalvæggen eller i den periduodenale region; i dette tilfælde er detektion af tumoren kun mulig med en grundig undersøgelse under operationen. I tilfælde af proximal lokalisering af maligne operable insulinomer er pankreatikoduodenektomi (Whipple-operation) indiceret. Total pankreatektomi udføres, når subtotal pankreatektomi er ineffektiv.

Hvis hypoglykæmi fortsætter, kan diazoxid anvendes, startende med en initialdosis på 1,5 mg/kg oralt to gange dagligt sammen med et natriuretikum. Dosis kan øges til 4 mg/kg. Somatostatinanalogen octreotid (100-500 mcg subkutant 2-3 gange dagligt) er ikke altid effektiv og bør overvejes hos patienter med vedvarende hypoglykæmi, der er refraktær overfor diazoxid. Patienter, der reagerer på octreotid, kan få lægemidlet intramuskulært med 20-30 mg én gang dagligt. Patienter, der får octreotid, bør også få pankreatiske enzymer, da octreotid hæmmer pankreatiske enzymsekretion. Andre lægemidler, der har en lille og variabel effekt på insulinsekretion, omfatter verapamil, diltiazem og phenytoin.

Hvis symptomerne på insulinom fortsætter, kan kemoterapi anvendes, men dens effektivitet er begrænset. Streptozotocin er effektiv i 30% af tilfældene, og i kombination med 5-fluorouracil når effektiviteten 60% med en varighed på op til 2 år. Andre lægemidler omfatter doxorubicin, chlorozotocin og interferon.

For flere detaljer, læs artiklen: Behandling af insulinom