Metastaser til leveren

Leveren er den mest almindelige lokalisation af hæmatogene tumormetastaser, uanset om den primære tumor drænes af portvenesystemet eller andre vener i den systemiske cirkulation.

Levermetastaser er almindelige ved mange kræftformer, især dem, der stammer fra mave-tarmkanalen, bryst, lunge og bugspytkirtel. De første symptomer er normalt uspecifikke (f.eks. vægttab, ubehag i højre øvre kvadrant), men nogle gange med symptomer på den primære kræftform. Levermetastaser mistænkes hos patienter med vægttab, hepatomegali og primære tumorer med en øget risiko for levermetastaser. Diagnosen bekræftes normalt ved billeddiagnostiske undersøgelser, oftest ultralyd eller spiral-CT med kontrastmiddel. Behandlingen omfatter normalt palliativ kemoterapi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Epidemiologi

Levermetastaser findes hos omkring en tredjedel af kræftpatienter, og ved mave-, bryst-, lunge- og tyktarmskræft observeres de hos halvdelen af patienterne. De næstmest almindelige levermetastaser er spiserørskræft, bugspytkirtelkræft og melanom. Levermetastaser fra prostata- og æggestokkræft er ekstremt sjældne.

Metastatisk leverkræft er mere almindelig end primær leverkræft og er undertiden den første kliniske manifestation af en ondartet tumor i mave-tarmkanalen, brystet, lungen eller bugspytkirtlen.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Patogenese

Leverinvasion af ondartede tumorer i nærliggende organer, retrograd metastase gennem lymfebanerne og spredning langs blodkarrene er relativt sjælden.

Portale embolier kommer ind i leveren fra ondartede tumorer i det portale venesystem. Lejlighedsvis kan primære tumorer i livmoderen og æggestokkene, nyrerne, prostata eller blæren invadere tilstødende væv, der dræner ind i det portale venesystem, hvilket muligvis kan føre til emboliske metastaser til leveren. Levermetastaser fra disse organer er dog ekstremt sjældne.

Metastatisk såning via leverarterien, som tilsyneladende forekommer hyppigt, er vanskelig at fastslå histologisk, da billedet er det samme som ved intrahepatisk metastase.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Makroskopisk billede

Graden af leverskade kan variere. Det er muligt at detektere kun 1-2 lymfeknuder mikroskopisk eller en signifikant forstørret lever, "fyldt" med metastaser. Ofte når levermassen 5000 g. Der er beskrevet et tilfælde, hvor massen af den lever, der er påvirket af metastaser, var 21.500 g. Metastaser er normalt hvide og har klare grænser. Tumorens konsistens afhænger af forholdet mellem volumen af tumorceller og fibrøst stroma. Nogle gange observeres blødgøring af den centrale del af tumoren, dens nekrose og hæmoragisk imprægnering. Central nekrose af metastatiske lymfeknuder er en konsekvens af utilstrækkelig blodforsyning; det fører til forekomsten af retraktiouner på leveroverfladen. Perihepatitis udvikler sig ofte over metastatiske lymfeknuder placeret i periferien. Celleknuderne er undertiden omgivet af en zone med venøs hyperæmi. Invasion i portvenen observeres ofte. Arterier påvirkes sjældent af tumortromber, selvom de kan være omgivet af malignt væv.

Tumorceller metastaserer hurtigt og involverer store områder af leveren både gennem de perivaskulære lymfebaner og langs portvenens grene.

Angiografiresultater indikerer, at den arterielle blodforsyning til levermetastaser, i modsætning til hepatocellulært carcinom, er dårlig. Dette gælder især for metastaser fra primære gastrointestinale tumorer.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Histologisk undersøgelse

Levermetastaser kan have samme histologiske struktur som den primære tumor. Dette er dog ikke reglen; ofte er den primære læsion en stærkt differentieret tumor, mens dens levermetastaser kan være så dårligt differentierede, at deres oprindelse ikke kan bestemmes ved histologisk undersøgelse.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Symptomer levermetastaser

Tidlige levermetastaser kan være asymptomatiske. Uspecifikke tegn (f.eks. vægttab, anoreksi, feber) er mest almindelige i starten. Leveren kan være forstørret, fast og øm; markant hepatomegali med let palperbare knuder demonstrerer progressiv sygdom. Sjældne, men karakteristiske symptomer omfatter en friktionsgnidning over leveren og pleuritiske brystsmerter, smerter i højre flanke. Splenomegali udvikler sig undertiden, især ved kræft i bugspytkirtlen. Spredning af tumor med peritoneal involvering kan forårsage ascites, men gulsot er normalt fraværende eller mild, medmindre tumoren forårsager galdevejsobstruktion. I det terminale stadie varsler progressiv gulsot og hepatisk encefalopati døden.

Det kliniske billede kan bestå af symptomer på levermetastaser og symptomer på den primære tumor.

Patienter klager over utilpashed, øget træthed og vægttab. Følelsen af udspiling og tyngde i den øvre del af maven skyldes en forstørret lever. Nogle gange er akutte eller paroxysmale mavesmerter mulige, som simulerer galdekolik. Feber og svedtendens er mulig.

I tilfælde af betydeligt vægttab fremstår patienterne afmagrede, og maven er forstørret. Leveren kan have normal størrelse, men nogle gange forstørres den så meget, at dens konturer er synlige i den øvre del af maven. Metastatiske lymfeknuder har en tæt konsistens, nogle gange med navlestrengsforskelle på overfladen. Friktionsstøj kan høres over dem. På grund af dårlig blodforsyning er arteriel støj fraværende. Splenomegali er almindelig, selv med normal portalvenepassage. Gulsot er mild eller fraværende. Intens gulsot indikerer invasion af store galdegange.

Ødem i underekstremiteterne og udvidelse af venerne i den forreste bugvæg indikerer kompression af den inferiore hulvene af den berørte lever.

De supraclavikulære lymfeknuder til højre kan være påvirket.

Pleuraleffusion kan sammen med nogle andre lokale symptomer indikere metastaser til lungerne eller tilstedeværelsen af en primær tumor i lungen.

Udviklingen af ascites afspejler peritoneums involvering i processen, og i nogle tilfælde - portalvenetrombose. Som følge af portalvenetrombose og portalhypertension kan der udvikles blødning. En sjælden komplikation ved levermetastaser fra brystkræft, tyktarmskræft eller småcellet lungekræft er udviklingen af mekanisk gulsot.

Metastaser er den mest almindelige årsag til ægte leverforstørrelse.

Hypoglykæmi er et sjældent symptom på levermetastaser. Den primære tumor er normalt sarkom. I sjældne tilfælde kan massiv tumorinfiltration og leverparenkyminfarkter føre til fulminant leversvigt.

Hvis maligne karcinoide tumorer i tyndtarmen og bronkierne ledsages af vasomotoriske lidelser og bronkial stenose, detekteres der altid flere metastaser i leveren.

Misfarvning af afføringen forekommer kun ved fuldstændig obstruktion af galdegangen. Hvis den primære tumor er lokaliseret i fordøjelseskanalen, kan afføringstesten for okkult blod være positiv.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Diagnosticering levermetastaser

Hvis der er mistanke om levermetastaser, udføres der normalt leverfunktionstests, men de er normalt ikke specifikke for denne patologi. Typisk er alkalisk fosfatase, gamma-glutamyltranspeptidase og undertiden - i større grad end andre enzymer - forhøjede; aminotransferaseniveauerne varierer. Instrumentelle undersøgelser er ret følsomme og specifikke. Ultralyd er normalt informativ, men spiral-CT med kontrastmiddel giver ofte mere præcise resultater. MR er relativt præcis.

Leverbiopsi giver en endelig diagnose og udføres, når andre undersøgelser ikke er tilstrækkeligt informative, eller når histologisk verifikation er nødvendig (f.eks. celletype i levermetastaser) for at vælge en behandlingsmetode. Biopsi udføres fortrinsvis under ultralyd- eller CT-vejledning.

[ 46 ]

Biokemiske indikatorer

Selv med en stor lever kan dens funktion bevares. Kompression af relativt små intrahepatiske galdegange er muligvis ikke ledsaget af gulsot. Galde kan flyde gennem upåvirkede galdegange. En stigning i serumbilirubinniveauet over 2 mg% (34 μmol/l) indikerer en krænkelse af passagen af store galdegange i leverporta-området.

Biokemiske kriterier for leverskade forårsaget af metastaser inkluderer øget aktivitet af alkalisk fosfatase eller LDH. Øget aktivitet af serumtransaminaser er mulig. Hvis koncentrationen af bilirubin i serum, såvel som aktiviteten af alkalisk fosfatase, LDH og transaminaser, er inden for normale grænser, er sandsynligheden for fravær af metastaser 98%.

Serumalbuminkoncentrationen er normal eller let nedsat. Serumglobulinniveauerne kan være forhøjede, nogle gange signifikant. Elektroforese kan afsløre forhøjede alfa _-2- eller y-globuliner.

Hos nogle patienter påvises carcinoembryonisk antigen i serum.

Ascitisk væske har et forhøjet proteinindhold, nogle gange er carcinoembryonisk antigen til stede; LDH-aktiviteten er 3 gange højere end i serum.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ]

Hæmatologiske forandringer

Neutrofil leukocytose er ret almindelig, nogle gange stiger antallet af leukocytter til 40-50•10 ⁹ /l. Mild anæmi er mulig.

[ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Leverbiopsi

Den diagnostiske værdi af leverbiopsi øges, når den udføres under visuel kontrol med ultralyd, CT eller peritoneoskopi. Tumorvæv har en karakteristisk hvid farve og løs konsistens. Hvis en tumorsøjle ikke kan opnås, bør enhver blodprop eller rester undersøges for tumorceller. Selv hvis tumorceller ikke kan aspireres, indikerer påvisning af prolifererende og unormale galdegange og neutrofiler i ødematøse portalkanaler, samt fokal dilatation af sinusoiderne, tilstedeværelsen af metastaser i tilstødende områder.

Histologisk undersøgelse af præparater tillader ikke altid at fastslå lokaliseringen af den primære tumor, især i tilfælde af udtalt anaplasi af metastaser. Cytologisk undersøgelse af aspireret væske og biopsipræparatudskrifter kan i nogen grad øge metodens diagnostiske værdi.

Histokemisk farvning er særligt vigtig til cytologisk undersøgelse og små vævsprøvestørrelser. Monoklonale antistoffer, især HEPPARI, som reagerer med hepatocytter, men ikke med galdegangsepitel og ikke-parenkymatøse leverceller, kan differentiere primær leverkræft fra metastatisk leverkræft.

Sandsynligheden for at detektere metastaser under leverpunkturbiopsi er højere med en betydelig tumormasse, stor leverstørrelse og tilstedeværelsen af palpable lymfeknuder.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ]

Røntgenundersøgelse

Almindelig abdominal røntgenundersøgelse viser en forstørret lever. Diafragma kan være hævet og uregelmæssig i omridset. Forkalkning af primær kræft eller hæmangiom og metastaser i tyktarms-, bryst-, skjoldbruskkirtel- og bronkialkræft observeres lejlighedsvis.

Røntgen af thorax kan afsløre associerede lungemetastaser.

Røntgenkontrastundersøgelse af den øvre mave-tarmkanal med barium muliggør visualisering af øsofagusvaricer, venstreforskydning af maven og rigiditet af den mindre krumning. Irrigoskopi afslører prolaps af levervinkelen og den tværgående colon.

Scanning

Scanning giver os normalt mulighed for at identificere læsioner med en diameter på mere end 2 cm. Det er vigtigt at bestemme størrelsen af tumorknuder, deres antal og placering, hvilket er nødvendigt for at vurdere muligheden for leverresektion og overvåge patienten.

Ultralyd er en simpel og effektiv diagnostisk metode, der ikke kræver store udgifter. Metastaser i ultralyd viser sig som ekkogene foci. Intraoperativ ultralyd er især effektiv til diagnosticering af levermetastaser.

Ved AG optræder metastaser som foci med lav strålingsabsorption. Metastaser fra tyktarmen har normalt et stort avaskulært center med en ringformet ophobning af kontrastmiddel i periferien. Hos cirka 29% af patienter, der har gennemgået tyktarmsresektion for kræft, afslører CT skjulte levermetastaser. Forsinket ophobning af kontrastmiddel øger hyppigheden af metastasepåvisning. CT med iodolipol-kontrastmiddel anvendes også.

T1-vægtet MR-scanning er den bedste metode til at detektere levermetastaser fra tyktarmskræft. T2-vægtede billeder viser hævelse af levervæv ved siden af metastaser.

MR-scanning med jernoxid eller gadolinium har større følsomhed. Duplex farve-Doppler-ultralyd viser mindre udtalt blokering i portvenen end ved levercirrose og portal hypertension.

[ 61 ], [ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ], [ 66 ], [ 67 ]

Diagnostiske vanskeligheder

Hos en patient med en diagnosticeret primær tumor og mistanke om levermetastase er det normalt ikke muligt at bekræfte tilstedeværelsen af metastaser baseret på kliniske data. Forhøjede serumbilirubinniveauer, serumtransaminaseaktivitet og alkalisk fosfatase indikerer mulig levermetastase. Leveraspirationsbiopsi, scanning og peritoneoskopi udføres for at bekræfte diagnosen.

Et andet diagnostisk problem, som normalt er af rent videnskabelig interesse, er den ukendte placering af den primære tumor ved diagnosticeret metastatisk leversygdom. Den primære tumor kan være brystkræft, skjoldbruskkirtelkræft eller lungekræft. Positive resultater af en afføringstest for okkult blod indikerer tumorlokalisering i mave-tarmkanalen. En historie med fjernede hudtumorer og tilstedeværelsen af nævi tyder på melanom. Mistanke om kræft i bugspytkirtlen dikterer behovet for endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi. Normalt kan lokaliseringen af den primære tumor bestemmes ud fra resultaterne af en punkteringsbiopsi af leveren. Nogle gange afslører en biopsi dog kun pladeepitel-, scirrøs-, cylindriske eller anaplastiske celler, men lokaliseringen af den primære læsion forbliver ukendt.

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ]

Behandling levermetastaser

Behandlingen afhænger af omfanget af metastase. Ved kolorektal cancer med solitære eller multiple metastaser kan resektion forlænge overlevelsen. Afhængigt af den primære tumors karakteristika kan systemisk kemoterapi krympe tumoren og forlænge overlevelsen, men er ikke helbredende; intraarteriel kemoterapi opnår undertiden de samme resultater med færre eller mindre alvorlige systemiske bivirkninger. Leverstrålebehandling lindrer undertiden smerter ved fremskredne metastaser, men forlænger ikke overlevelsen. Fremskreden sygdom er dødelig, så den bedste tilgang er at lindrer patienten og støtte familien.

Behandlingsresultaterne forbliver utilfredsstillende. Hos patienter med en mere gunstig prognose uden behandling (for eksempel hos patienter med endetarmskræft med levermetastaser) forbedres den med specifik behandling. De fleste publicerede resultater er opnået i ukontrollerede studier. Ikke desto mindre bør behandlingen udføres i alle tilfælde for ikke at fratage patienter og deres pårørende håbet. Der vælges den behandlingsmetode, der kan bremse tumorvæksten i størst mulig grad med færrest bivirkninger.

Kombinationsbehandling udføres med 5-fluorouracil og mitoxantron i kombination med methotrexat og lomustin. Det er ledsaget af alvorlige bivirkninger, og der er ingen resultater fra kontrollerede studier. De bedste behandlingsresultater observeres ved metastatisk brystkræft.

Metastaser er resistente over for strålebehandling. Ved carcinoid syndrom er kirurgisk indgreb indiceret, hvilket er forbundet med en høj risiko. Metastatiske lymfeknuder enukleeres ret let. Tilsyneladende er embolisering af grenene af leverarterien, der forsyner tumorlymfeknuderne, mere at foretrække. Ved metastaser fra andre tumorer anvendes også embolisering af arterier med gelatineskum.

Administration af kemoterapimedicin i leverarterien

Primære og sekundære levertumorer forsynes med blod hovedsageligt fra leverarterien, selvom portvenen også spiller en lille rolle. Cytostatika kan administreres til tumoren ved kateterisation af leverarterien. Kateteret placeres normalt i leverarterien og indsættes gennem arteria gastroduodenalis. Galdeblæren fjernes. Det kemoterapilægemiddel, der normalt anvendes, er floxuridin, hvoraf 80-95% absorberes under den første passage gennem leveren. Det administreres gradvist månedligt i 2 uger ved hjælp af en implanterbar infuser.

Denne behandling resulterer i tumorregression hos 20% af patienterne og forbedrer tilstanden hos 50%. Ved kolorektal cancer steg overlevelsen med denne behandling til 26 måneder sammenlignet med 8 måneder i kontrolgruppen. Ifølge et studie var resultaterne af regional kemoterapi bedre end resultaterne af systemisk behandling. I et andet studie, da kemoterapi blev administreret gennem leverarterien, viste 35 ud af 69 patienter forbedring, 9 havde ingen ændring i deres tilstand, og 25 havde tumorprogression.

Komplikationerne omfattede sepsis og kateterdysfunktion, mavesår, kemisk kolecystitis og hepatitis samt skleroserende kolangitis.

Perfusion af lægemidler gennem leverarterien kan anvendes som en supplerende behandlingsmetode efter leverresektion.

Der findes en rapport om kombinationen af kryoterapi med regional perfusion af cytostatika gennem leverarterien.

Interstitiel laserfotokoagulation under ultralydkontrol blev også udført. CT viste en 50% reduktion i tumorvolumen.

Fjernelse af metastaser i tyktarmskræft

Metastatiske tumorer vokser langsomt, kan være solitære, og de fleste af dem er lokaliseret subkapsulært. Resektion af det berørte leverområde kan udføres hos 5-10% af patienterne. Leverscanning udføres før operationen. CT under arteriel portografi har høj følsomhed. Intraoperativ ultralyd er også nødvendig. Leverresektion er indiceret i tilfælde, hvor der ikke er mere end fire metastaser i leveren, og der ikke er skade på andre organer eller alvorlige samtidige sygdomme. Hos hver fjerde patient skal det forventede resektionsvolumen øges under operationen, og hos hver ottende patient skal den opgives. Normalt udføres lobektomi eller segmentektomi.

I et multicenterstudie, der omfattede 607 patienter med resekerede metastaser, blev der observeret recidiv af levermetastaser hos 43% af patienterne, og recidiv af lungemetastaser hos 31%. Hos 36% af patienterne blev der observeret recidiv inden for det første år. 25 procent af patienterne overlevede 5-årsperioden uden tegn på tumorrecidiv. I et andet studie var 10-års overlevelsesraten ret høj og udgjorde 21%. Hvis koncentrationen af carcinoembryonisk antigen i patienternes serum ikke oversteg 200 ng/ml, resektionsmarginen var mindst 1 cm fra tumoren, og massen af udtaget levervæv var mindre end 1000 g, oversteg 5-års overlevelsen uden tegn på recidiv 50%. En øget risiko for recidiv observeres i tilfælde, hvor resektionen ikke trækker sig tilstrækkeligt langt væk fra tumoren, og når metastaserne er lokaliseret i begge lapper. I et studie, der omfattede 150 patienter, øgede leverresektion (46% af patienterne) den forventede levetid til et gennemsnit på 37 måneder, efter "ikke-radikal" resektion (12% af patienterne) var den forventede levetid 21,2 måneder, og for inoperable tumorer (42% af patienterne) - 16,5 måneder.

Der er dog behov for kontrollerede studier for endeligt at vurdere effektiviteten af kirurgisk behandling af levermetastaser.

[ 73 ], [ 74 ], [ 75 ], [ 76 ], [ 77 ]

Levertransplantation

Den gennemsnitlige toårige overlevelsesrate efter levertransplantation for metastatisk kræft er kun 6 %.

Levertransplantation viste sig at være mere effektiv hos patienter med endokrine tumorer i bugspytkirtlen og levermetastaser, forudsat at den primære tumor også blev fjernet.

[ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ], [ 82 ], [ 83 ]

Vejrudsigt

Prognosen afhænger af den primære tumors placering og graden af dens malignitet. Generelt dør patienterne inden for et år efter påvisning af levermetastaser. En forholdsvis mere gunstig prognose observeres for tumorer i endetarmen og tyktarmen. Den gennemsnitlige forventede levetid for patienter med levermetastaser efter tyktarmsresektion er 12 ± 8 måneder.

[ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]