Når medicin redder fra bid: Hvordan et lægemiddel mod en genetisk sygdom angriber myg

Her er en overraskende frisk idé til at bekæmpe "bidende" sygdomsbærere - ved hjælp af... en gammel medicin. Et team fra Liverpool School of Tropical Medicine har vist, at nitisinon, et velkendt lægemiddel til behandling af sjældne tyrosinstofskifteforstyrrelser, kan dræbe selv insekticidresistente myg, hvis de blot lander på en behandlet overflade. Og det virker specifikt på "velnærede" hunner - umiddelbart efter blodsugning, når de oftest hviler på husmure. Undersøgelsen blev offentliggjort i tidsskriftet Parasites and Vectors.

Hvorfor er dette vigtigt?

I de senere år er faldet i malaria gået i stå, mens dengue og andre arbovirusinfektioner hurtigt udvider deres udbredelse. Hovedårsagen er myggenes udbredte resistens over for almindelige klasser af insekticider (såsom pyrethroider). Der er behov for produkter med en anden virkningsmekanisme for at omgå denne resistens og "tænde" effektiviteten af net og indendørs sprøjtning igen.

Hvad er nitisinon, og hvad er tricket?

Nitisinon hæmmer enzymet 4-hydroxyphenylpyruvatdioxygenase (HPPD), et nøgletrin i nedbrydningen af aminosyren tyrosin. Dette er en sårbarhed for blodsugende insekter: Efter en kraftig blodsugning øges strømmen af tyrosin i deres tarme som en lavine, og hvis afløbet "blokeres", ophobes giftige metabolitter - insektet dør. Tidligere blev det vist, at nitisinon er dødelig for leddyr, når det kommer til dem med værtens blod (den såkaldte endektocidale tilgang). Det nye arbejde har vist en mere praktisk måde: det er nok for en velnæret hun at røre den behandlede overflade med sine poter - lægemidlet trænger ind i kutikula og starter det samme dødelige scenario.

Hvad gjorde forskerne?

• Fire β-triketon HPPD-hæmmere (nitisinon, mesotrion, sulcotren, tembotrion) blev testet i såkaldte tarsale (gennem poterne) bioassays. Kun nitisinon viste pålidelig aktivitet.
• Nitisinon blev testet på tre myggeslægter: Anopheles (malaria), Aedes (dengue, zika, chikungunya) og Culex (lyfatiske filariavirusser, arbovirusser). Både "følsomme" laboratorielinjer og linjer med multipel resistens over for pyrethroider, DDT og carbamater blev inkluderet. Resultatet var lige høj dødelighed blandt resistente og ikke-resistente linjer.
• Eksponeringen blev givet i en time efter blodsugning - dette simulerede en virkelig situation: en velnæret kvinde sidder på en væg behandlet med et insekticid (i bund og grund simulerer sprøjtning af lokaler/skattevæsenet eller dækning af dele af et net).

Hvad betyder dette for praksis?

• Ny mekanisme. Nitisinon er ikke medlem af de nuværende IRAC-klasser og påvirker ikke nervesystemet, men snarere blodmetabolismen. Dette reducerer risikoen for krydsresistens med insekticider, der allerede er i brug.
• Synergi med reel taktik. Verdenssundhedsorganisationen bemærker, at den maksimale effekt af at sprøjte indvendige overflader opnås netop efter, at myggen har drukket blod og sat sig ned for at "hvile". Nitisinon rammer dette "sårbarhedsvindue".
• Hvem dræber det? Både Anopheles, Aedes og Culex - det vil sige, at potentielt kan ét molekyle hjælpe mod malaria og arbovirus på én gang.

Sikkerhed og bæredygtighed i miljøet

Nitisinon er blevet anvendt til mennesker (inklusive børn) i årtier til behandling af arvelige metaboliske sygdomme; dets bivirkninger er hovedsageligt relateret til langvarig systemisk administration og forhøjede tyrosinniveauer i blodet, et scenarie, der ikke er i overensstemmelse med korte kontaktdoser i vektorbekæmpelse. Kemisk set er forbindelsen forholdsvis stabil og nedbrydes ikke hurtigt under opbevaring eller i felten, hvilket er en fordel for feltprogrammer. Dette eliminerer naturligvis ikke behovet for en fuldstændig miljørisikovurdering og formulering til specifikke anvendelser.

Vigtige nuancer

• Standard WHO-følsomhedstest bruger normalt ikke-fodrede myg, som er mere følsomme over for pyrethroider end "fodrede" myg. Forfatterne understreger, at nye produkter skal evalueres under hensyntagen til fysiologien efter blodsugning, ellers undervurderer vi de reelle doser/effekt.
• Af de fire relaterede β-triketoner virkede kun nitisinon. Det betyder, at "klasse efter navn" ikke er en garanti for effekt; tilsyneladende er specifikke fysiske og kemiske egenskaber (penetration gennem kutikula, retention osv.) afgørende.

Hvad er det næste?

Formulering og feltforsøg: vælg opløsningsmidler/mikrokapsler/bindemidler, der giver langvarig restaktivitet på vægge og net i varme/fugtige klimaer. 2) Resistenshåndteringsstrategi: vekslen med andre klasser, kombination med pyrethroider og PBO-net, markørovervågning. 3) Reguleringsvej: nitisinon er allerede "kendt" af læger og toksikologer, men formelt kræver vektorkontrol separate vurderinger - dette kan fremskynde, men vil ikke ophæve standardkrav.

Konklusion

Undersøgelsen tilbyder en sjælden "dobbelt bonus" til vektorbekæmpelse: en ny biologisk teknik (et slag mod tyrosinmetabolismen efter et blodmåltid) og en forbindelse med et færdiglavet sikkerhedsdossier. Hvis de næste trin - formulering og testning i huse og hytter - bekræfter laboratorieresultaterne, kan nitisinon blive det manglende led i net og sprøjtemidler og endnu engang "overgå skræmme" myg, der allerede har lært at leve med vores ældre insekticider.