Mesangioproliferativ glomerulonefritis

Mesangioproliferativ glomerulonefritis er karakteriseret ved proliferation af mesangialceller, ekspansion af mesangiet og aflejring af immunkomplekser i mesangiet og under endotelet.

Mesangioproliferativ glomerulonefritis er en ret almindelig morfologisk type glomerulonefritis, som (i modsætning til de tidligere varianter) opfylder alle kriterierne for glomerulonefritis som en immuninflammatorisk sygdom. De vigtigste symptomer på mesangioproliferativ glomerulonefritis er proteinuri, hæmaturi og i nogle tilfælde nefrotisk syndrom og arteriel hypertension. Forløbet af mesangioproliferativ glomerulonefritis er relativt gunstigt. I vores tidlige observationer var 10-års overlevelsesraten (før indtræden af terminal nyresvigt) 81%. I øjeblikket er der en tendens til at skelne mellem forskellige kliniske og morfologiske varianter afhængigt af den klasse af immunglobuliner, der er fremherskende i glomerulære aflejringer.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Årsager og patogenese af IgA nefropati

Årsagerne til og patogenesen af IgA-nefropati er under intensiv undersøgelse. En hypotese antyder unormal glykosylering af IgA, hvilket fører til dets aflejring i glomeruli og forårsager leukocytaktivering og en inflammatorisk kaskade.

Virale (og andre infektiøse), fødevare- og endogene antigener diskuteres som mulige ætiologiske faktorer. Blandt vira undersøges den mulige rolle af respiratoriske vira, cytomegalovirus og Epstein-Barr-virus. UHF-bestråling af mandlerne (muligvis stimulerende ARVI) forårsager forringelse af urinanalysen, især hos patienter med en historie med makrohæmaturi.

Der findes rapporter om mykotoksins ætiologiske rolle. Det menes, at mykotoksin, der trænger ind i tarmen og forstyrrer slimhindens immunsystems funktion, kan være årsagen til IgA-H hos mennesker.

Blandt fødevareantigener er glutens rolle blevet bevist hos nogle patienter. I serum hos IgA-H-patienter er IgA-AT-titrene for gliadin og andre fødevareproteiner forhøjede. Rollen af endogene antigener, herunder varmechokproteiner, er mulig.

Genetiske faktorer er også vigtige. Der er beskrevet sammenhænge mellem IgA-nefritis og HLA-BW35, såvel som med HLA-DR4-antigenet. Familiære tilfælde er mulige. Der er indikationer på en sammenhæng mellem IgA-H-progression og ACE-genpolymorfi.

Nyreskade er karakteriseret ved fokal eller diffus mesangioproliferativ glomerulonefritis eller andre typer proliferativ glomerulonefritis. I øjeblikket er der en tendens til at klassificere andre morfologiske typer af glomerulonefritis med IgA-aflejring i nyrerne som IgA-H. Morfologisk vurderes IgA-H-aktivitet ved de samme tegn som aktiviteten af andre morfologiske typer.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Symptomer på IgA nefropati

Symptomer på IgA-nefropati udvikler sig i en ung alder, oftere hos mænd. Hos 50% af patienterne observeres tilbagevendende makrohæmaturi, som forekommer ved febrile luftvejssygdomme i de første dage eller endda timer af sygdommen ("synfaryngeal makrohæmaturi"), sjældnere efter andre sygdomme, vaccination eller kraftig fysisk anstrengelse. Makrohæmaturi ledsages ofte af lavintensitets dumpe smerter i lænden, forbigående hypertension og undertiden feber. Episoder med makrohæmaturi kan forekomme ved forbigående oligurisk akut nyresvigt, formodentlig forårsaget af blokering af tubuli af erytrocytafstøbninger.

I de fleste tilfælde går disse episoder sporløst over, men der er beskrivelser af patienter, hvor nyrefunktionen ikke var fuldt genoprettet efter akut nyresvigt.

Hos andre patienter er IgA-nefritis latent med mikrohæmaturi, ofte med let proteinuri. Hos 15-50% af patienterne (normalt ældre og/eller med mikrohæmaturi) kan nefrotisk syndrom opstå i de sene stadier (i vores observationer hos 25% af patienterne), og hos 30-35% - arteriel hypertension. Blandt vores patienter med mikrohæmaturi blev der ofte observeret systemiske symptomer: ledsmerter, muskelsmerter, Raynauds syndrom, polyneuropati, hyperurikæmi.

IgA nefropati

Hovedrollen blandt varianterne af mesangioproliferativ glomerulonefritis indtages af glomerulonefritis med aflejring af immunoglobulin A i glomeruli - IgA nefritis, IgA nefropati (IgA-H), Bergers sygdom. Den blev beskrevet af J. Berger et al. i 1967 som tilbagevendende benign hæmaturi. I de efterfølgende år blev det ved langvarig observation fastslået, at hos 20-50% af voksne patienter forringes nyrefunktionen over tid. Det betragtes nu som en vedvarende eller langsomt progredierende sygdom.

I øjeblikket udvides omfanget af IgA-H betydeligt. En række forskere inkluderer andre typer nefritis i denne gruppe, hvor IgA detekteres i glomeruli. Samtidig erstattes udtrykkene "IgA nefritis" eller oftere "IgA nefropati" gradvist af udtrykket "mesangioproliferativ glomerulonefritis", selvom det nævnes, at IgA-H tilhører en stor gruppe af mesangioproliferativ nefritis, som omfatter glomerulonefritis med C3- og IgG-aflejringer, samt glomerulonefritis med IgM-aflejringer.

Problemet kompliceres yderligere af den uklare sammenhæng mellem IgA-H og hæmoragisk vaskulitis (Schonlein-Henoch purpura), hvor serum-IgA-niveauerne også er forhøjede, og IgA-aflejringer findes i nyrerne, hvilket fører til muligheden for, at IgA-H er en monoorganform af hæmoragisk vaskulitis.

Hyppigheden af IgA-nefritis blandt andre typer glomerulonefritis er cirka 30 % i Asien og 10-12 % i Europa og Australien. I nogle lande (Japan) er IgA-nefritis blevet udbredt (25-50 %) blandt alle tilfælde af kronisk glomerulonefritis. Ifølge vores klinik blev det påvist i 12,7 % af 1218 morfologisk bekræftede tilfælde af glomerulonefritis (8,5 % af alle biopsier).

Diagnose af IgA nefropati

I blodserum hos 35-60% af patienterne er IgA-indholdet forhøjet, hvor polymere former dominerer. Graden af IgA-forhøjelse afspejler ikke sygdommens kliniske forløb og påvirker ikke prognosen. Høje titere af IgA-holdige immunkomplekser påvises også i serum, som i nogle tilfælde indeholder antistoffer mod bakterielle, virale og fødevareantigener. Serumkomplementet er normalt normalt.

Differentialdiagnostik af IgA-nefropati udføres ved urolithiasis, nyretumorer, IgA-nefritis ved hæmoragisk vaskulitis og kronisk alkoholisme, Alports syndrom og tynd basalmembransygdom.

Tynd basalmembransygdom (benign familiær hæmaturi) er en sygdom med god prognose, der opstår med mikrohæmaturi; normalt arvet autosomalt dominant; der er ingen IgA-aflejringer i nyrerne; for endelig bekræftelse af diagnosen er det nødvendigt at måle tykkelsen af basalmembranen ved elektronmikroskopi, som er 191 nm ved tyndmembransygdom og 326 nm ved IgA-H.

Forløbet af IgA-H er relativt gunstigt, især hos patienter med makrohæmaturi. Nyresvigt udvikler sig efter 10-15 år hos 15-30% af patienterne og progredierer langsomt.

Faktorer, der forværrer prognosen for IgA-nefropati:

• svær mikrohæmaturi;
• udtalt proteinuri;
• arteriel hypertension;
• nyresvigt;
• sværhedsgraden af morfologiske ændringer (glomerulær sklerose, interstitium);
• aflejring af IgA i væggene af perifere kar;
• mandligt køn;
• ældre alder ved sygdommens debut.

L. Frimat et al. (1997) identificerede i et prospektivt studie 3 primære kliniske faktorer for dårlig prognose: mandligt køn, daglig proteinuri over 1 g og serumkreatininniveau over 150 mmol/l.

IgA-H recidiverer ofte i transplantatet, hos 50% af recipienterne inden for 2 år. Imidlertid har nyretransplantation fra kadavere bedre transplantatoverlevelse end andre nyresygdomme. Transplantation fra HLA-identiske søskende anbefales ikke.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Behandling af mesangioproliferativ glomerulonefritis og IgA-nefropati

I øjeblikket er behandlingen af mesangioproliferativ glomerulonefritis og IgA-nefropati ikke blevet udviklet. Dette kan delvist forklares med den høje variabilitet i sygdomsudfald (terminal nyresvigt udvikler sig kun hos nogle patienter og med forskellige hastigheder) og vanskeligheden ved at forudsige prognosen for hver enkelt patient, selv under hensyntagen til de allerede etablerede kliniske og morfologiske prognostiske faktorer. De fleste undersøgelser, der er udført til dato, og som har konkluderet, at proteinuri falder eller funktionen stabiliseres som følge af behandling, er baseret enten på individuelle observationer eller på retrospektiv dataanalyse.

Eliminering af infektionsfokus, tonsillektomi

Effektiviteten af andre foranstaltninger, der sigter mod at forebygge forværring af infektion, nemlig fjernelse af infektionskilden (tonsillektomi) og langvarig antibiotikabehandling, er stadig under debat. Tonsillektomi reducerer antallet af makrohæmaturiepisoder og undertiden også proteinuri og niveauet af IgA i serum. Der er tegn på en mulig hæmmende effekt af tonsillektomi på progressionen af nyreprocessen. I denne henseende kan tonsillektomi anbefales til patienter med hyppige forværringer af tonsillitis.

Nogle forfattere mener, at kortvarig antibiotikabehandling af akutte luftvejs- eller gastrointestinale infektioner er berettiget, især når infektionen fremkalder episoder med makrohæmaturi.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Glukokortikosteroider og cytostatika

Der er ingen tegn på en signifikant effekt af immunsuppressive midler (glukokortikoider eller deres kombination med cytostatika) på forløbet af langsomt progressive former af sygdommen.

Et stort multicenter italiensk studie, der vurderede effekten af glukokortikoider (alternerende behandling) hos patienter med høj risiko for progression - proteinuriniveau på 1-3,5 g/dag, bekræftede en reduktion i proteinuri og stabilisering af nyrefunktionen.

I vores observationer var cytostatisk behandling effektiv hos 59% af patienterne med mesangioproliferativ glomerulonefritis. I et randomiseret prospektivt studie var effektiviteten af pulsbehandling med cyclophosphamid den samme som ved oral administration, men der var signifikant færre bivirkninger.

Cyclophosphamid, dipyridamol, warfarin (phenylin)

Denne trekomponentmetode (cyclophosphamid i 6 måneder, de to andre lægemidler i 3 år) reducerede proteinuri og stabiliserede nyrefunktionen i et kontrolleret studie fra Singapore. En gentagen vurdering af patienter i Singapore-studiet efter 5 år viste dog ingen forskel i progressionshastigheden af nyresvigt hos behandlede og ubehandlede patienter.

Cyclosporin i en dosis på 5 mg/kg x dag) reducerede i et randomiseret studie proteinuri, serum-IgA-koncentration og ekspression af interleukin-2-receptorer på T-celler. V. Chabova et al. (1997) behandlede 6 patienter med IgA-nefropati med proteinuri over 3,5 g/dag (gennemsnit 4,66 g/dag) og kreatininniveau mindre end 200 μmol/l med cyclosporin A; proteinuri faldt efter 1 måned til 1,48 og efter 12 måneder til 0,59 g/dag. Komplikationer: hypertension (4 patienter), hypertrichose (2 patienter), opkastning (1 patient). I vores studier forårsagede cyclosporin A remission hos 4 ud af 6 patienter med resistent eller steroidafhængig MPGN med nefrotisk syndrom.

Fiskeolie indeholdende omega-3 flerumættede fedtsyrer (som hæmmer syntesen af inflammatoriske prostaglandiner) var ineffektiv hos patienter med IgA-nefritis i tre kontrollerede forsøg og bremsede progressionen af nyresvigt i et kontrolleret forsøg hos patienter med moderat nedsat funktion (kreatinin <3 mg%), der fik 12 g fiskeolie/dag i 2 år.

Baseret på sværhedsgraden af prognosen for forskellige varianter af IgA-nefropati kan følgende terapeutiske tilgange derfor anbefales:

• Aggressiv behandling er ikke indiceret til patienter med isoleret hæmaturi (især ved episoder med synfaryngeal makrohæmaturi), mild proteinuri (<1 g/dag) og normal nyrefunktion. ACE-hæmmere (til nefrobeskyttende formål) og dipyridamol kan ordineres;
• Patienter med risiko for progression (proteinuri >1 g inden for 24 timer, arteriel hypertension, normal eller moderat nedsat nyrefunktion eller morfologiske tegn på sygdomsaktivitet) kan få ordineret:
  • ACE-hæmmere: langvarig brug selv ved normalt blodtryk;
  • fiskeolie: 12 g/dag i 2 år (effektiviteten er stadig tvivlsom);
  • kortikosteroider: oral administration af prednisolon hver anden dag, startende med 60 mg/dag i 3 måneder med gradvis dosisreduktion;
• Patienter med svær proteinuri (>3 g/dag) eller nefrotisk syndrom er indiceret til aktiv behandling - glukokortikoider, cytostatika (herunder i form af CFA-pulsbehandling).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]