Kronisk hepatitis

Kronisk hepatitis er en polyetiologisk diffus inflammatorisk proces i leveren, der varer i mere end 6 måneder (henstillinger fra den europæiske (roma, 1988) og verden (los angeles, 1994) kongres af gastroenterologer). I modsætning til levercirrhose i kronisk hepatitis bryder ikke arkitektonikken i leveren.

Hovedårsagerne er viral hepatitis B eller C, autoimmune processer (autoimmun hepatitis) og medicin. Mange patienter har ingen historie med akut hepatitis, og det første tegn på kronisk hepatitis er en asymptomatisk stigning i niveauet af aminotransferaser. Hos nogle patienter er sygdommens første manifestation levercirrhose eller dens komplikationer (for eksempel portalhypertension). En leverbiopsi er nødvendig for at bekræfte diagnosen, klassificeringen og sværhedsgraden af processen.

Terapi tager sigte på at behandle komplikationer og den underliggende årsag (fx glukokortikoider i autoimmun hepatitis, antiviral terapi for viral hepatitis). Levertransplantation er som regel vist på det afsluttende stadium af sygdomsudviklingen.

Kronisk hepatitis er en udbredt sygdom. Ifølge data fra AF Bluger og N. Novitsky (1984) er forekomsten af kronisk hepatitis 50-60 patienter pr. 100 000 population.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Hvad forårsager kronisk hepatitis?

Som regel er hepatitis defineret som kronisk med en varighed af sygdommen i mere end 6 måneder, selvom disse tidsrammer er betingede. Hepatitis B virus (HBV) og hepatitis C virus (HCV) er de hyppigste årsager til kronisk hepatitis; 5-10% af tilfælde af HBV-infektion (med eller uden samtidig infektion med hepatitis D-virus) og ca. 75% af tilfælde af HCV-infektion går i kronisk form. Hepatitis A og E vira forårsager ikke kronisk hepatitis. Selv om mekanismen for udviklingen af den kroniske proces ikke er fuldstændig klarlagt, er leverskade hovedsageligt bestemt af kroppens immunrespons mod infektion.

Mange tilfælde er idiopatisk. Den høje procentdel af tilfælde af idiopatisk kronisk hepatitis kan detektere fremtrædende træk ved hepatocellulær skade immun (autoimmun hepatitis), herunder tilstedeværelsen af serum immune markører; association med haplotyper histokompatibilitetsantigener, karakteristisk for autoimmune sygdomme (for eksempel HLA-B1, HLA-B8 , HLA-DR3, HLA-DR4); forekomst af T-lymfocytter og plasmaceller i histologiske præparater af de berørte områder i leveren; lidelser i cellulær immunitet og immunoregulatorisk funktion i in vitro undersøgelser; kommunikation med andre autoimmune sygdomme (fx rheumatoid arthritis, autoimmun hæmolytisk anæmi, proliferativ glomerolunefritom) og en positiv reaktion på behandling med glucocorticoider eller immunosuppressive midler. Undertiden kronisk hepatitis og har symptomer på autoimmun hepatitis og andre kroniske leversygdomme (fx, primær biliær cirrhose, kronisk viral hepatitis). Disse stater kaldes cross-over syndromer.

Mange lægemidler, herunder isoniazid, methyldopa, nitrofuraner og nogle gange paracetamol, kan forårsage kronisk hepatitis. Mekanismen for hepatitis udvikling afhænger af lægemidlet og kan omfatte et modificeret immunrespons, dannelsen af cytotoksiske mellemliggende metabolitter eller genetisk forårsaget metaboliske lidelser.

Andre årsager til kronisk hepatitis omfatter alkoholisk hepatitis og ikke-alkoholisk steatohepatitis. Sjældent er årsagen til kronisk hepatitis en mangel på α ₁ -antitrypsin eller Wilsons sygdom.

Tidligere blev kronisk hepatitis klassificeret baseret på det histologiske mønster og kronisk vedvarende hepatitis, kronisk lobulær og kronisk aktiv hepatitis blev isoleret. Sidstnævnte klassificering tager hensyn til etiologien, intensiteten af inflammation og nekrose (sværhedsgrad) samt graden af fibrose (stadium), bestemt ved histologisk undersøgelse. Betændelse og nekrose er potentielt reversibel; fibrose er normalt irreversibel.

Årsager til kronisk hepatitis 

Symptomer på kronisk hepatitis

Kliniske manifestationer er forskellige. Ca. En tredjedel af tilfældene udvikler sig efter akut hepatitis, men oftere gradvist. I mange patienter er sygdommen asymptomatisk, især ved kronisk HCV-infektion. Ofte er der funktioner såsom utilpashed, anoreksi og træthed, en til tider usikker subfebrile temperatur og ubehag i øvre del af maven. Gulsot er normalt fraværende. Ofte, især når HCV-infektioner første kliniske manifestationer er tegn på kronisk leversygdom (fx splenomegali, vaskulære edderkopper eller stjerner, palmar erytem, smerte i højre side ). Hos nogle patienter med kronisk hepatitis kan kolestase udvikle sig. Autoimmun proces, især hos unge kvinder, kan den manifestation af sygdommen involverer stort set alle systemer i kroppen, og omfatte funktioner såsom acne, amenoré, ledsmerter, colitis ulcerosa, lungefibrose, thyroiditis, nefritis, og hæmolytisk anæmi.

Kronisk HCV-infektion er undertiden ledsaget planus (lichen planus), mukokutan vasculitis, glomerulonephritis, porphyria cutanea tarda, og muligvis ikke-Hodgkins B-celle lymfom. Ca. 1% af patienter udvikler cryoglobulinæmi træthed, myalgi, artralgi, neuropati, glomerulonephritis og kutan udslæt (urticaria, purpura eller leukocytoklastisk vasculitis); mere karakteristisk er asymptomatisk kryoglobulinæmi.

Diagnose af kronisk hepatitis

Diagnose bør forventes hos patienter med lignende symptomer med lejlighedsvis påvisning af en stigning i niveauet af aminotransferaser, og hvis der er en indikation i akut hepatitis historie. Funktionelle leverprøver (hvis ikke tidligere undersøgt) undersøges, som bør omfatte bestemmelse af niveauet af ALT og ACT, alkalisk phosphatase og bilirubin i serum. En stigning i niveauet af aminotransferase er det mest karakteristiske laboratoriebevis. Selvom enzymniveauer kan variere, er de typisk 100-500 IE / L. ALT er normalt højere end ACT. Aminotransferasniveauer i kronisk hepatitis kan være normale, hvis sygdomsforløbet er stabilt, især med HCV-infektion.

Alkal fosfatase er normalt normal eller lidt forhøjet, men nogle gange kan det være mærkbart højt. Bilirubin er som regel inden for normen med et mildt kursus og ingen progression af sygdommen. Ændringer i disse laboratorietester er imidlertid ikke specifikke og kan være en konsekvens af andre sygdomme, såsom alkoholisk leversygdom, tilbagefald af akut viral hepatitis og primær galde cirrhose.

Hvis resultaterne af laboratorietester bekræfter de kliniske manifestationer af hepatitis, udføres serologiske test for virus for at udelukke HBV og HCV. Hvis disse studier ikke bekræfter en viral ætiologi, er der behov for yderligere forskning. I begyndelsen indbefatter undersøgelser bestemmelsen af autoantistoffer, immunoglobuliner og niveauet af a1-antitrypsin. Børn og unge gennemgår en screeningsundersøgelse for Wilsons sygdom med bestemmelse af niveauet af ceruloplasmin. De påviste stigninger i serumimmunoglobuliner foreslår kronisk autoimmun hepatitis, men er ikke endelige. Autoimmun hepatitis diagnosticeres typisk ved tilstedeværelsen af antinukleære antistoffer (AHA) titere i et 1:80 (hos voksne) eller 1:20 (hos børn), antigladkomyshechnyh antistoffer eller antistoffer mod lever og nyre mikrosomer type 1 (anti-LKMI).

I modsætning til akut hepatitis er en leverbiopsi nødvendig, hvis der er en mistanke om kronisk hepatitis. Visse tilfælde af kronisk hepatitis kan vises kun mindre hepatocellulær nekrose og inflammatoriske celleinfiltration, sædvanligvis i portalen venuler, med normal acinære arkitektoniske og ringe eller ingen fibrose fibrose. Sådanne tilfælde forekommer sjældent klinisk og forandrer sig ikke til levercirrhose. I mere alvorlige tilfælde biopsi er normalt påvises periportal nekrose med mononukleær celleinfiltration ledsaget periportal fibrose og proliferation af galdegangene af varierende sværhedsgrad. Acinar arkitektonics kan deformeres af zoner af skade og fibrose, undertiden kombineres åbenlyse levercirrhose med tegn på igangværende hepatitis. En biopsi udføres også for at vurdere sværhedsgraden og stadiet af sygdommen.

I de fleste tilfælde kan ikke indstilles de specifikke årsag til kronisk hepatitis på grundlag af biopsier, selvom tilfælde forårsaget af HBV infektion, kan differentieres ved tilstedeværelsen af hepatocytter såsom "mat" farve HBV og særlige komponenter. Autoimmun hepatitis har sædvanligvis mere udtalt lymfocytisk og plasmacelleinfiltration. Patienter med histologiske men ikke-serologiske tegn på kronisk autoimmun hepatitis bør diagnosticeres med forskellige varianter af det; mange af dem kan svare til cross-over syndromer.

Serumalbumin og albumin bør undersøges for at vurdere procesens alvorlighed; leversvigt er karakteriseret ved et lavt niveau af albumin og langvarig PV. Hvis symptomer eller tegn på kryoglobulinæmi udvikles i kronisk hepatitis, især i kronisk hepatitis C, bør cryoglobulinniveauer og reumatoid faktor undersøges; høje niveauer af reumatoid faktor og lave niveauer af komplement antyder også cryoglobulinæmi.

Patienter med kronisk hepatitis B for at undgå hepatocellulært carcinom bør underkastes en årlig ultralydsundersøgelse og analyse nasyvorotochny en-føtoprotein, selv om omkostningseffektiviteten af en sådan taktik udtalelser divergerer. Patienter med kronisk hepatitis C bør kun underkastes en screeningstest for HCC i tilfælde af levercirrhose.

[9], [10], [11], [12], [13],

Behandling af kronisk hepatitis

Målet med behandlingen er at behandle komplikationer (fx ascites, encefalopati) og den bagvedliggende årsag. Narkotika, der forårsagede hepatitis, bør afskaffes. Større sygdomme, såsom Wilsons sygdom, kan behandles. Med kronisk viral hepatitis B kan kontaktforebyggelse være nyttig; Glukokortikoider og immunosuppressive lægemidler bør undgås, da de forbedrer replikationen af virus. Forebyggende foranstaltninger til kontakt med HCV infektion er ikke påkrævet.

Behandling af autoimmun hepatitis

Glucocorticoider, i kombination med azathioprin eller uden, øger levetiden hos patienter med autoimmun hepatitis. Prednisolon gives normalt i en dosis på 30-40 mg oralt en gang om dagen, så falder dosen til den laveste, som opretholder aminotransferaser ved normale eller næsten normale niveauer. Nogle forskere ordinerer parallelt azathioprin ved 1-1,5 mg / kg oralt 1 gang i fuzz; andre tilføjer kun azathioprin, hvis en lav dosis prednisolon ikke understøtter undertrykkelse. De fleste patienter har brug for langtidsbehandling med lav dosis. Levertransplantation er kun indikeret i sygdommens endelige fase.

Behandling af kronisk hepatitis B

Behandling er indiceret hos HBeAg-positive patienter med forhøjede niveauer af aminotransferaser. Terapi er rettet mod at eliminere HBV DNA og omdanne patienten fra HBeAg til anti-HBe; Forsvindelsen af HBsAg fra serum observeres hos ca. 10% af patienterne. Til behandling, brug interferon (IFN, normalt IFN-a 2b) eller lamivudin.

Interferon administreres subkutant i en dosis på 5 millioner IE dagligt eller 10 millioner IE subkutant 3 gange om ugen i 4 måneder. Hos ca. 40% af patienterne eliminerer dette regime HBV DNA og forårsager serokonversion til anti-HBe; en harbinger med en positiv effekt er sædvanligvis en midlertidig forøgelse af niveauerne af aminotransferaser. Interferon anvendes i form af injektioner og tolereres ofte dårligt. De første 1-2 doser forårsager influenzalignende syndrom. Senere kan interferon forårsage træthed, utilpashed, depression, knoglemarvsundertrykkelse og i sjældne tilfælde bakterielle infektioner eller autoimmune lidelser. Hos patienter med progressiv cirrose i leveren kan interferon fremskynde udviklingen af leversvigt, og CP er derfor en kontraindikation for dets anvendelse. Andre kontraindikationer omfatter nyresvigt, immunosuppression, organtransplantation, cytopeni og stofmisbrug. Patienter med HBV infektion og samtidig hepatitis D virus infektion svarer normalt ikke godt til terapi. I modsætning til kronisk hepatitis C, med kronisk hepatitis B, er brugen af pegyleret interferon ikke tilstrækkeligt undersøgt, men de første rapporter synes lovende.

Som et alternativ indgives lamivudin per 100 mg oralt en gang om dagen. Selvom lamivudin, i modsætning til interferon, har nogle få uønskede virkninger, men samtidig kræver langtidsbehandling, ofte i mange år. Lamivudin reducerer niveauet af HBV-DNA og aminotransferase niveauer hos næsten alle patienter, men efter seponering af lægemidlet forekommer der før serokonversion med HBeAg til anti-HBeg. Serokonversion forekommer hos ca. 15-20% af patienterne efter et års behandling, der stiger til ca. 40% efter 3 år. Udviklingen af resistens over for lægemidlet er et hyppigt fænomen ved langvarig behandling. I modsætning til interferon kan lamivudin gives til patienter med progressiv cirrose i leveren med HBV infektion, da det ikke fremkalder udviklingen af leversvigt. Kombinationen af interferon og lamivudin er ikke mere vellykket end terapi med kun ét lægemiddel.

Adefovir (taget oralt) vil sandsynligvis blive standardmedicin til behandling af kronisk hepatitis B, men yderligere forskning er nødvendig. Det er generelt et sikkert stof, modstand udvikler sjældent.

Levertransplantation bør kun overvejes i sidste fase af leversygdom forårsaget af HBV, men infektionen angriber aggressivt transplantationen, og prognosen er mindre gunstig end med levertransplantation udført på andre indikationer. Langtidsbehandling med lamivudin efter transplantation forbedrer resultatet.

Behandling af kronisk hepatitis C

Ved kronisk hepatitis C indikeres behandling, hvis niveauerne af aminotransferaser øges, og resultaterne af biopsien viser en aktiv inflammatorisk proces med udvikling af fibrose. Terapi er rettet mod eliminering af HCV RNA (stabilt respons), som ledsages af en konstant normalisering af niveauet af aminotransferaser og afslutning af den histologiske progression af processen.

Den kombinerede behandling med pegyleret interferon plus ribavirin giver de bedste resultater. Indgivelsen af pegyleret interferon-2b i en dosis på 1,5 μg / kg subkutant en gang om ugen og pegyleret interferon-2a i en dosis på 180 μg subkutant en gang om ugen giver sammenlignelige resultater. Ribavirin gives normalt i en dosis på 500-600 mg oralt 2 gange om dagen, selvom 400 mg to gange dagligt kan være tilstrækkeligt til genotyper af vira 2 og 3.

HCV-genotypen og viral belastning bestemmes før behandlingens begyndelse, da behandlingsregimen afhænger af dette. Genotype 1 forekommer oftest og er relativt resistent over for terapi. Kombinationsbehandling er ordineret i 1 år et stabilt svar ses hos ca. 45-50% af patienterne. Resultaterne er gunstigere hos patienter i et tidligt stadium af sygdommen og mindre gunstige med allerede udviklet levercirrhose. HCV viral belastning bør bestemmes efter 3 måneder; hvis niveauet af RNA ikke falder på dette tidspunkt, mindst 2 log i sammenligning med den første, stopper behandlingen.

Mindre almindelige genotyper 2 og 3 er lettere at behandle. Kombinationsbehandling er kun nødvendig i 6 måneder og giver et fuldt vedvarende respons hos ca. 75% af patienterne. Langere behandling forbedrer ikke resultaterne.

Ved anvendelse af pegyleret interferon forekommer de samme uønskede virkninger som ved anvendelse af standardinterferon, men de kan være noget mindre alvorlige. Hos nogle patienter med alvorlige bivirkninger skal behandlingen seponeres. Lægemidlet bør indgives med forsigtighed og bør ikke ordineres til patienter med stofafhængighed eller større psykiatriske lidelser. Ribavirin tolereres normalt godt, men forårsager ofte hæmolytisk anæmi; Doseringen bør reduceres, hvis hæmoglobin reduceres til mindre end 10 g / dl. Ribavirin er et teratogent stof til både mænd og kvinder; I løbet af hele behandlingsperioden og 6 måneder efter behandlingens afslutning skal patienter anvende pålidelige præventionsforanstaltninger. Patienter med intolerance over for ribavirin bør gives pegyleret interferon, men interferon monoterapi er ikke så effektiv som kombineret behandling. Monoterapi med ribavirin har ingen effekt.

I de fleste transplantationscentre for voksne patienter er den hyppigste indikation for levertransplantation progressiv levercirrhose som følge af HCV-infektion. Selv om HCV-infektion genvinder i begge transplantater, er infektionsforløbet sædvanligvis langvarig, og langsigtet overlevelse er relativt høj.

Prognose for kronisk hepatitis

Prognosen er meget variabel. Kronisk hepatitis forårsaget af narkotika opløses ofte helt efter lægemiddeludtag. Uden behandling kan tilfælde, der er forårsaget af HBV-infektion, løses (sjældent), udvikles hurtigt eller langsomt over et årti med omdannelse til levercirrhose. Opløsningen af processen begynder ofte med transientvægtning af sygdommen og fører til serokonversion af HBeAg til anti-HBe. Ved samtidig HDV-infektion fremkommer den alvorligste form for kronisk hepatitis B; uden behandling udvikler cirrose sig hos 70% af patienterne. Ubehandlet kronisk hepatitis C fører til udvikling af levercirrhose hos 20-30% af patienterne, selvom denne proces kan vare i årtier. Kronisk autoimmun hepatitis giver normalt til terapi, men fører nogle gange til progressiv fibrose og ofte til levercirrhose.

Kronisk hepatitis B øger risikoen for at udvikle hepatocellulært carcinom; risikoen øges også med kronisk hepatitis C, men kun i tilfælde af cirrose.