Kronisk hepatitis

Kronisk hepatitis er en polyetiologisk diffus inflammatorisk proces i leveren, der varer mere end 6 måneder (Anbefalinger fra de europæiske (Rom, 1988) og verdens (Los Angeles, 1994) kongresser for gastroenterologer). I modsætning til levercirrose forstyrrer kronisk hepatitis ikke leverens arkitektur.

Hovedårsagerne er viral hepatitis B eller C, autoimmune processer (autoimmun hepatitis) og lægemidler. Mange patienter har ingen historie med akut hepatitis, og det første tegn på kronisk hepatitis er en asymptomatisk stigning i aminotransferaseniveauer. Hos nogle patienter er sygdommens første manifestation levercirrose eller dens komplikationer (f.eks. portal hypertension). Leverbiopsi er nødvendig for at bekræfte diagnosen, klassificere og bestemme processens sværhedsgrad.

Terapien sigter mod at behandle komplikationer og den underliggende årsag (f.eks. glukokortikoider mod autoimmun hepatitis, antiviral behandling mod viral hepatitis). Levertransplantation er normalt indiceret i sygdommens sidste stadie.

Kronisk hepatitis er en udbredt sygdom. Ifølge AF Bluger og N. Novitsky (1984) er prævalensen af kronisk hepatitis 50-60 patienter pr. 100.000 indbyggere.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Hvad forårsager kronisk hepatitis?

Kronisk hepatitis defineres generelt som en sygdom, der varer mere end 6 måneder, selvom denne tidsramme er vilkårlig. Hepatitis B-virus (HBV) og hepatitis C-virus (HCV) er de mest almindelige årsager til kronisk hepatitis; 5-10% af HBV-infektioner (med eller uden hepatitis D-coinfektion), og cirka 75% af HCV-infektioner bliver kroniske. Hepatitis A- og E-virus forårsager ikke kronisk hepatitis. Selvom mekanismen for udvikling af kronisk hepatitis ikke er fuldt ud forstået, bestemmes leverskade primært af kroppens immunrespons på infektion.

Mange tilfælde er idiopatiske. En høj procentdel af tilfælde af idiopatisk kronisk hepatitis har fremtrædende træk ved immun hepatocellulær skade (autoimmun hepatitis), herunder tilstedeværelsen af serologiske immunmarkører; association med histokompatibilitetsantigenhaplotyper, der er karakteristiske for autoimmune sygdomme (f.eks. HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4); overvægt af T-lymfocytter og plasmaceller i histologiske præparater af leverlæsioner; nedsat cellulær immunitet og immunregulerende funktion in vitro-studier; association med andre autoimmune sygdomme (f.eks. leddegigt, autoimmun hæmolytisk anæmi, proliferativ glomerulonefritis) og et positivt respons på glukokortikoid- eller immunsuppressiv behandling. Nogle gange har kronisk hepatitis manifestationer af både autoimmun hepatitis og en anden kronisk leversygdom (f.eks. primær biliær cirrose, kronisk viral hepatitis). Disse tilstande kaldes overlapningssyndromer.

Mange lægemidler, herunder isoniazid, methyldopa, nitrofuraner og undertiden paracetamol, kan forårsage kronisk hepatitis. Mekanismen for hepatitis afhænger af lægemidlet og kan involvere et ændret immunrespons, dannelsen af cytotoksiske mellemprodukter eller genetisk bestemte metaboliske forstyrrelser.

Andre årsager til kronisk hepatitis omfatter alkoholisk hepatitis og ikke-alkoholisk steatohepatitis. Mindre almindeligt er kronisk hepatitis forårsaget af alfa _1- antitrypsin-mangel eller Wilsons sygdom.

Tidligere blev kronisk hepatitis klassificeret baseret på histologiske træk og omfattede kronisk persisterende hepatitis, kronisk lobulær hepatitis og kronisk aktiv hepatitis. Sidstnævnte klassificering tager højde for ætiologien, intensiteten af inflammation og nekrose (sværhedsgrad) og graden af fibrose (stadie), bestemt ved histologisk undersøgelse. Inflammation og nekrose er potentielt reversible; fibrose er normalt irreversibel.

Årsager til kronisk hepatitis

Symptomer på kronisk hepatitis

De kliniske manifestationer er variable. I omkring en tredjedel af tilfældene udvikler de sig efter akut hepatitis, men oftest gradvist. Mange patienter er asymptomatiske, især ved kronisk HCV-infektion. Tegn som utilpashed, anoreksi og træthed optræder ofte, nogle gange med let feber og vagt ubehag i den øvre del af maven. Gulsot er normalt fraværende. Ofte, især ved HCV-infektion, er de første kliniske manifestationer tegn på kronisk leversygdom (f.eks. splenomegali, vaskulære edderkopper eller stjerner, palmar erytem, smerter i højre side ). Nogle patienter med kronisk hepatitis kan udvikle kolestase. I den autoimmune proces, især hos unge kvinder, kan sygdomsmanifestationer involvere stort set alle kropssystemer og omfatte træk som akne, amenoré, ledsmerter, ulcerøs colitis, lungefibrose, thyroiditis, nefritis og hæmolytisk anæmi.

Kronisk HCV-infektion er undertiden forbundet med lichen planus (Wilsons lichen), mukokutan vaskulitis, glomerulonefritis, porphyria cutanea tarda og muligvis non-Hodgkins B-celle lymfom. Omkring 1% af patienterne udvikler kryoglobulinæmi med træthed, muskelsmerter, ledsmerter, neuropati, glomerulonefritis og udslæt (urticaria, purpura eller leukocytoklastisk vaskulitis); asymptomatisk kryoglobulinæmi er mere almindelig.

Diagnose af kronisk hepatitis

Diagnosen bør overvejes hos patienter med lignende symptomer, tilfældige fund af forhøjede aminotransferaser og en historie med akut hepatitis. Leverfunktionstests (hvis ikke tidligere udført) bør omfatte serum-ALAT og ASAT, alkalisk fosfatase og bilirubin. Forhøjede aminotransferaser er det mest karakteristiske laboratoriefund. Selvom enzymniveauer kan variere, er de normalt 100-500 IE/L. ALAT er normalt højere end ASAT. Aminotransferaseniveauer kan være normale ved kronisk hepatitis, hvis sygdommen er stabil, især ved HCV-infektion.

Alkalisk fosfatase er normalt normal eller let forhøjet, men kan lejlighedsvis være markant forhøjet. Bilirubin er normalt normalt i milde tilfælde og uden sygdomsprogression. Ændringer i disse laboratorieprøver er dog ikke specifikke og kan skyldes andre sygdomme, såsom alkoholisk leversygdom, tilbagevendende akut viral hepatitis og primær biliær cirrose.

Hvis laboratorietestresultater bekræfter kliniske manifestationer af hepatitis, udføres serologiske tests for virus for at udelukke HBV og HCV. Hvis disse tests ikke bekræfter en viral ætiologi, er yderligere testning nødvendig. Indledende tests omfatter bestemmelse af autoantistoffer, immunoglobuliner og alfa1-antitrypsinniveauer. Børn og unge screenes for Wilsons sygdom med bestemmelse af ceruloplasminniveauer. Forhøjede serumimmunoglobuliner tyder på kronisk autoimmun hepatitis, men er ikke definitive. Autoimmun hepatitis diagnosticeres normalt ved tilstedeværelsen af antinukleære antistoffer (ANA) i titere større end 1:80 (hos voksne) eller 1:20 (hos børn), antistoffer mod glatmuskulatur eller lever- og nyremikrosom type 1-antistoffer (anti-LKMI).

I modsætning til akut hepatitis er leverbiopsi nødvendig, når der er mistanke om kronisk hepatitis. Visse tilfælde af kronisk hepatitis kan kun præsentere sig med mild hepatocellulær nekrose og inflammatorisk celleinfiltration, normalt i området omkring portalvenerne, med normal acinær arkitektur og ringe eller ingen fibrose. Sådanne tilfælde er sjældent klinisk tydelige og udvikler sig normalt ikke til cirrose. I mere alvorlige tilfælde afslører biopsi normalt periportal nekrose med mononukleær celleinfiltration, ledsaget af periportal fibrose og galdegangsproliferation af varierende sværhedsgrad. Acinærarkitekturen kan være forvrænget af områder med skade og fibrose, og nogle gange er åbenlys cirrose forbundet med træk ved igangværende hepatitis. Biopsi udføres også for at vurdere sygdommens sværhedsgrad og stadium.

I de fleste tilfælde kan en specifik årsag til kronisk hepatitis ikke identificeres ved biopsi, selvom tilfælde forårsaget af HBV-infektion kan differentieres ved tilstedeværelsen af glasslebne hepatocytter og specifik farvning af HBV-komponenter. Autoimmun hepatitis har normalt mere fremtrædende lymfocyt- og plasmacelleinfiltration. Patienter med histologisk, men ikke serologisk, tegn på kronisk autoimmun hepatitis bør undersøges for dens forskellige varianter; mange af disse kan svare til overlapningssyndromer.

Serumalbumin og PT bør måles for at vurdere processens sværhedsgrad; lavt albumin og forlænget PT er karakteristisk for leversvigt. Hvis symptomer eller tegn på kryoglobulinæmi udvikler sig ved kronisk hepatitis, især ved kronisk hepatitis C, bør kryoglobulinniveauer og reumatoid faktor måles; høje reumatoid faktorniveauer og lave komplementniveauer tyder også på kryoglobulinæmi.

Patienter med kronisk hepatitis B bør gennemgå årlig ultralyd og serum alfa-fetoprotein-test for at udelukke hepatocellulært carcinom, selvom omkostningseffektiviteten af denne tilgang er kontroversiel. Patienter med kronisk hepatitis C bør kun screenes for HCC, hvis der udvikles cirrose.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Behandling af kronisk hepatitis

Målet med behandlingen er at behandle komplikationer (f.eks. ascites, encefalopati) og den underliggende årsag. Lægemidler, der kan forårsage hepatitis, bør seponeres. Underliggende sygdomme som Wilsons sygdom bør behandles. Ved kronisk viral hepatitis B kan kontaktprofylakse være nyttig; glukokortikoider og immunsuppressive lægemidler bør undgås, da de forstærker virusreplikation. Kontaktprofylakse er ikke påkrævet ved HCV-infektion.

Behandling af autoimmun hepatitis

Glukokortikoider, med eller uden azathioprin, forlænger overlevelsen hos patienter med autoimmun hepatitis. Prednisolon gives normalt i en dosis på 30-40 mg oralt én gang dagligt, derefter nedtrappes den til den laveste dosis, der opretholder aminotransferaser på normale eller næsten normale niveauer. Nogle forskere administrerer samtidig azathioprin med 1-1,5 mg/kg oralt én gang dagligt; andre tilføjer kun azathioprin, hvis lavdosis prednisolon ikke opretholder undertrykkelsen. De fleste patienter kræver langvarig lavdosisbehandling. Levertransplantation er kun indiceret i sygdommens sidste stadier.

Behandling af kronisk hepatitis B

Behandling er indiceret til HBeAg-positive patienter med forhøjede aminotransferaseniveauer. Terapien sigter mod at eliminere HBV-DNA og omdanne patienten fra HBeAg til anti-HBe; tab af serum-HBsAg forekommer hos cirka 10% af patienterne. Interferon (IFN, normalt IFN-a 2b) eller lamivudin anvendes til behandling.

Interferon administreres subkutant i en dosis på 5 millioner IE dagligt eller 10 millioner IE subkutant tre gange om ugen i 4 måneder. Hos cirka 40 % af patienterne eliminerer dette regime HBV-DNA og inducerer serokonversion til anti-HBe; en positiv effekt varsles normalt af en forbigående stigning i aminotransferaseniveauer. Interferon gives ved injektion og tolereres ofte dårligt. De første 1-2 doser forårsager et influenzalignende syndrom. Senere kan interferon forårsage træthed, utilpashed, depression, knoglemarvssuppression og sjældent bakterielle infektioner eller autoimmune sygdomme. Hos patienter med fremskreden cirrose kan interferon accelerere udviklingen af leversvigt, så cirrose er en kontraindikation for dets anvendelse. Andre kontraindikationer omfatter nyresvigt, immunsuppression, organtransplantation, cytopenier og stofmisbrug. Patienter med HBV-infektion og samtidig infektion med hepatitis D-virus reagerer normalt dårligt på behandlingen. I modsætning til kronisk hepatitis C er brugen af pegyleret interferon til kronisk hepatitis B ikke blevet undersøgt grundigt, men tidlige rapporter synes opmuntrende.

Alternativt gives lamivudin 100 mg oralt én gang dagligt. Selvom lamivudin, i modsætning til interferon, har få bivirkninger, kræver det også langvarig behandling, ofte i mange år. Lamivudin reducerer HBV-DNA- og aminotransferaseniveauer hos næsten alle patienter, men tilbagefald forekommer efter seponering af lægemidlet før serokonversion fra HBeAg til anti-HBeg. Serokonversion forekommer hos cirka 15-20% af patienterne efter et års behandling og stiger til cirka 40% efter 3 år. Udvikling af resistens over for lægemidlet er almindelig ved langvarig behandling. I modsætning til interferon kan lamivudin gives til patienter med fremskreden cirrose på grund af HBV-infektion, da det ikke fremkalder udvikling af leversvigt. Kombinationen af interferon og lamivudin synes ikke at være mere succesfuld end behandling med begge lægemidler alene.

Adefovir (indtaget oralt) vil sandsynligvis blive standardlægemidlet til behandling af kronisk hepatitis B, men der er behov for mere forskning. Det er generelt sikkert, og resistens udvikles sjældent.

Levertransplantation bør kun overvejes i de sidste stadier af HBV-induceret leversygdom, men infektionen angriber transplantatet aggressivt, og prognosen er mindre gunstig end ved levertransplantation udført for andre indikationer. Langvarig lamivudinbehandling efter transplantation forbedrer resultatet.

Behandling af kronisk hepatitis C

Ved kronisk hepatitis C er behandling indiceret, hvis aminotransferaseniveauerne er forhøjede, og biopsiresultater viser en aktiv inflammatorisk proces med udvikling af fibrose. Terapien sigter mod at eliminere HCV-RNA (vedvarende respons), hvilket ledsages af konstant normalisering af aminotransferaseniveauerne og ophør af den histologiske progression af processen.

Kombinationsbehandling med pegyleret interferon plus ribavirin giver bedre resultater. Pegyleret interferon-2b i en dosis på 1,5 mcg/kg subkutant én gang om ugen og pegyleret interferon-2a i en dosis på 180 mcg subkutant én gang om ugen giver sammenlignelige resultater. Ribavirin gives normalt i en dosis på 500-600 mg oralt to gange dagligt, selvom en dosis på 400 mg to gange dagligt kan være tilstrækkelig for genotype 2 og 3 af virussen.

HCV-genotype og virusmængde bestemmes før behandling, da de påvirker behandlingsregimet. Genotype 1 er den mest almindelige og relativt resistente over for behandling. Kombinationsbehandling gives i 1 år; vedvarende respons observeres hos cirka 45-50% af patienterne. Resultaterne er mere gunstige hos patienter med tidlig sygdom og mindre gunstige hos dem med fremskreden cirrose. HCV-virusmængden bør bestemmes efter 3 måneder; hvis RNA-niveauerne ikke er faldet med mindst 2 logs sammenlignet med baseline, stoppes behandlingen.

Mindre almindelige genotyper 2 og 3 er lettere at behandle. Kombinationsbehandling er kun nødvendig i 6 måneder og giver et komplet, vedvarende respons hos cirka 75% af patienterne. Længere behandling forbedrer ikke resultaterne.

Med pegyleret interferon er bivirkningerne de samme som med standard interferon, men de kan være noget mindre alvorlige. Hos nogle patienter med alvorlige bivirkninger bør behandlingen seponeres. Lægemidlet bør anvendes med forsigtighed og bør ikke anvendes til patienter med lægemiddelafhængighed eller alvorlige psykiatriske lidelser. Ribavirin tolereres generelt godt, men forårsager ofte hæmolytisk anæmi; dosis bør reduceres, hvis hæmoglobin falder til under 10 g/dl. Ribavirin er teratogent hos både mænd og kvinder; patienter bør anvende effektiv prævention under behandlingen og i 6 måneder efter afslutningen af behandlingen. Patienter, der er intolerante over for ribavirin, bør gives pegyleret interferon, men interferon-monoterapi er ikke lige så effektiv som kombinationsbehandling. Ribavirin-monoterapi har ingen effekt.

På de fleste transplantationscentre er den mest almindelige indikation for levertransplantation hos voksne patienter progressiv cirrose på grund af HCV-infektion. Selvom HCV-infektion recidiverer i transplantatet, er infektionsforløbet normalt langvarigt, og den langsigtede overlevelse er relativt høj.

Prognose for kronisk hepatitis

Prognosen er meget variabel. Lægemiddelinduceret kronisk hepatitis forsvinder ofte fuldstændigt efter seponering af lægemidlet. Ubehandlede tilfælde på grund af HBV-infektion kan forsvinde (sjældent), progrediere hurtigt eller progrediere langsomt over et årti til cirrose. Bedring begynder ofte med en forbigående forværring af sygdommen og resulterer i serokonversion af HBeAg til anti-HBe. Samtidig HDV-infektion resulterer i den mest alvorlige form for kronisk hepatitis B; uden behandling udvikles cirrose hos 70% af patienterne. Ubehandlet kronisk hepatitis C progredierer til cirrose hos 20-30% af patienterne, selvom denne proces kan tage årtier. Kronisk autoimmun hepatitis kan normalt behandles, men fører lejlighedsvis til progressiv fibrose og ofte cirrose.

Kronisk hepatitis B øger risikoen for at udvikle hepatocellulært karcinom; risikoen øges også ved kronisk hepatitis C, men kun hvis der udvikles levercirrose.