Waldenströms B-celle-lymfoplasmacytisk lymfom

En malign lymfoproliferativ (immunoproliferativ) lidelse, lymfoplasmacytisk lymfom eller Waldenströms makroglobulinæmi, er en cellulær neoplasme af små B-lymfocytter – B-celler, der varetager lymfesystemets beskyttende funktioner og kroppens humorale immunitet. Diagnosen bør kun stilles efter udelukkelse af alle andre små B-cellelymfomer. Waldenströms makroglobulinæmi blev beskrevet i 1944 af Jan G. Waldenstrom, som rapporterede usædvanlige manifestationer af lymfadenopatisk blødning, anæmi, øget sedimentationshastighed, hyperviskositet og hypergammaglobulinæmi hos to patienter. [ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologi

Denne type lymfom er en sjælden, langsom hæmatologisk malignitet, og klinisk statistik anslår dens opdagelsesrate i denne gruppe af sygdomme til cirka 2%. Desuden er der næsten dobbelt så mange mandlige patienter som kvindelige patienter.

Ifølge nogle data er forekomsten af årlige tilfælde af lymfoplasmacytisk lymfom i europæiske lande én ud af 102 tusind personer, og i USA – én ud af 260 tusind. [ 3 ]

Årsager lymfoplasmacytært lymfom

Ætiologien for de fleste onkologiske sygdomme er stadig ukendt, men forskningen i det genetiske grundlag for nogle af dem fortsætter. Ved at studere årsagerne til maligne plasmacellesygdomme, herunder B-celle lymfoplasmacytisk lymfom - Waldenströms makroglobulinæmi, har forskere opdaget en sammenhæng mellem patologisk proliferation (celledeling) af B- lymfocytter på et sent stadie af deres differentiering og tilstedeværelsen af visse molekylære genforstyrrelser, der ændrer grundlæggende cellulære funktioner.

Hos patienter med Waldenströms makroglobulinæmi er der identificeret ændringer i nogle gener - somatiske mutationer, det vil sige, at de kun påvirker væv med skader på generne i en separat klonal population af celler og danner varianter af deres genom, hvilket fører til cykliske og strukturelle lidelser på celleniveau.

Først og fremmest er der tale om somatiske mutationer af MYD88 (L265P)-genet og CXCR4, der koder for et cytosolisk protein, som er vigtigt for det medfødte og adaptive immunrespons: som adapter sikrer den transmissionen af signaler fra den proinflammatoriske mediator IL-1 (interleukin-1) og Toll-lignende receptorceller, der aktiverer immunresponset. Som følge af somatisk mutation opstår der anomalier i polypeptidkæden i proteinmolekylet - dets strukturelle basis. [ 4 ]

Risikofaktorer

Ud over generelle risikofaktorer (eksponering for forhøjede niveauer af stråling, kræftfremkaldende kemikalier osv.) anses følgende for at være prædiktorer for en øget sandsynlighed for at udvikle Waldenströms makroglobulinæmi som en lavgradig lymfoproliferativ sygdom:

• alderdom (over 65 år);
• tilstedeværelsen af slægtninge med denne diagnose, såvel som med B-celle non-Hodgkins lymfom eller kronisk lymfatisk leukæmi;
• kronisk hepatitis C;
• en historie med godartet monoklonal gammopati, en idiopatisk hæmatologisk sygdom, hvis essens er produktionen af unormalt ændrede gammaglobuliner af type M af lymfocytplasmaceller;
• autoimmune sygdomme, især Sjögrens syndrom.

Patogenese

Ved kontakt med et antigen eller stimulering af T-lymfocytter omdannes nogle B-lymfocytter til plasmaceller – lymfocytiske plasmaceller, som efter visse transformationer begynder at producere beskyttende globulære proteiner, dvs. gammaglobuliner (immunoglobuliner eller antistoffer).

Patogenesen af lymfoplasmacytisk lymfom/Waldenströms makroglobulinæmi involverer hyperproliferation af B-celler, et overskud af den lymfocytiske plasmacelleklon og overproduktion af immunoglobulin M (IgM), også kaldet monoklonalt immunoglobulin eller M-protein, i blodet. Dette er det primære antistof med en høj molekylvægt og pentamerisk struktur, der produceres under det indledende angreb på specifikke bakterielle eller virale antigener. [ 5 ]

Næsten alle symptomer på denne sygdom er forbundet med manifestationer af M-proteinets aktivitet, som kan forstyrre blodets rheologiske egenskaber, øge dets viskositet; trænge ind i knoglemarvens lymfoide og myeloide væv, akkumulere i perifert lymfoidvæv (med dannelsen af langsomt voksende neoplasmer, der er i stand til at udøve tryk på omgivende organer, nervefibre eller blodkar).

Selvom kronisk lymfatisk leukæmi, Waldenströms makroglobulinæmi eller lymfoplasmacytisk lymfom og multipelt myelom er separate sygdomme, involverer de alle øget proliferation af B-lymfocytter.

Symptomer lymfoplasmacytært lymfom

De første tegn på sygdommen er uspecifikke og kan omfatte svaghed og øget træthed (på grund af udvikling af normokrom anæmi), vægttab, åndenød, natlig hyperhidrose og tilbagevendende subfebril feber.

Derudover er der i sygdommens indledende fase en forstyrrelse af følsomheden i hænder og fødder, perifer neuropati (følelsesløshed eller prikken i fødder og ben) forekommer, små fokale blødninger i hudkapillærerne (purpura) forekommer, samt kold urticaria (på grund af dannelse og aggregering af unormale kryoglobulinproteiner i blodserumet).

Symptomer forbundet med hyperviskositetssyndrom omfatter hovedpine og svimmelhed, nethindeskader og synstab, tinnitus og høretab, kramper, muskelsmerter, forhøjet blodtryk, spontan næseblod og blødende tandkød. Kvinder kan opleve livmoderblødning.

Også observeret: forstørrede lymfeknuder (lymfadenopati); forstørret milt (splenomegali); hjertesvigt med kardialgi og hjerterytmeforstyrrelser. Selvom visceral infiltration er sjælden, kan mave og tarme blive påvirket med udvikling af diarré (ofte med fed afføring). [ 6 ], [ 7 ]

Forms

Verdenssundhedsorganisationens klassificering af tumorer i hæmatopoietisk og lymfoidt væv fra 2017 fastlægger fire diagnostiske kriterier for Waldenströms makroglobulinæmi, herunder:

• Tilstedeværelse af monoklonal IgM-gammopati
• Infiltration af knoglemarv af små lymfocytter, der viser plasmacytoid eller plasmacelledifferentiering
• Knoglemarvsinfiltration med intertrabekulær struktur
• Immunfænotype i overensstemmelse med Waldenströms makroglobulinæmi, som omfatter overflade-IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, variabel CD5, CD10-, CD23-, CD103- og CD108-

Komplikationer og konsekvenser

Patienter med lymfoplasmacytisk lymfom udvikler komplikationer og konsekvenser i form af:

• nedsat immunitet;
• knoglemarvssvigt med forstyrrelse af dets hæmatopoietiske funktioner og udvikling af anæmi;
• mangel på sådanne dannede elementer i blodet som erytrocytter, leukocytter, blodplader;
• læsioner i mave-tarmkanalen med kronisk diarré og nedsat intestinal absorption (malabsorptionssyndrom);
• betændelse i blodkarvæggene (kompleks immunvaskulitis);
• øget knogleskørhed (osteoporose);
• syns- og hørenedsættelser;
• sekundær amyloidose af indre organer;
• progression til paraproteinæmisk hæmoblastose i form af multipelt myelom;
• transformation til en højmalign type lymfom – diffust storcellet B-celle lymfom.

Diagnosticering lymfoplasmacytært lymfom

Diagnosen lymfoplasmacytisk lymfom/Waldenströms makroglobulinæmi er normalt vanskelig på grund af manglen på specifikke morfologiske, immunfænotypiske eller kromosomale ændringer. Denne mangel gør det umuligt at differentiere denne sygdom fra andre små B-celle lymfomer.[ 8 ]

Ud over at vurdere de eksisterende symptomer er en generel og biokemisk blodprøve, et koagulogram, immunelektroforese af blodproteiner med bestemmelse af niveauet af immunoglobulin M i blodet og en generel urinprøve nødvendige for at diagnosticere lymfoplasmacytisk lymfom. [ 9 ]

En knoglemarvsbiopsi er påkrævet, hvortil der udføres en knoglemarvspunktur.

Instrumentel diagnostik udføres: ultralyd af lymfeknuder og milt, røntgen af knogler, CT-scanning af bryst og bughule, oftalmoskopi.

Differential diagnose

Lymfoplasmacytisk lymfom betragtes som en udelukkelsesdiagnose, derfor udføres differentialdiagnose med B-celle kronisk lymfatisk leukæmi, multipelt myelom, follikulært lymfom, forskellige undertyper af ikke-Hodgkins lymfom, plasmacytom, reaktiv plasmacytose, angiofollikulær lymfoid hyperplasi (Castleman sygdom) osv.

Behandling lymfoplasmacytært lymfom

Det skal tages i betragtning, at Waldenströms makroglobulinæmi eller lymfoplasmacytisk lymfom kan være asymptomatisk i mange år og diagnosticeres med en stigning i niveauet af M-protein i blodet.

Hvis der ikke er symptomer, udføres aktiv overvågning med regelmæssige undersøgelser og tests.

Baseret på de eksisterende symptomer og laboratorietestresultater træffes der en beslutning om at påbegynde behandling, hvilket afhænger af mange faktorer (f.eks. alder, sygdomsprogression osv.).

Ifølge protokollen er den indledende behandling af patienter med denne type lymfom normalt en kombination af strålebehandling og kemoterapi med administration af cytostatika, såsom cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin, samt kortikosteroider - metprednisolon eller dexamethason (Dexason).

Effektiviteten af kemoterapi med lægemidler fra den monoklonale antistofgruppe, især Rituximab, er blevet bevist. [ 10 ]

I tilfælde af generaliseret sygdom anvendes Rituximab i kombination med antitumornukleosidanaloger (Pentostatin, Cladribine). Ved langsomt fremadskridende sygdom med lave niveauer af monoklonalt immunoglobulin M anvendes ud over Rituximab det cytostatiske lægemiddel Chlorambucil (Leukeran). [ 11 ]

For at reducere blodets viskositet og stabilisere niveauet af dets dannede elementer anvendes terapeutisk hæmaferese.

Når niveauet af antistoffer i blodet er kritisk lavt, udføres erstatningsterapi med immunoglobuliner for at forhindre samtidige gentagne infektioner.

Som onkohæmatologer bemærker, oplever de fleste patienter et tilbagefald, på trods af at behandling kan føre til remission af sygdommen. Hvis det opstår tidligere end 24 måneder, kan et antitumorlægemiddel såsom Ibrutinib (i tabletform) anvendes. Ved senere tilbagefald udføres behandlingen i henhold til den oprindelige behandlingsplan. [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Forebyggelse

Eksperter fastlægger prognosen for udfaldet af lymfoplasmacytisk lymfom i henhold til det internationale prognostiske system til vurdering af de vigtigste parametre: patientens alder og serumniveauer af hæmoglobin, blodplader, beta-2-mikroglobulin og monoklonalt immunoglobulin. [ 15 ], [ 16 ]

Den gennemsnitlige overlevelsesrate for denne diagnose er omkring fem år, men næsten 40% af patienterne lever ti år eller længere.