Cyklofosfamid

Cyclophosphamid absorberes godt i mave-tarmkanalen og har minimal proteinbindingsevne. Aktive og inaktive metabolitter af cyclophosphamid elimineres via nyrerne. Lægemidlets halveringstid er ca. 7 timer, og den maksimale koncentration i blodserum opnås 1 time efter administration.

Nedsat nyrefunktion kan føre til øget immunsuppressiv og toksisk aktivitet af lægemidlet.

Actin-metabolitter af cyclophosphamid påvirker alle hurtigt delende celler, især dem i S-fasen af cellecyklussen. En af de vigtige metabolitter af cyclophosphamid er acrolein, hvis dannelse forårsager toksisk skade på urinblæren.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Taktik til behandling af cyclophosphamid

Der er to grundlæggende behandlingsregimer for cyclophosphamid: oral administration i en dosis på 1-2 mg/kg pr. dag og bolus intermitterende intravenøs administration af høje doser (pulsbehandling) af lægemidlet i en dosis på 500-1000 mg/m2 ^{i løbet af} de første 3-6 måneder månedligt og derefter en gang hver 3. måned i 2 år eller mere. Med begge behandlingsregimer er det nødvendigt at opretholde antallet af hvide blodlegemer hos patienter inden for 4000 mm3 ^. Cyclophosphamidbehandling (undtagen for leddegigt) kombineres normalt med moderate eller høje doser glukokortikosteroider, herunder pulsbehandling.

Begge behandlingsregimer er omtrent lige effektive, men ved intermitterende intravenøs administration er hyppigheden af toksiske reaktioner lavere end ved kontinuerlig oral administration, men sidstnævnte kendsgerning er kun bevist ved lupusnefritis. Samtidig er der tegn på, at pulsbehandling og oral cyclophosphamid hos patienter med Wegeners granulomatose kun er lige effektive med hensyn til kortsigtede resultater, men langsigtet remission kan kun opnås ved langvarig oral daglig administration af lægemidlet. Pulsbehandling adskiller sig således fra langvarig administration af lave doser cyclophosphamid i sin terapeutiske profil. I nogle tilfælde har oral administration af lave doser cyclophosphamid fordele i forhold til intermitterende administration af høje doser. For eksempel er risikoen for knoglemarvssuppression i induktionsfasen højere hos patienter behandlet med pulsbehandling sammenlignet med patienter, der får lave doser cyclophosphamid. Da den sande ændring i antallet af perifere leukocytter i blodet efter pulsbehandling bliver tydelig efter 10-20 dage, kan cyclophosphamiddosis først justeres efter en måned, mens cyclophosphamiddosis ved daglig administration kan vælges baseret på kontinuerlig overvågning af antallet af perifere leukocytter i blodet og ændringer i nyrefunktionen. Risikoen for toksiske reaktioner i de tidlige stadier af behandling med høje doser cyclophosphamid er især høj hos patienter med dysfunktion i mange organer, hurtig progression af nyresvigt, intestinal iskæmi og hos patienter, der får høje doser glukokortikosteroider.

Under behandling med cyclophosphamid er det yderst vigtigt at overvåge laboratorieparametre nøje. Ved behandlingens begyndelse bør der udføres en fuldstændig blodtælling, bestemmelse af niveauet af blodplader og urinsediment hver 7.-14. dag, og når processen og dosis af lægemidlet er stabiliseret - hver 2.-3. måned.

Hvordan virker cyclophosphamid?

Cyclophosphamid har evnen til at påvirke forskellige stadier af det cellulære og humorale immunrespons. Det forårsager:

• absolut T- og B-lymfopeni med overvejende eliminering af B-lymfocytter;
• undertrykkelse af lymfocytblasttransformation som reaktion på antigene, men ikke mitogene, stimuli;
• hæmning af antistofsyntese og kutan forsinket overfølsomhed;
• nedsatte niveauer af immunoglobuliner, udvikling af hypogammaglobulinæmi;
• undertrykkelse af B-lymfocytters funktionelle aktivitet in vitro.

Sammen med immunsuppression er der imidlertid beskrevet en immunstimulerende effekt af cyclophosphamid, som menes at være forbundet med forskellige følsomheder hos T- og B-lymfocytter over for lægemidlets virkninger. Virkningerne af cyclophosphamid på immunsystemet afhænger i et vist omfang af behandlingens karakteristika. For eksempel er der tegn på, at langvarig kontinuerlig administration af lave doser cyclophosphamid forårsager depression af cellulær immunitet i større grad, mens intermitterende administration af høje doser primært er forbundet med undertrykkelse af humoral immunitet. Nyere eksperimentelle undersøgelser af spontant udviklede autoimmune sygdomme udført på transgene mus har vist, at cyclophosphamid har en ulige effekt på forskellige subpopulationer af T-lymfocytter, der kontrollerer syntesen af antistoffer og autoantistoffer. Det er blevet fastslået, at cyclophosphamid undertrykker Th1-afhængige immunreaktioner i større grad end Th2-afhængige, hvilket forklarer årsagerne til den mere udtalte undertrykkelse af autoantistofsyntese under cyclophosphamidbehandling ved autoimmune sygdomme.

Klinisk anvendelse

Cyclophosphamid anvendes i vid udstrækning til behandling af forskellige reumatiske sygdomme:

• Systemisk lupus erythematosus. glomerulonefritis, trombocytopeni, pneumonitis, cerebrovaskulitis, myositis.
• Systemisk vaskulitis: Wegeners granulomatose, periarteritis nodosa, Takayasus sygdom, Churg-Strauss syndrom, essentiel blandet kryolobulinæmi, Behcets sygdom, hæmoragisk vaskulitis, reumatoid vaskulitis.
• Leddegigt.
• Idiopatiske inflammatoriske myopatier.
• Systemisk sklerodermi.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Bivirkninger

Potentielt reversibel:

• Undertrykkelse af knoglemarvshæmatopoiese (leukopeni, trombocytopeni, pancytopeni).
• Blæreskade (hæmoragisk blærebetændelse).
• Skade på mave-tarmkanalen (kvalme, opkastning, diarré, mavesmerter).
• Interkurrente infektioner.
• Alopeci.

Potentielt irreversibel:

• Karcinogenese.
• Infertilitet.
• Alvorlige infektiøse komplikationer.
• Kardiotoksiske virkninger.
• Interstitiel lungefibrose.
• Levernekrose.

Den mest almindelige komplikation, der opstår under behandling med cyclophosphamid, er hæmoragisk blærebetændelse, hvis udvikling er beskrevet hos næsten 30% af patienterne. Hyppigheden af hæmoragisk blærebetændelse er noget lavere ved parenteral end oral administration af cyclophosphamid. Selvom hæmoragisk blærebetændelse betragtes som en reversibel komplikation, går den i nogle tilfælde forud for udviklingen af fibrose og endda blærekræft. For at forebygge hæmoragisk blærebetændelse anbefales det at tage mesna, et afgiftende middel, der reducerer risikoen for hæmoragisk blærebetændelse forårsaget af cyclophosphamid.

Den aktive bestanddel af mesna er det syntetiske sulfhydrylstof 2-mercaptoethansulfonat. Det produceres i form af en steril opløsning indeholdende 100 mg/ml mesna og 0,025 mg/ml edetat (pH 6,6-8,5). Efter intravenøs administration oxideres mesna meget hurtigt til sin hovedmetabolit mesnadisulfid (dimesna), som udskilles af nyrerne. I nyrerne reduceres mesnadisulfid til frie thiolgrupper (mesna), som har evnen til at reagere kemisk med urotoksiske metabolitter af cyclophosphamid - acrolein og 4-hydroxycyclophosphamid.

Mesna administreres intravenøst med 20 % af cyclophosphamiddosis (volumen/volumen) før samt 4 og 8 timer efter administration af cyclophosphamid. Den samlede mesnadosis er 60 % af cyclophosphamiddosis.