Cyclophosphamid

Cyclophosphamid er godt adsorberet i mave-tarmkanalen, har en minimal proteinbindende evne. Aktive og inaktive metabolitter af cyclophosphamid elimineres af nyrerne. Halveringstiden for lægemidlet er ca. 7 timer, topkoncentrationen i blodserumet forekommer 1 time efter administration.

Krænkelse af nyrefunktionen kan føre til en forøgelse af lægemidlets immunosuppressive og giftige aktivitet.

Actinmetabolitter af cyclophosphamid påvirker alle hurtigtvoksende celler, især dem i S-fasen af cellecyklussen. En af de vigtige metabolitter af cyclophosphamid er acrolein, hvis dannelse forårsager giftig skade på blæren.

[1], [2], [3], [4], [5]

Behandling med cyclophosphamid

Der er to begreber cyclophosphamid behandling: oral indtagelse i en dosis på 1-2 mg / kg per dag og intermitterende bolus intravenøs indgivelse af høje doser (puls terapi) præparat i en dosis på 500-1000 mg / m ² i de første 3-6 måneder af månedlig, og derefter 1 gang i 3 måneder i 2 år eller mere. I begge behandlingsregimer er det nødvendigt at opretholde leukocyttællingen hos patienter inden for 4000 mm ³. Generelt, behandling med cyclophosphamid (med undtagelse af rheumatoid arthritis) kombineret med aftalenumrene moderate eller høje doser af corticosteroider, herunder puls terapi.

Begge regimer om lige så effektive, men mod intermitterende intravenøs toksicitet frekvens mindre end ved konstant oral indgivelse, men sidstnævnte faktum bevises kun med lupus nephritis. Samtidig er der tegn på, at patienter med Wegeners granulomatose FLEG terapi og cyclophosphamid oral indtagelse er lige effektive mod kun umiddelbare resultater, men langvarig remission formår at opnå kun med langvarig oral daglige indtagelse af lægemidlet. Således, puls terapi er forskellig fra langvarig administration af lav dosis cyclophosphamid på terapeutiske profil. I nogle tilfælde, oral indtagelse af lavdosis cyclophosphamid har fordele frem intermitterende administration af høje doser. For eksempel i induktionsfasen er risikoen for knoglemarvssuppression var højere hos patienter behandlet under anvendelse FLEG behandling, sammenlignet med patienter, der fik lav dosis cyclophosphamid. Som en sand ændring i antallet af leukocytter i perifert blod efter puls terapi er tydelig i 10-20 dage, kan en dosis cyclophosphamid kun ændres efter en måned, mens i den daglige dosis af cyclophosphamid modtagelse lægemiddel kan udvælges på basis af kontinuerlig overvågning af niveauet af perifere blodleukocytter og ændring i nyrefunktion. Faren for toksiske reaktioner i de tidlige stadier af behandling med højdosis cyclophosphamid er særlig høj hos patienter med multipel organsvigt, hurtig progression af nyresvigt, iskæmisk tarmsygdom, såvel som hos patienter får høje doser af kortikosteroider.

Under behandling med cyclophosphamid er det yderst vigtigt at overvåge laboratorieparametrene omhyggeligt. Ved behandlingens begyndelse skal en generel blodprøve, bestemmelse af blodplade- og urinsedimentniveau udføres hver 7-14 dage og med stabilisering af processen og dosis af lægemidlet - hver 2. 3 måneder.

Hvordan virker cyclofosfamid?

Cyclophosphamid har evnen til at påvirke de forskellige stadier af det cellulære og humorale immunrespons. Det forårsager:

• absolut T- og B-lymfopeni med overvejende eliminering af B-lymfocytter;
• Suppression af blast-transformationen af lymfocytter som reaktion på antigeniske, men ikke mitogene, stimuli;
• inhibering af antistofsyntesen og kutan hypersensitivitet over for huden;
• fald i niveauet af immunglobuliner, udvikling af hypogammaglobulinæmi;
• undertrykkelse af den funktionelle aktivitet af B-lymfocytter in vitro.

Men sammen med immunosuppression beskrevet immunstimulerende virkning af cyclophosphamid forbundet menes, med varierende følsomhed af T og B-lymfocytter eksponeres for lægemidlet. Virkningerne af cyclophosphamid på immunitetssystemet og i et vist omfang afhænger af terapiens egenskaber. For eksempel er der beviser for, at langvarig henstand modtager lavdosis cyclophosphamid i højere grad forårsager depression af cellulær immunitet, er intermitterende administration af høje doser forbundet primært med undertrykkelse af humoral immunitet. I de seneste eksperimentelle studier af spontant at udvikle en autoimmun sygdom lavet i transgene mus, blev det vist, cyclophosphamid påvirkes i forskellig grad til forskellige subpopulationer af T-lymfocytter, som styrer syntesen af antistoffer og autoantistoffer. Det konstateres, at cyclophosphamid vidt omfang undertrykker Th1-afhængig end Th2-afhængige, immunreaktion, hvilket forklarer årsagen mere udtalt undertrykkelse af syntesen af autoantistoffer mod behandling med cyclophosphamid ved autoimmune sygdomme.

Klinisk anvendelse

Cyclophosphamid anvendes meget til behandling af forskellige reumatiske sygdomme:

• Systemisk lupus erythematosus. Glomerulonefritis, trombocytopeni, pneumonitis, cerebrovaskulær sygdom, myosit.
• Sistmnye vasculitis: Wegeners granulomatose, polyarteritis nodosa, Takayasu sygdom, Chardzhev-Strauss-syndrom, essentiel blandet kriolobulinemiya, Behcets sygdom, hæmoragisk vaskulitis, rheumatoid vaskudit.
• Reumatoid arthritis
• Idiopatisk inflammatorisk myopati.
• Systemisk sklerodermi.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Bivirkninger

Potentielt reversibel:

• Suppression af knoglemarvhematopoiesis (leukopeni, trombocytopeni, pancytopeni).
• Blæreskade (hæmoragisk blærebetændelse).
• Mave-tarmsygdom (kvalme, opkastning, diarré, mavesmerter).
• Intercurrente infektioner.
• Alopeci.

Potentielt irreversibel:

• Carcinogenese.
• Barnløshed.
• Alvorlige infektiøse komplikationer.
• Kardiotoksiske virkninger.
• Interstitiell lungefibrose.
• Nekrose i leveren.

Den mest almindelige komplikation, der opstår ved behandling af cyclophosphamid, er hæmoragisk cystit, hvis udvikling er blevet beskrevet hos næsten 30% af patienterne. Hyppigheden af hæmoragisk cystit er noget mindre på baggrund af parenteral end oral administration af cyclophosphamid. Selvom hæmoragisk blærebetændelse anses for at være en reversibel komplikation, forekommer den i nogle tilfælde forud for udviklingen af fibrose og endda blærekræft. Til forebyggelse af hæmoragisk blærebetændelse anbefales brug af mesna, et afgiftende middel, der reducerer risikoen for hæmoragisk cystitis forårsaget af cyclophosphamid.

Den aktive komponent af mesna er det syntetiske sulfhydrylstof-2-mercaptoethansulfonat. Udgave i form af en steril opløsning indeholdende 100 mg / ml mesna og 0,025 mg / ml edetat (pH 6,6-8,5). Efter intravenøs injektion oxiderer mesna meget hurtigt til hovedmetabolitten mesna-disulfid (dimesna), som elimineres af nyrerne. I nyrerne er mesna disulfid reduceres til de frie thiolgrupper (mesna), som er i stand til at reagere kemisk med cyclophosphamid metabolitter urotoksicheskimi - acrolein og 4-hydroxycyclophosphamide.

Mesna administreres intravenøst i en mængde svarende til 20% af dosis cyclophosphamid (volumen / volumen) før og efter 4 og 8 timer efter at have taget cyclophosphamid. Den totale dosis af mesna er 60% af dosis cyclophosphamid.