Rituximab

Rituximab er et kimært monoklonalt antistof mod CD20-antigenet i B-celler (rituximab, mabthera). Rituximab har været anvendt siden 1997 til behandling af B-celle non-Hodgkins lymfomer, såvel som andre lymfomer, der er resistente over for standardbehandling.

B-lymfocytter er celler i immunsystemet, der deltager i udviklingen og vedligeholdelsen af adaptiv immunitet. De dannes fra hæmatopoietiske stamceller i knoglemarven gennem hele en persons liv. B-lymfocytter udtrykker membranreceptorer, herunder autoreaktive, og deltager i vedligeholdelsen af immunologisk tolerance over for deres egne antigener (autoantigener). Defekter i B-celletolerance, der især manifesterer sig i forstyrrelser i repertoiret af autoreaktive B-celler, fører til syntesen af autoantistoffer. B-cellers betydning i udviklingen af autoimmune sygdomme er dog ikke begrænset til syntesen af autoantistoffer. Det er blevet fastslået, at B-celler (ligesom T-celler) deltager i reguleringen af immunresponset både normalt og på baggrund af udviklingen af immuninflammatoriske processer. Derfor kan B-celler være lovende terapeutiske "mål" for leddegigt og andre autoimmune gigtsygdomme.

Valget af CD20-molekylet som mål for monoklonale antistoffer er forbundet med de særlige forhold ved B-celledifferentiering. I processen med modning af stamceller til plasmaceller gennemgår B-lymfocytter flere successive stadier. Hvert stadie af B-celledifferentiering er karakteriseret ved tilstedeværelsen af bestemte membranmolekyler. CD20-ekspression observeres på membranen af "tidlige" og modne B-lymfocytter (men ikke stamceller), "tidlige" præ-B, dendritiske og plasmaceller, så deres reduktion "annullerer" ikke regenereringen af B-lymfocytpuljen og påvirker ikke syntesen af antistoffer af plasmaceller. Derudover frigives CD20 ikke fra B-lymfocytmembranen og er fraværende i den cirkulerende (opløselige) form, hvilket potentielt kan forstyrre interaktionen mellem anti-CD20-antistoffer og B-celler. Rituximabs evne til at eliminere B-celler menes at være medieret af flere mekanismer, herunder komplementafhængig og antistofafhængig cellulær cytotoksicitet, samt induktion af apoptose.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Indikationer for brug og dosering

• Utilstrækkelig respons på TNF-α-hæmmere.
• Intolerance over for TNF-α-hæmmere.
• Utilstrækkelig respons på DMARD'er.

Doseringsregime: 2 infusioner på 1000 mg (dag 1 og 15). Brug af lægemidlet i en dosis på 500 mg er også signifikant mere effektivt end placebo hos patienter, der er resistente over for behandling med standard DMARD'er. For at reducere sværhedsgraden af infusionsreaktioner anbefales præmedicinering før administration af rituximab (administration af 100 mg methylprednisolon intravenøst, og om nødvendigt antihistaminer og paracetamol). For at forstærke effekten anbefales det at ordinere methotrexat samtidig. Om nødvendigt udføres et gentaget behandlingsforløb efter 24 uger.

Ifølge Edwards, der har omfattende erfaring med langvarig brug af rituximab, omfatter indikationerne for gentagen administration af lægemidlet indtil videre udtalte tegn på eksacerbation eller en øget koncentration af CRP på 50 % af det oprindelige niveau (samt IgM RF-titre) plus øget intensitet af morgenstivhed og ledsmerter.

Indikationer for gentagne behandlingsforløb med rituximab:

• restaktivitet: DAS 28 større end 3,2;
• reaktivering af sygdommen ved lav aktivitet; stigning i DAS 28 til 3,2.

Virkningsmekanismen for rituximab

Hos patienter med leddegigt resulterer administration af rituximab i næsten fuldstændig (over 97%) udtømning af B-cellepuljen (CD19) i blodbanen inden for få dage. Denne effekt varer ved hos langt de fleste patienter i mindst 6 måneder. Sammen med et fald i antallet af synoviale B-celler blev der observeret et fald i synovialmembraninfiltration af T-celler (CD3) og monocytter/fibroblaster (CD68). Der blev dog ikke fundet nogen klar sammenhæng mellem antallet af B-celler og effekten af rituximab-behandling. 80% af rituximab-resistente B-celler er CD27-positive, hvilket er typisk for hukommelses-B-celler. Regenerering af CD27 B-lymfocytter er langsom, og antallet af disse celler når ikke 50% af det oprindelige niveau i mere end 2 år efter lægemiddelinfusion. Gentagne forløb med rituximab-behandling resulterer i et progressivt fald i antallet af CD27 B-celler. Da koncentrationerne af "patogene" autoantistoffer (RF, anticyklisk citrullineret peptid (anti-CCP)) reduceres signifikant, antages det, at rituximab eliminerer autoreaktive B-celler, der er involveret i udviklingen af den patologiske proces ved leddegigt. Effektiviteten af rituximab ved leddegigt er forbundet med en signifikant ændring i monocytters/makrofagers funktion: et fald i syntesen af TNF-α og en stigning i produktionen af IL-10, som har antiinflammatorisk aktivitet. Effektiviteten af rituximab ved leddegigt korrelerer med et fald i koncentrationen af biologiske markører, der afspejler sværhedsgraden af autoimmune reaktioner og inflammation (titre af RF og anti-CCP, IL-6, CRP, serumamyloidprotein A, calciumbindende protein S100 A8/9) og en stigning i koncentrationen af knoglemetabolismemarkører (N-terminalt propeptid af prokollagen type 1 og osteocalcin).

I patogenesen af SLE er forstyrrelsen af mekanismerne til undertrykkelse af det autoimmune respons af særlig betydning. På baggrund af behandling med rituximab blev ændringen i antallet af CD4/CD25 T-regulatoriske celler og deres suppressorfunktion, der er i stand til at undertrykke proliferationen af autoreaktive lymfocytter, vurderet. Antallet af CD4/CD25 T-regulatoriske celler steg signifikant, og deres suppressoraktivitet steg på den 30. og 90. dag efter behandling med rituximab. Ved ineffektiv behandling med rituximab steg antallet af CD4/CD25 T-regulatoriske celler en smule, og deres funktion forblev uændret. En stigning i niveauet af BoxR3 (en specifik markør for T-regulatoriske celler) blev observeret hos patienter i remission efter behandling med rituximab. Udviklingen af remission blev ledsaget af et fald i aktiveringen af T-hjælpere og ANF-titre. Opnåelse af delvis remission af lupus nefritis udviklede sig på baggrund af undertrykkelse af cellulær ekspression af CD40L på CD4 T-lymfocytter, ekspression af CD699 og HLA-DR. Hos patienter med CNS-skade blev der etableret en korrelation mellem starten af den kliniske effekt af rituximab og undertrykkelse af ekspressionen af CD40 og CD80, involveret i kostimulering af T-celler. På baggrund af behandling med rituximab blev der observeret et fald i niveauet af antistoffer (mod nukleosomer og mod DNA), involveret i immunopatogenesen af SLE.

Farmakokinetik

De farmakokinetiske parametre for rituximab (Cmax, AUC, T1/2, Tmax, clearance, distributionsvolumen ved steady state) var uafhængige af, om lægemidlet blev administreret alene eller i kombination med cyclophosphamid eller methotrexat.

Hos mænd er distributionsvolumenet større end hos kvinder, og lægemidlet elimineres hurtigere.

Hurtig, næsten fuldstændig reduktion af B-celler (CD191) blev observeret med rituximab 1000 mg x 2. Hos de fleste patienter begyndte B-cellepopulationen at komme sig 6 måneder efter rituximabbehandling; kun hos en lille andel af patienterne blev faldet i antallet af perifere B-celler langvarigt (2 år efter en enkelt behandling forblev antallet af B-celler lavt). Der blev ikke fastslået nogen direkte sammenhæng mellem graden af reduktion af B-cellepuljen og behandlingens effektivitet eller forværring af sygdommen.

Leddegigt og rituximab

Resultaterne af undersøgelsen af rituximabs effekt og sikkerhed dannede grundlag for registrering af lægemidlet til behandling af leddegigt i USA, Vesteuropa og Rusland.

Det er blevet fastslået, at rituximab er effektivt ved svær leddegigt, der er resistent over for standard DMARD'er og TNF-α-hæmmere, både i monoterapi og i kombination med methotrexat. Effektiviteten af monoterapi er lidt lavere end effektiviteten af kombinationsbehandling. Ved ordination af rituximab ses en hurtig klinisk forbedring (inden for de første 3 uger efter behandlingsforløbet), der når et maksimum inden for 16 uger og varer i 6-12 måneder.

Ifølge radiografiske data undertrykker kombinationsbehandling med rituximab og methotrexat progressionen af ledskader hos patienter med utilstrækkelig respons på standard DMARD'er og TNF-α-hæmmere (ifølge kriterierne fra American College of Rheumatology og European League Against Rheumatism). Opbremsning af ledskader afhænger ikke af den kliniske effekt.

Data om forholdet mellem rituximabs effekt og seropositivitet for RF og anti-CCP er modstridende. Nogle studier har vist, at rituximab er lige effektivt hos både RF-seropositiv og RF-seronegativ leddegigt, mens effekten hos andre overvejende blev observeret hos seropositive patienter. Hos RF-seronegative og/eller anti-CCP-patienter, der fik rituximab, var behandlingseffekten (god eller moderat respons i henhold til kriterierne fra European League Against Rheumatism) dog højere end i placebogruppen.

Effekten af gentagne behandlinger med rituximab hos patienter, der "responderede" eller "ikke responderede" på den første behandlingscyklus, samt "prædiktorer" for respons på lægemidlet, kræver yderligere undersøgelse. Når man beslutter sig for gentagne behandlinger (i gennemsnit efter 6 måneder), er det nødvendigt at fokusere på dynamikken i sygdommens kliniske og laboratoriemæssige manifestationer. Data om langvarig brug af rituximab (mere end 5 år) indikerer høj effekt af gentagne behandlinger (5 eller flere) hos 80% af patienterne.

Hos patienter med ineffektive TNF-α-hæmmere undertrykker rituximab ledbetændelsesaktiviteten i større grad (reduktion i DAS28) end at erstatte én TNF-hæmmer med en anden (p=0,01). Effekten af rituximab ved leddegigt er højere hos patienter med et utilstrækkeligt respons på én TNF-hæmmer end på flere TNF-hæmmere, så tidligere administration af rituximab tilrådes.

Der findes ingen studier, der undersøger effektiviteten af gentagen rituximab-behandling hos patienter med ingen eller utilstrækkelig respons på den første behandlingsforløb. Det anbefales ikke at ordinere TNF-α-hæmmere, hvis rituximab-behandling er ineffektiv, da dette er forbundet med en høj risiko for infektiøse komplikationer, især ved et fald i niveauet af B-celler i det perifere blod.

Kontraindikationer

• Overfølsomhed over for lægemidlet eller museproteiner.
• Akutte alvorlige infektioner.
• Hjertesvigt (IV FC NYHA).

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Bivirkninger

Behandling med rituximab tolereres godt og resulterer sjældent i udvikling af bivirkninger, der kræver afbrydelse af behandlingen.

En almindelig bivirkning er infusionsreaktioner (30-35% efter den første infusion ved brug af glukokortikosteroider som præmedicinering). Hyppigheden af denne komplikation reduceres betydeligt ved brug af en infusionspumpe og gentagen administration af lægemidlet. Intensiteten af infusionsreaktionerne er moderat, kun nogle gange er yderligere terapeutiske interventioner nødvendige (ordination af antihistaminer, bronkodilatatorer, GC'er). Alvorlige reaktioner udvikler sig ekstremt sjældent og kræver som regel ikke afbrydelse af behandlingen. Da rituximab er et kimært antistof, fører dets infusion til syntese af antikimære antistoffer (ca. 10%). Produktionen af antikimære antistoffer kan øge risikoen for allergiske reaktioner og reducere effektiviteten af B-cellepool-udtømning.

Risikoen for infektiøse komplikationer hos patienter, der fik rituximab, var en smule højere end hos patienter, der fik placebo. Der blev ikke observeret nogen øget risiko for opportunistiske infektioner (herunder tuberkulose), reaktivering af virusinfektioner eller forekomst af kræft.

Analyse af resultaterne af langvarig brug af rituximab (op til 7 gentagne kure) indikerer den høje sikkerhed ved behandling med dette lægemiddel.

Der blev observeret en reduktion i den samlede forekomst af bivirkninger og infusionsreaktioner. Selvom forekomsten af infektiøse komplikationer steg noget (hvilket i et vist omfang korrelerede med faldet i koncentrationen af immunoglobuliner IgG og IgM), steg forekomsten af alvorlige infektioner ikke.

Sikkerheden af rituximab hos patienter med leddegigt, der er bærere af hepatitis B- og C-virus, er ukendt. Rituximab er blevet anvendt med succes til hepatitis C-virusbærere - patienter med lymfom uden antiviral profylakse og hepatitis B med lamivudin. Fulminant hepatitis er dog blevet rapporteret hos hepatitis B-bærere, der modtager rituximab. Der er ikke observeret nogen øget risiko for infektiøse komplikationer hos HIV-inficerede patienter med lymfomer. Vaccination er mindre effektiv hos patienter, der modtager rituximab, så den bør administreres, før rituximab ordineres.

Evaluering af behandlingseffektivitet

Behandlingens effektivitet vurderes ved hjælp af standardiserede kriterier (DAS-indeks). Behandling anses for effektiv, når DAS 28 falder med mere end 1,2 fra startværdien, og DAS 28 når mindre end 3,2.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Systemisk lupus erythematosus

Rituximab er til dato blevet anvendt til mere end 200 patienter med SLE (både voksne og børn). Langt de fleste patienter havde et alvorligt sygdomsforløb (halvdelen havde proliferativ lupus nefritis), der var refraktær over for standardbehandling. Omkring halvdelen af patienterne fik rituximab i henhold til den protokol, der er udviklet til behandling af lymfomer (4 infusioner og en uge med en dosis på 375 mg/m² ⁾, og 30 % af patienterne fik ordineret rituximab i kombination med cyclophosphamid. Observationsvarigheden varierede fra 3 til 46 (i gennemsnit 12) måneder. Mere end 80 % af patienterne, der fik rituximab, viste et signifikant fald i sygdomsaktivitet. Ifølge gentagne biopsier blev der et år efter rituximib-behandling observeret en positiv dynamik i morfologiske ændringer i nyrernes glomeruli. Sammen med undertrykkelse af lupus nefritis-aktivitet blev der observeret en positiv dynamik i ekstrarenale manifestationer af SLE (hud- og CNS-læsioner, gigt, trombocytopeni, hæmolytisk anæmi). Rituximab blev anvendt til vitale indikationer hos patienter med alvorlige CNS-læsioner (bevidsthedstab, krampeanfald, desorientering, ataksi, sensorisk neuropati) og med cytopenisk krise (anæmi, trombocytopeni, leukopeni). I alle tilfælde førte administrationen af rituximab til hurtig forbedring, som udviklede sig inden for få dage fra behandlingsstart. En stigning i positiv dynamik, der blev til stabil forbedring, blev observeret i 6-7 måneder.

Alle patienter formåede at reducere dosis af prednisolon betydeligt i denne periode. Rituximab er også effektivt ved katastrofal APS.

Alt dette indikerer udsigterne for brugen af rituximab i udviklingen af kritiske SLE-tilstande, der truer patienternes liv.

Gentagne behandlingsforløb med rituximab (7 patienter - 18 behandlinger i alt, 3 behandlinger pr. patient i gennemsnit) er yderst effektive til at opretholde remission i 6 til 12 måneder.

Idiopatiske inflammatoriske myopatier

Behandling af polymyositis og dermatomyositis er i vid udstrækning empirisk og består normalt af en kombination af GC og immunsuppressive midler. For mange patienter er denne behandling ikke effektiv nok, så brugen af rituximab ved IMM er af utvivlsom interesse. En undersøgelse af rituximabs effekt blev udført på syv patienter med dermatomyositis (hvoraf seks var resistente over for en række immunsuppressive lægemidler). Patienterne modtog én rituximab-infusion om ugen i en måned uden yderligere behandling med dette lægemiddel. Observationen blev udført i 1 år. Som et resultat viste alle patienter klinisk og laboratoriemæssig forbedring. Den maksimale effekt blev opnået 12 uger efter den første injektion og korrelerede med et fald i CD20 B-celler. Efterfølgende udviklede fire patienter en forværring af sygdommen (før udgangen af den 52 ugers observation), hvilket faldt sammen med en stigning i antallet af CD20 B-celler i blodet. Der blev observeret et fald i sådanne manifestationer af sygdommen som hududslæt, alopeci og en stigning i forceret vitalkapacitet. Lægemidlet blev godt tolereret. Andre forfattere anvendte rituximab (2 infusioner på 1000 mg to gange med et interval på 14 dage) hos tre patienter med refraktær dermatomyositis. Under behandlingen observeredes normalisering af CPK (i gennemsnit efter 4,6 måneder) og en stigning i muskelstyrke; som et resultat af behandlingen var det muligt at reducere dosis af glukokortikosteroider og methotrexat. Ifølge kliniske observationer blev rituximab anvendt med succes hos patienter med antisyntetasesyndrom og interstitiel lungefibrose. Under behandling med rituximab (375 mg/m2 ^, fire injektioner pr. måned) blev der observeret en forbedring af lungernes diffusionskapacitet (4 måneder efter behandlingsstart), hvilket gjorde det muligt at reducere dosis af glukokortikosteroider.

Systemisk vaskulitis

I øjeblikket er der udført tre prospektive pilotstudier (i alt 28 patienter) og fire retrospektive observationer (35 patienter), som indikerer rituximabs effekt ved systemisk vaskulitis forbundet med antistoffer mod neutrofil cytoplasma (ANCA). Rituximabs effekt er høj og når 90 %. Fuldstændig remission blev opnået hos 83 % af patienterne, hvilket blev opretholdt i fravær af behandling eller på baggrund af indtagelse af små doser glukokortikosteroider. Eksacerbation udviklede sig hos 14 patienter (efter 9-21 måneder), som blev stoppet med succes ved gentagen administration af rituximab. Rituximab-behandling blev udført både på baggrund af cytotoksisk behandling og som monoterapi (i kombination med små doser glukokortikosteroider). Det skal understreges, at en potentiel begrænsning for brugen af rituximab som monoterapi er udviklingen af et komplet klinisk respons 3 måneder efter afslutningen af behandlingen, hvilket er uacceptabelt for patienter med hurtig progression af indre organskader.

Sjögrens syndrom

Foreløbige resultater af studier af brugen af rituximab ved tidlige manifestationer af primært Sjögrens syndrom og Sjögrens syndrom forbundet med MALT (mucosa-associeret lymfoidt væv) lymfom (i alt 37 patienter) indikerer høj effekt af lægemidlet mod systemiske manifestationer af sygdommen. Der blev også observeret et subjektivt fald i symptomer på tørhed og forbedring af spytkirtlernes funktion. Disse data gjorde det muligt for os at formulere indikationer for brugen af rituximab ved Sjögrens syndrom. Disse omfatter gigt, perifer neuropati, glomerulonefritis, kryoglobulinæmisk vaskulitis, refraktær skleritis, svær cytopeni og B-celle lymfomer. Det skal bemærkes, at hos patienter med Sjögrens syndrom er hyppigheden af infusionsreaktioner (forbundet med syntesen af antikimære antistoffer) højere end ved andre sygdomme. Ved Sjögrens syndrom ordineres rituximab fortrinsvis ikke som monoterapi, men i kombination med glukokortikosteroider og andre immunsuppressive lægemidler.

Rituximab er således et effektivt og relativt sikkert lægemiddel til behandling af leddegigt og andre alvorlige autoimmune reumatiske sygdomme, og dets introduktion i klinisk praksis kan med rette betragtes som en stor præstation inden for reumatologi i begyndelsen af det 21. århundrede. I øjeblikket er rituximabs plads i behandlingen af leddegigt først lige begyndt at blive undersøgt. I den nærmeste fremtid er det nødvendigt at optimere behandlingstaktikker (for at bestemme den minimale effektive dosis, det optimale tidspunkt for gentagne kure, muligheden for kombinationsbehandling med andre DMARD'er og biologiske midler), at bestemme "prædiktorer" for effektivitet og resistens over for behandling (herunder sekundær ineffektivitet), muligheden for at anvende rituximab ved tidlig leddegigt og som det første biologiske lægemiddel. Der er intet fuldstændigt svar på spørgsmål om risikoen for at udvikle bivirkninger (infektiøse komplikationer, maligne neoplasmer osv.) på baggrund af langvarig nedbrydning af B-cellepuljen, om den optimale vaccinationsstrategi, om sikker brug af rituximab i kombination med andre biologiske midler, om muligheden for at anvende rituximab til kvinder under graviditet og amning, samt til patienter med en historie med maligne neoplasmer.