Forskere identificerer mutationer, der beskytter mod B-cellekræft

Forskere ved University of Texas Southwestern Medical Center var i stand til at undertrykke leukæmi og lymfom i en musemodel, der var genetisk prædisponeret for disse kræftformer, ved helt eller delvist at nedbryde et protein kaldet midnolin i B-celler.

Deres resultater, som er offentliggjort i Journal of Experimental Medicine, kan føre til nye behandlinger af disse sygdomme, der undgår de alvorlige bivirkninger ved nuværende behandlinger.

"Vi brugte en rent genetisk tilgang til at finde et lægemiddelmål, og dette mål var sensationelt, fordi B-celle leukæmier og lymfomer er stærkt afhængige af det, mens de fleste værtsvæv ikke er det," sagde studieleder Bruce Beutler, MD, direktør for Center for Genetic Host Defense og professor i immunologi og intern medicin ved University of Texas Southwestern Medical Center.

Dr. Beutler, der vandt Nobelprisen i fysiologi eller medicin i 2011 for at opdage en vigtig gruppe af patogensensorer kendt som Toll-lignende receptorer, der findes på immunceller, har længe brugt mutagenese - at introducere mutationer i generne fra dyremodeller ved eksponering for et kemikalie kaldet N-ethyl-N-nitrosourea (ENU) - som et nøgleværktøj til at studere genfunktion.

For nylig udviklede Beutlers laboratorium en metode kendt som automatiseret meiotisk kortlægning (AMM), som sporer usædvanlige træk hos mutante mus tilbage til årsagssammenhænge og derved identificerer gener, der er nødvendige for at opretholde en normal fysiologisk tilstand.

Mutagenese forårsager ofte genetiske sygdomme hos dyr, hvilket giver indsigt i de berørte geners funktion ved at studere abnormiteter hos dyrene. Men som Dr. Beutler forklarede, kan mutationer også give beskyttelse mod sygdom.

Eksempler omfatter mutationer, der beskytter mennesker med HIV eller arvelig seglcelleanæmi mod at udvikle symptomer. Mekanismerne bag nogle beskyttende mutationer har inspireret udviklingen af lægemidler til behandling af en række sygdomme.

I jagten på beskyttende mutationer mod immunsygdomme screenede forskerne mutante mus for immunceller med usædvanlige træk. I flere dyregrupper med usædvanligt lavt antal B-celler – en vigtig komponent i det adaptive immunsystem, der er ansvarlig for at producere antistoffer – brugte forskerne AMM til at spore manglen til mutationer i midnolin, et protein, der primært findes i B-celler.

Selvom dyr, der fuldstændig mangler midnolin, dør under udviklingen før fødslen, forårsager mildere mutationer, herunder nogle introduceret gennem genetiske teknikker, der gør det muligt at slette genet i voksenalderen, ingen åbenbar skade.

Plasmacelleproduktion efter immunisering med TD-antigen β-galactosidase i Mb1-Cre;Midn fl/fl-mus. (A og B) Repræsentative flowcytometrigrafer (A) og antal (B) af plasmaceller i knoglemarven hos 8 uger gamle Mb1-Cre;Midn fl/fl- og Midn fl/fl-mus efter immunisering med β-galactosidase. (C) Samlet antal knoglemarvsceller pr. femur. (D) Strategi for isolering af plasmaceller. Kilde: Journal of Experimental Medicine (2024). DOI: 10.1084/jem.20232132

Forskerne reducerede eller eliminerede midnolin signifikant hos mus, der var genetisk prædisponerede for B-celle leukæmi og lymfom, kræftformer, hvor B-celler deler sig ukontrolleret. Selvom mus med normale niveauer af midnolin døde af disse sygdomme inden for 5 måneder, udviklede de fleste af dem med mindre eller ingen midnolin aldrig ondartede tumorer.

Yderligere eksperimenter viste, at midnolins rolle i B-celler er at stimulere aktiviteten af proteasomer, cellulære organeller, der bortskaffer beskadigede eller ikke længere nødvendige proteiner. Nogle terapier, der i øjeblikket anvendes til behandling af B-celle leukæmi og lymfom, virker ved at hæmme proteasomaktivitet, ligesom fjernelse af midnolin gør, forklarede Dr. Beutler.

I modsætning til disse lægemidler, som har mange potentielt alvorlige bivirkninger, syntes eliminering eller reduktion af midnolin i dyremodeller dog ikke at have nogen negative virkninger.

Fremtidig forskning vil fokusere på at udvikle lægemidler, der hæmmer midnolin, hvilket i sidste ende kan danne grundlag for nye behandlinger af B-cellekræft.