Forskere identificerer mutationer, der beskytter mod B-cellekræft
Sidst revideret: 14.06.2024
Alt iLive-indhold gennemgås medie eller kontrolleres for at sikre så meget faktuel nøjagtighed som muligt.
Vi har strenge sourcing retningslinjer og kun link til velrenommerede medie websteder, akademiske forskningsinstitutioner og, når det er muligt, medicinsk peer reviewed undersøgelser. Bemærk at tallene inden for parentes ([1], [2] osv.) Er klikbare links til disse undersøgelser.
Hvis du mener, at noget af vores indhold er unøjagtigt, forældet eller på anden måde tvivlsomt, skal du vælge det og trykke på Ctrl + Enter.
Forskere ved University of Texas Southwestern Medical Center var i stand til at undertrykke leukæmi og lymfom i en musemodel, der var genetisk disponeret for disse kræftformer ved helt eller delvist at udtømme et protein kaldet midnolin i B-celler.
Deres resultater, offentliggjort i Journal of Experimental Medicine, kan føre til udviklingen af nye behandlinger for disse sygdomme, der undgår de alvorlige bivirkninger af nuværende behandlinger.
"Vi brugte en rent genetisk metode til at finde et lægemiddelmål, og dette mål viste sig at være sensationelt, fordi B-celle leukæmier og lymfomer er meget afhængige af det, mens de fleste værtsvæv ikke er det," sagde studieleder Bruce Beutler, MD, er direktør for Center for Genetisk Værtsforsvar og professor i immunologi og intern medicin ved University of Texas Southwestern Medical Center.
Dr. Bütler, som modtog Nobelprisen i fysiologi eller medicin i 2011 for sin opdagelse af en vigtig gruppe af patogensensorer kendt som Toll-lignende receptorer fundet på immunceller, har længe brugt mutagenese - introduktionen af mutationer i generne af dyremodeller af udsætte dem for kemikalier. Et stof kaldet N-ethyl-N-nitrosourea (ENU) som et nøgleværktøj til at studere genfunktion.
Beutlers laboratorium har for nylig udviklet en metode kendt som automatiseret meiotisk kortlægning (AMM), som sporer usædvanlige træk i mutante mus tilbage til forårsagende mutationer og derved identificerer gener, der er afgørende for at opretholde normal fysiologi.
Mutagenese forårsager ofte udvikling af genetiske sygdomme hos dyr, som giver indsigt i de berørte geners funktion ved at studere abnormiteterne hos dyr. Men som Dr. Beutler forklarede, kan mutationer også give beskyttelse mod sygdom.
Eksempler omfatter mutationer, der beskytter mennesker med hiv eller personer med arvelig seglcellesygdom mod at udvikle symptomer. Mekanismerne bag nogle beskyttende mutationer har inspireret udviklingen af lægemidler til behandling af forskellige sygdomme.
Forskerne ledte efter beskyttende mutationer for immunsygdomme og testede mutante mus for immunceller med usædvanlige træk. I flere sæt dyr med usædvanligt lave antal B-celler - en vigtig komponent i det adaptive immunsystem, der er ansvarlig for at producere antistoffer - brugte forskerne AMM til at spore denne mangel til mutationer i mynolin, et protein, der primært findes i B-celler.
Selvom dyr, der fuldstændig mangler midnolin, dør under udviklingen før fødslen, har mildere mutationer, herunder nogle introduceret gennem genetiske teknikker, der fjerner genet i voksenalderen, ikke forårsaget nogen synlig skade.
Plasmacelleproduktion efter immunisering med TD-antigen β-galactosidase i Mb1-Cre;Midn fl/fl mus. (A og B) Repræsentative flowcytometriplot af (A) og antal (B) af plasmaceller i knoglemarven af 8 uger gamle Mb1-Cre;Midn fl/fl og Midn fl/fl mus efter immunisering med β- galactosidase. (C) Samlet antal knoglemarvsceller pr. Femur. (D) Plasmacelleisoleringsstrategi. Kilde: Journal of Experimental Medicine (2024). DOI: 10.1084/jem.20232132
Forskere reducerede eller eliminerede signifikant midnolin hos mus, der er genetisk disponeret for B-celle leukæmier og lymfomer, kræftformer, hvor B-celler deler sig ukontrolleret. Selvom mus med normale niveauer af midnolin døde af disse sygdomme efter 5 måneder, udviklede de fleste af dem med mindre eller ingen midnolin aldrig ondartede tumorer.
Yderligere eksperimenter viste, at midnolines rolle i B-celler er at stimulere aktiviteten af proteasomer, cellulære organeller, der genbruger beskadigede eller ikke længere nødvendige proteiner. Nogle terapier, der i øjeblikket bruges til at behandle B-celle leukæmier og lymfomer, virker ved at hæmme proteasomaktivitet, ligesom fjernelse af midnolin gør, forklarede Dr. Beutler.
I modsætning til disse lægemidler, som har mange potentielt alvorlige bivirkninger, syntes eliminering eller reduktion af midnolin i dyremodeller dog ikke at have negative konsekvenser.
Fremtidig forskning vil fokusere på at udvikle lægemidler, der hæmmer midnolin, som i sidste ende kan danne grundlag for nye behandlinger af B-cellekræft.