Fokal segmentær glomerulosklerose

Fokal segmental glomerulosklerose er en meget sjælden variant af glomerulonefritis, observeret hos 5-10% af voksne patienter med kronisk glomerulonefritis (i løbet af de sidste 20 år - hos 6%).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Årsager fokal segmentær glomerulosklerose.

Som med minimale glomerulære forandringer er den primære patologi ved fokal segmental glomerulosklerose epitelcelle- (podocyt-) skade, som kun kan detekteres ved elektronmikroskopi, og en mulig rolle for de samme faktorer, der er ansvarlige for både vaskulær permeabilitet og "podocytose", diskuteres. Ved fokal segmental glomerulosklerose fører podocytforandringer, der ikke er i stand til at replikation, dog gradvist til udvikling af sklerose. Den mulige rolle for en cirkulerende patologisk faktor understøttes af beskrivelsen af en kvinde med steroidresistent fokal segmental glomerulosklerose, der fødte to børn med proteinuri og hypoalbuminæmi: hos begge børn forsvandt proteinuri og nefrotisk syndrom henholdsvis 2 og 3 uger efter fødslen.

Trods moderate morfologiske ændringer er sygdomsforløbet progressivt, fuldstændige remissioner er sjældne. Prognosen er alvorlig, især ved nefrotisk syndrom; dette er en af de mest ugunstige varianter af glomerulonefritis, der sjældent reagerer på aktiv immunsuppressiv behandling. Spontane remissioner er ekstremt sjældne. Hos voksne er 5-års overlevelsen 70-73%.

Hvis dette generelt er en meget sjælden variant af nefritis hos voksne, så stiger andelen betydeligt blandt patienter med terminal nyresvigt. Ifølge USRDS (register over patienter med terminal nyresvigt i USA), offentliggjort i 1998, havde 6497 (50%) blandt 12.970 patienter med en kendt morfologisk form for glomerulonefritis, der modtog nyreerstatningsterapi i 1992-1996, fokal segmental glomerulosklerose.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Symptomer fokal segmentær glomerulosklerose.

Symptomer på fokal segmental glomerulosklerose er karakteriseret ved nefrotisk syndrom (67% af tilfældene) eller vedvarende proteinuri, hos de fleste patienter kombineret med hæmaturi (selvom makrohæmaturi er sjælden), hos halvdelen - med arteriel hypertension.

Det observeres hos 15-20% af patienter med nefrotisk syndrom, oftere hos børn, hvor fokal segmental glomerulosklerose er den mest almindelige årsag til steroidresistent nefrotisk syndrom.

Morfologisk er den karakteriseret ved segmental glomerulosklerose (individuelle segmenter af glomeruli bliver sklerotiske) af en del af glomeruli (fokale forandringer); de resterende glomeruli er intakte ved sygdommens debut.

Immunhistokemisk undersøgelse afslører IgM. Ofte er denne morfologiske type ændringer vanskelig at skelne fra "minimale ændringer" i glomerulus; muligheden for overgang af "minimale ændringer" til fokal segmental glomerulosklerose (FSGS) diskuteres. Der er en opfattelse, som ikke deles af alle forfattere, at disse er varianter af varierende sværhedsgrad eller forskellige stadier af den samme sygdom, forenet af udtrykket "idiopatisk nefrotisk syndrom".

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Behandling fokal segmentær glomerulosklerose.

Patienter med fokal segmental glomerulosklerose uden nefrotisk syndrom med et klinisk billede af latent eller hypertensiv nefritis har en relativt gunstig prognose (10-års nyreoverlevelse >80%). Aktiv immunsuppressiv behandling er normalt ikke indiceret for disse patienter (undtagen i tilfælde, hvor den øgede aktivitet manifesterer sig ved andre tegn - akut nefritisk syndrom). Ved fokal segmental glomerulosklerose uden nefrotisk syndrom er antihypertensive lægemidler indiceret, primært ACE-hæmmere, som har en antiproteinurisk effekt og bremser udviklingen og progressionen af kronisk nyresvigt, mens det ønskede blodtryksniveau bør være 120-125/80 mm Hg.

Hos patienter med fokal segmental glomerulosklerose med nefrotisk syndrom er prognosen alvorlig: terminal nyresvigt (TRF) opstår efter 6-8 år, og ved proteinuri >14 g/24 timer - efter 2-3 år.

Udviklingen af remission af nefrotisk syndrom forbedrer prognosen betydeligt. Blandt patienter, der responderede på behandling med fuldstændig eller delvis remission, var hyppigheden af terminal nyresvigt over 5,5 års observation således 28% sammenlignet med 60% hos resistente patienter. Prognosen afhænger også af remissionens stabilitet: tilbagefald af nefrotisk syndrom gør prognosen lige så dårlig som hos primært resistente patienter. Ved sygdommens debut er der dog ingen pålidelige kliniske eller morfologiske tegn, der kan forudsige resultaterne af behandling af fokal segmental glomerulosklerose. Den bedste indikator for prognose hos patienter med fokal segmental glomerulosklerose med nefrotisk syndrom er selve responsen på behandling af fokal segmental glomerulosklerose - udviklingen af remission af nefrotisk syndrom.

I lang tid troede man, at behandling af fokal segmental glomerulosklerose med nefrotisk syndrom med immunsuppressive midler var nytteløs. Det er nu blevet vist, at fuldstændig eller delvis remission kan forekomme hos nogle patienter med langvarig behandling. En stigning i hyppigheden af remissioner er forbundet med en forlængelse af varigheden af den initiale glukokortikoidbehandling. I studier, der opnåede en høj hyppighed af remissioner, blev initialdosis af prednisolon [normalt 1 mg/kg/dag) op til 80 mg/dag] opretholdt i 2-3 måneder og derefter gradvist reduceret under den efterfølgende behandling.

Blandt voksne patienter, der reagerer på glukokortikoidbehandling af fokal segmental glomerulosklerose, udvikler mindre end 1/3 fuldstændig remission inden for 2 måneder, og de fleste inden for 6 måneder fra behandlingsstart. Den tid, der kræves for at udvikle fuldstændig remission, er i gennemsnit 3-4 måneder. Baseret på dette foreslås det i øjeblikket at definere steroidresistens hos voksne patienter med primær fokal segmental glomerulosklerose som persistens af nefrotisk syndrom efter 4 måneders behandling med prednisolon i en dosis på 1 mg/kg x dag.

Kortikosteroidbehandling af fokal segmental glomerulosklerose med primær fokal segmental glomerulosklerose er indiceret i nærvær af nefrotisk syndrom; relativt bevaret nyrefunktion (kreatinin ikke mere end 3 mg%); fravær af absolutte kontraindikationer for kortikosteroidbehandling.

Når nefrotisk syndrom opstår for første gang, ordineres følgende:

• prednisolon i en dosis på 1-1,2 mg/kg/dag) i 3-4 måneder;
• Hvis der udvikles fuldstændig eller delvis remission, reduceres dosis til 0,5 mg/kg/dag (eller 60 mg hver anden dag), og behandlingen af fokal segmental glomerulosklerose fortsættes i yderligere 2 måneder, hvorefter prednisolon gradvist (over 2 måneder) seponeres;
• Hos patienter, der ikke reagerer på det indledende forløb, kan dosis af prednisolon reduceres hurtigere - inden for 4-6 uger;
• Til patienter over 60 år ordineres prednisolon hver anden dag (1-2 mg/kg i 48 timer, maksimalt 120 mg i 48 timer) - resultaterne er sammenlignelige med effekten hos unge patienter, der får prednisolon hver dag. Dette kan forklares med et aldersrelateret fald i clearance af kortikosteroider, hvilket forlænger deres immunsuppressive effekt;
• Cytostatika i kombination med glukokortikoider som initial behandling øger ikke hyppigheden af remissioner sammenlignet med glukokortikoider alene. Patienter, der får cytostatika, vil dog i fremtiden opleve færre tilbagefald end dem, der kun får kortikosteroider (18 % sammenlignet med 55 %), dvs. remissionerne er mere stabile. Hvis remissionen varer mere end 10 år, er sandsynligheden for tilbagefald lav.

Behandling af tilbagefald hos patienter, der responderer på glukokortikoidbehandling

• Hos voksne patienter med steroidfølsom fokal segmental glomerulosklerose observeres tilbagefald sjældnere sammenlignet med børn, og i de fleste tilfælde (>75%) kan remission af nefrotisk syndrom opnås igen med gentagen behandling.
• Ved sene tilbagefald (6 måneder eller mere efter seponering af kortikosteroider) er en gentagen kur med glukokortikoider tilstrækkelig til at opnå remission.
• Ved hyppige eksacerbationer (2 eller flere tilbagefald inden for 6 måneder eller 3-4 tilbagefald inden for 1 år), samt ved steroidafhængighed eller uønsket brug af høje doser glukokortikoider, er cytostatiske lægemidler eller cyclosporin A indiceret.
• Cytostatisk behandling muliggør gentagne remissioner hos 70 % af steroidfølsomme patienter. Cyclophosphamid (2 mg/kg) eller chlorbutin (0,1-0,2 mg/kg) i 8-12 uger kombineres ofte med en kort kur med prednisolon [1 mg/kg x dag) i 1 måned med efterfølgende seponering.
• Cyclosporin [5-6 mg/(kg x dag) i 2 doser] er også yderst effektivt hos steroidfølsomme patienter: de fleste opnår remission inden for 1 måned. Opretholdelse af remission kræver dog normalt kontinuerlig brug af lægemidlet: dosisreduktion eller seponering resulterer i tilbagefald i 75% af tilfældene.

Behandling af steroidresistent fokal segmental glomerulosklerose

Dette er det vanskeligste problem. Der anvendes to tilgange - behandling med cytostatika eller cyclosporin A.

• Cyclophosphamid eller chlorbutin forårsager, uanset varighed (fra 2-3 til 18 måneder), remission hos mindre end 20% af steroidresistente patienter. I vores observationer udviklede remission sig hos 25% af dem efter 8-12 kure med pulsbehandling med cyclophosphamid.
• Ciclosporin, især i kombination med lave doser prednisolon, forårsager remissioner med næsten samme hyppighed (25% af patienterne); hvis remission ikke udvikler sig inden for 4-6 måneder, er yderligere behandling af fokal segmental glomerulosklerose med cyclosporin nytteløs. I vores observationer forårsagede cyclosporin remission hos 7 ud af 10 patienter med fokal segmental glomerulosklerose med steroidafhængigt eller resistent nefrotisk syndrom.

S. Ponticelli et al. (1993) rapporterede 50% remissioner (21% komplette og 29% delvise) i cyclosporinbehandling af steroidresistente voksne med nefrotisk syndrom og fokal segmental glomerulosklerose. Forfatterne definerede dog steroidresistens som fravær af respons efter 6 ugers behandling med prednisolon 1 mg/(kg x dag), hvilket ikke opfylder moderne kriterier (4 måneders mislykket behandling af fokal segmental glomerulosklerose). Efter seponering af lægemidlet var tilbagefaldsraten høj, men antallet af tilfælde af terminal nyresvigt var 3 gange lavere end hos patienter, der fik placebo. Hos nogle patienter, hvor remissionen blev opretholdt af cyclosporin i lang tid (mindst et år), blev det muligt langsomt at seponere lægemidlet uden tilbagefald.

Selvom ingen af tilgangene er tilstrækkeligt effektive hos patienter med steroidresistens, synes cyclosporin at have en vis fordel i forhold til cytostatika.

Cyclosporin bør anvendes med forsigtighed til patienter med fokal segmental glomerulosklerose med præeksisterende nyresvigt og tubulointerstitielle forandringer. Hos patienter, der kræver fortsat behandling med cyclosporin i mere end 12 måneder, er en gentagen nyrebiopsi nødvendig for at vurdere graden af nefrotoksicitet (sværhedsgraden af interstitiel sklerose).

Ikke-immune behandlinger for fokal segmental glomerulosklerose

Ved fokal segmental glomerulosklerose er ACE-hæmmere mest effektive; en vis succes kan også opnås med lipidsænkende behandling.

Når man behandler patienter med fokal segmental glomerulosklerose, er det derfor nødvendigt at følge følgende bestemmelser:

• En konklusion om steroidresistens hos patienter med fokal segmental glomerulosklerose og nefrotisk syndrom kan først drages efter 3-4 måneders behandling med kortikosteroider;
• cytostatika og cyclosporin A er mere effektive hos patienter med steroidfølsomt nefrotisk syndrom (indiceret ved hyppige tilbagefald eller steroidafhængighed), men kan føre til remission i 20-25% af steroidresistente tilfælde;
• Hvis immunsuppressiv behandling er ineffektiv eller umulig, er ACE-hæmmere og lipidsænkende lægemidler indiceret.

Vejrudsigt

Prognosen for fokal segmental glomerulosklerose forværres af følgende faktorer:

• tilstedeværelsen af nefrotisk syndrom;
• svær hæmaturi;
• arteriel hypertension;
• svær hyperkolesterolæmi;
• manglende respons på terapi.

10-års overlevelsesraten for patienter med fokal segmental glomerulosklerose med nefrotisk syndrom (91) var 50%, og uden nefrotisk syndrom (44) - 90%. Ifølge litteraturen udvikles terminal nyresvigt efter 5 år hos 55% af patienterne, der ikke responderede på behandling ved første indlæggelse, og kun hos 3% af dem, der responderede. Blandt de morfologiske tegn på en dårlig prognose er udvikling af sklerose i regionen omkring det glomerulære håndtag, alvorlige ændringer i tubuli, interstitium og kar samt glomerulær hypertrofi. Størrelsen af glomeruli er en god indikator for nyreoverlevelse og respons på steroider.

En særlig morfologisk form for fokal segmental glomerulosklerose med en ekstremt ugunstig prognose skelnes også - kollapsende glomerulopati, hvor der observeres kollaps af glomerulære kapillærer, samt udtalt hypertrofi og hyperplasi af epitelceller, mikrocyster af tubuli, dystrofi af tubulært epitel og interstitielt ødem. Det samme billede beskrives ved HIV-infektion og heroinmisbrug. Det kliniske billede er karakteriseret ved alvorligt nefrotisk syndrom, tidlig stigning i serumkreatinin.

Utilpashed og feber observeres undertiden, hvilket fører til diskussion af muligheden for en viral ætiologi.

Fokal segmental glomerulosklerose recidiverer ret ofte efter transplantation - hos omkring 1/4 af patienterne, oftere hos børn. Der er beskrevet familiære tilfælde af fokal segmental glomerulosklerose, som er karakteriseret ved et progressivt forløb, resistens over for steroidbehandling og tilbagefald af fokal segmental glomerulosklerose efter transplantation.

Problemet med fokal segmental glomerulosklerose kompliceres af, at de samme morfologiske ændringer er mulige under andre patologiske tilstande - ved refluksnefropati, et fald i massen af nyreparenkym (for eksempel i en resterende nyre - efter fjernelse af 5/6 af det fungerende parenkym i et forsøg), patologisk fedme, genetiske, metaboliske (lipider, glukose) lidelser, virkningen af hæmodynamiske faktorer (arteriel hypertension, iskæmi, hyperfiltrering) osv.

[ 17 ], [ 18 ]