Kronisk hepatitis B: behandling

Patienten bør undersøges for smitsomhed. Dette er især vigtigt, hvis han er HBeAg-positiv. Patientens familie og seksuelle partner bør undersøges separat for tilstedeværelsen af HBsAg og anti-HBc; i tilfælde af negative testresultater anbefales det at blive vaccineret mod hepatitis B.

Sengeleje er ikke nødvendigt. Fysisk aktivitet bør doseres. Normal ernæring. Alkoholindtag bør undgås, da det forbedrer prognosen for HBsAg-bærere. Dog er 1-2 glas vin eller øl om dagen acceptabelt, hvis dette er en del af patientens livsstil.

De fleste patienter med kronisk hepatitis B lever et normalt liv. Psykologisk støtte er nødvendig for at forhindre "at flygte ind i sygdom".

Det er nødvendigt at finde ud af, hvor smitsom patienten er, hvad symptomernes sværhedsgrad er, eller hvorvidt leversvigt forekommer. En leverbiopsi går normalt forud for behandlingens start. Tilstedeværelsen af alvorlig kronisk hepatitis med cirrose nødvendiggør naturligvis akut behandling. Tilgangen til patienter med høj smitsomhed i replikationsfasen og patienter med lav smitsomhed i virussens integrationsfase er forskellig.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

HBeAg- og HBV-DNA-positive patienter

Behandling af kronisk viral hepatitis B har til formål at undertrykke smitsomhed, ødelægge virussen, forhindre udvikling af levercirrose og muligvis hepatocellulært carcinom. Ingen behandlingsmetode befrier patienten for virussen, men vellykket antiviral behandling kan reducere processens sværhedsgrad og den resulterende nekrose af hepatocytter.

Interferon-a

Brugen af interferon-a (IFN-a), både lymfoblastoid og rekombinant, bør overvejes. Interferon forbedrer ekspressionen af HLA klasse I proteiner og kan øge aktiviteten af interleukin-2 (IL-2) og dermed ødelægge syge hepatocytter.

Interferon i behandlingen af HBeAg-positive patienter: en metaanalyse (15 studier)

	Forsvinden, %
	HBsAg	HBeAg
Ved behandling af IFN	7,8	33
Spontan	1.8	12

Interferon-a anvendes kun til patienter med replikerende HBV, hvilket bestemmes ved positive tests for HBeAg og HBV-DNA og, om nødvendigt, HBeAg i hepatocytter.

Det amerikanske regime involverer administration af 5 millioner IE dagligt eller 10 millioner IE 3 gange om ugen subkutant i 16 uger. Disse doser er højere end dem, der anvendes i Europa, og forårsager mange bivirkninger, hvilket er grunden til, at hyppigheden af behandlingsafbrydelser er høj. Forøgelse af behandlingsvarigheden eller brug af højere doser af lægemidlet påvirker ikke behandlingens effektivitet.

Tidlige systemiske bivirkninger er normalt forbigående, opstår inden for den første uge af behandlingen, 4-8 timer efter injektion, og lindres af paracetamol. Sene komplikationer i form af psykiske lidelser, især på baggrund af en præeksisterende psykisk sygdom, er en indikation for seponering af interferonbehandling. En historie med psykiske lidelser er en kontraindikation for administration af interferon. Autoimmune forandringer udvikler sig 4-6 måneder efter behandlingsstart og omfatter forekomst af antinukleære, antimitokondrielle og antithyroide antistoffer. Tilstedeværelsen af antistoffer mod skjoldbruskkirtelmikrosomer før behandlingsstart er en kontraindikation for administration af interferon. Bakteriel infektion er også mulig, især ved levercirrose.

Et positivt respons er karakteriseret ved forsvinden af HBeAg- og HBV-DNA og en forbigående stigning i serumtransaminaseaktivitet omkring den 8. uge på grund af lyse af inficerede hepatocytter. Leverbiopsi viser et fald i inflammation og hepatocellulær nekrose. Replikative former af HBV forsvinder fra leveren. Anti-HBe optræder efter cirka 6 måneder. HBsAg forsvinder kun hos 5-10%, normalt når behandlingen påbegyndes meget tidligt i sygdomsforløbet. Eliminering af HBsAg kan tage mange måneder.

Bivirkninger af interferon

Tidlig

• Influenzalignende syndrom
• Myalgi, normalt forbigående
• Hovedpine
• Kvalme

Sent

• Svaghed
• Muskelsmerter
• Irritabilitet
• Angst og depression
• Vægttab
• Diarre
• Alopeci
• Myelosuppression
• Bakterielle infektioner
• Fremkomsten af autoimmune antistoffer
• Neuropati i den optiske trakt
• Forværring af lichen planus

Interferonbehandling er utvivlsomt effektiv. Ifølge en metaanalyse af 15 kontrollerede studier af interferons effekt har HBeAg-positive patienter en 4 gange højere rate af HBsAg-tab og en 3 gange højere rate af HBeAg-tab sammenlignet med kontrolgruppen.

Patienter med dekompenseret cirrose lider af bivirkninger, især infektioner, hvilket er årsagen til at stoppe interferonbehandlingen eller reducere dosis. I børnegruppe A kan selv lave doser (f.eks. 1 million enheder tre gange om ugen) af interferon-a givet i opdelte doser være effektive, men i gruppe B eller C er resultaterne dårlige, og der observeres mange bivirkninger.

Effektiviteten af interferon-a-behandling viste sig i langvarig remission af leversygdom hos 8 ud af 15 patienter med kronisk HBV-infektion og glomerulonefritis. Forbedring observeres normalt i løbet af nyresygdommen.

Disse resultater blev opnået hos voksne patienter af den hvide race med god almentilstand og kompenseret leversygdom. Mindre gunstige resultater blev opnået hos patienter af kinesisk oprindelse, hvoraf eksacerbationer efter remission opnået med interferon blev observeret hos 25%, og HBV-DNA blev kun uopdageligt hos 17% af patienterne, hvor HBeAg forsvandt.

Interferon kan være effektivt hos børn. En samlet dosis på 7,5 millioner U/m2 ^givet 3 gange om ugen i 6 måneder resulterede i 30% serokonvertering af HBeAg til anti-HBe.

Den lave succesrate kombineret med de høje behandlingsomkostninger og bivirkninger gør det vanskeligt at udvælge patienter til interferonbehandling. Det er indiceret til sundhedspersonale (kirurger, tandlæger, sygeplejersker, medicinstuderende, laboratorieteknikere) og personer, der ofte skifter seksuelle partnere. Den største effektivitet af behandlingen observeres hos personer, der har haft akut viral hepatitis, har høj ALAT-aktivitet og lav viræmi.

Nukleosidanaloger

I øjeblikket undersøges effekten af nukleosidanaloger i behandlingen af kronisk HBV-infektion. Adeninarabinosid 5-monofosfat (ARA-AMP) er et syntetisk purinnukleosid med antiviral aktivitet mod HBV. Tidlige observationer bekræftede denne effekt, men yderligere undersøgelser blev ikke udført på grund af neurotoksicitet (myalgi, perifer neuropati) observeret under hele behandlingen. Nyere undersøgelser har vist, at som følge af behandling med ARA-AMP forsvinder HBV-DNA fra blodet hos 37% af patienter med kronisk HBV-infektion, men et fuldstændigt og vedvarende respons opnås kun ved et lavt niveau af HBV-replikation. Myalgi var årsagen til seponering af behandlingen hos 47% af patienterne.

Nukleosidanaloger har ingen iboende aktivitet mod HBV og aktiveres af enzymer, der findes i celler. Disse enzymer er yderst specifikke for hver værtsart (menneske eller dyr), hver celletype og hvert trin i cellecyklussen. Dette gør det vanskeligt at sammenligne data fra eksperimentelle undersøgelser, såsom dem, der udføres på dyrecellekulturer inficeret med hepadnavirus, med data fra humane undersøgelser. Artsspecifikke forskelle kan også forårsage forskelle i toksiciteten af disse forbindelser.

Nye orale nukleosidanaloger omfatter fialuridin, lamivudin og famciclovir. Toksikologisk profil bestemmes af deres affinitet for mitokondrielt og nukleart DNA. Hvis affiniteten for nukleart DNA er dominerende, opstår toksicitet inden for et par uger. Hvis affiniteten for mitokondrielt DNA er dominerende, opstår toksicitetssymptomer først efter flere måneders behandling. Dette kan forklares med den store funktionelle reserve af mitokondrier og det store antal DNA-kopier pr. mitokondrie. Alvorlige manifestationer af toksisk syndrom omfatter myopati, neuropati, pankreatitis, leverdysfunktion og mælkesyreacidose.

Et forstudie viste gode resultater med fialuridinbehandling med signifikante reduktioner i HBV-DNA-niveauer. Langtidsstudiet blev dog med rette suspenderet på grund af udviklingen af alvorlig mitokondriel toksicitet og dødelige udfald hos frivillige.

Lamivudin hæmmer revers transkriptase, som er nødvendig for transkription af HBV RNA-prægenomet til HBV-DNA. Behandling med doser på 100-300 mg/dag i 12 uger giver opmuntrende resultater. HBV-DNA forsvinder. Kontrollerede undersøgelser er i øjeblikket i gang. Der bør lægges særlig vægt på mulig mitokondriel toksicitet. Seponering af lægemidlet kan være ledsaget af forværring af hepatitis.

Lamivudin og famciclovir er blevet brugt til at forhindre reinfektion efter transplantation hos HBV-DNA-positive patienter med levercirrose.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Kortikosteroider

Kortikosteroider forstærker viral replikation, og efter deres seponering observeres en "immun rebound" i form af et fald i koncentrationen af HBV-DNA. Efter kortikosteroider ordineres en fuld interferonbehandling. Det ordineres dog ikke til alvorligt syge patienter, da en stigning i immunresponset kan føre til hepatocellulært svigt. Desuden viste et kontrolleret studie, der sammenlignede interferon-monoterapi med prednisolonbehandling efterfulgt af interferon, ingen fordele ved kombinationsbehandling. Hos patienter med initial serumtransaminaseaktivitet på mindre end 100 IE/L forbedrede tilsætning af prednisolon til behandlingen dog resultaterne.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

HBV-mutationer

Specifikke mutationer i kerneproteinet interfererer med T-cellefunktionen i senere stadier af kronisk HBV-infektion og kan reducere effektiviteten af interferonbehandling. Disse mutationer udvikler sig i løbet af sygdommen og påvirker værtens immunsystems evne til at genkende værten. Nogle undersøgelser har fundet modstridende sammenhænge mellem mutationer og dårlig interferonrespons og er ikke blevet bekræftet af andre undersøgelser. Fremkomsten af præ-kernemutanter under behandling forudsiger normalt manglende udryddelse af virussen, men ændringer i kerneregionen påvirker ikke det samlede resultat af sygdommen. Præ-kernemutanter kan forårsage alvorlige tilbagefald af HBV-infektion efter levertransplantation.

Faktorer, der bestemmer patienters respons på antiviral behandling med kronisk hepatitis B

• Gunstig
  • Kvindeligt køn
  • Heteroseksualitet
  • Overholdelse af behandling
  • Kort infektionshistorie
  • Høj serumtransaminaseaktivitet
  • Tilstedeværelse af histologiske tegn på aktivitet
  • Lave HBV-DNA-niveauer
• Ugunstig
  • Homoseksualitet
  • HIV-infektion
  • Langvarig infektion
  • Østlig oprindelse

I en 3-7 års opfølgningsundersøgelse af 23 patienter, der responderede på interferonbehandling, blev der påvist tilbagefald hos 3, mens 20 forblev HBeAg-negative og asymptomatiske, og 13 blev HBsAg-negative.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

HBeAg- og HBV DNA-negative patienter

Disse patienter er karakteriseret ved ældre alder og et mere fremskredent stadium af leversygdom. Der findes ingen specifik behandling for denne patientkategori, den er primært symptomatisk og omfatter en bred vifte af kendte midler. Ursodeoxycholsyre, en sikker, ikke-toksisk hydrofil galdesyre, reducerer effekten af toksiske galdesyrer, der tilbageholdes hos patienter med hepatocellulær skade. I en daglig dosis på 500 mg reducerer den aktiviteten af serumtransaminaser hos patienter med kronisk hepatitis. I nogle tilfælde detekteres anti-HBe, men i nærvær af HBV-DNA i serum.

Screening af patienter for hepatocellulært karcinom

HBsAg-positive patienter med kronisk hepatitis eller cirrose, især mænd over 45 år, bør gennemgå regelmæssig forebyggende undersøgelse for tidlig påvisning af hepatocellulært karcinom, når leverresektion er mulig. Serum alfa-fetoprotein og ultralydsundersøgelse udføres med 6 måneders intervaller.