Membranøs glomerulonefritis (membranøs nefropati)

Membranøs glomerulonefritis (membranøs nefropati) er karakteriseret ved diffus fortykkelse af de glomerulære kapillærvægge forbundet med diffus subepitelial aflejring af immunkomplekser, spaltning og duplikering af GBM. Der er ringe eller ingen cellulær proliferation. Antigenet, der er ansvarligt for dannelsen af immunkomplekser ved primær membranøs nefropati, er ukendt.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologi

Hyppigheden af membranøs nefropati blandt alle morfologiske typer nefritis er ifølge forskellige forfattere 3-15%. Ifølge P. Zucchelli og S. Pasquali (1998) blev der blandt 4060 biopsier udført over 25 år fundet membranøs nefropati i 319 tilfælde (7,8%).

Membranøs glomerulonefritis (membranøs nefropati) udvikler sig i alle aldre, oftere hos voksne (især i alderen 30-50 år) end hos børn. Det forekommer oftere hos mænd end hos kvinder og er mere alvorligt. Hos voksne er membranøs nefropati den mest almindelige årsag til nefrotisk syndrom (20-40% af tilfældene), hos børn med nefrotisk syndrom observeres det i mindre end 1% af tilfældene.

Hos de fleste patienter er hovedsymptomerne på membranøs glomerulonefritis (membranøs nefropati) nefrotisk syndrom, sjældnere proteinuri uden nefrotisk syndrom. Mikrohæmaturi er mulig hos 25-40% af patienterne. Makrohæmaturi og hypertension observeres sjældent ved sygdommens debut, senere udvikles hypertension hos 20-50% af patienterne. Serumkomplementindholdet er næsten altid normalt, sjældent reduceret (for eksempel i tilfælde ætiologisk forbundet med viral hepatitis B eller systemisk lupus erythematosus).

Med denne type nefritis er det ofte muligt (hos 30-35% af patienterne) at etablere en forbindelse med kendte antigener - HBV, tumor, lægemiddel.

I denne henseende er det i klinisk praksis nødvendigt at undersøge patienter med membranøs nefropati særligt omhyggeligt for muligvis først og fremmest at opdage en tumor (især i lunger, nyrer), infektion med hepatitisvirus osv.

Et andet træk er den hyppige forbindelse med forskellige systemiske og andre sygdomme: systemisk lupus erythematosus, autoimmun thyroiditis, Sjögrens syndrom, diabetes mellitus, psoriasis osv.

Hos patienter med membranøs nefropati med nefrotisk syndrom udvikles trombotiske komplikationer oftere end ved andre morfologiske varianter af glomerulonefritis.

RC Atkins og R. Bellomo (1993) giver, baseret på deres observationer og litteraturdata, følgende tal for hyppigheden af trombose hos patienter med membranøs nefropati: renal venetrombose - hos 29%, lungeemboli - hos 17% og dyb trombose i ekstremiteterne - hos 17%.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Årsager membranøs glomerulonefritis (membranøs nefropati)

Infektioner	Tumorer	Lægemidler
Hepatitis B, C Malaria Tuberkulose Schistosomiasis Filariasis Syfilis Echinokokkose	Nyre-, lunge- og tarmkræft Lymfomer Kronisk lymfocytisk leukæmi	D-penicillamin Guldpræparater Captopril NSAID'er

Forløbet af membranøs glomerulonefritis (membranøs nefropati) er relativt gunstigt (især hos kvinder), spontan remission er mulig. Nyresvigt udvikler sig kun hos 50% af patienterne. S. Hogan et al. (1995) nævner, baseret på en metaanalyse af adskillige publicerede rapporter, følgende hyppighed af tilbagevendende terminal nyresvigt: 14% efter 5 år, 35% efter 10 år og 41% efter 15 år. Følgende faktorer påvirker prognosen negativt: mandligt køn; alder over 50 år; alvorligt nefrotisk syndrom; proteinuri over 10 g/dag; arteriel hypertension; tidlig stigning i serumkreatinin (i de første 3-5 år); alvorlige tubulointerstitielle forandringer; fravær af remissioner (spontane eller efter behandling).

Membranøs nefropati recidiveres i transplantatet hos cirka 10% af patienterne og kan også udvikle sig i et de novo nyretransplantat.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Behandling membranøs glomerulonefritis (membranøs nefropati)

Behandling af membranøs glomerulonefritis (membranøs nefropati) vil være forskellig hos patienter med og uden nefrotisk syndrom.

Patienter uden nefrotisk syndrom med normal nyrefunktion behøver ikke immunsuppressiv behandling, da risikoen for at udvikle nyresvigt er minimal, og der ikke er risiko for komplikationer forbundet med nefrotisk syndrom. Disse patienter bør være under regelmæssig observation for hurtigt at opdage en stigning i blodtryk, proteinuri og kreatinin.

Ved proteinuri over 1,5-2,0 g/dag er ACE-hæmmere indiceret, som reducerer proteinuri og bremser sygdommens progression, og ved forhøjede kolesterolniveauer lipidsænkende lægemidler.

Hos patienter med nefrotisk syndrom og bevaret nyrefunktion er de terapeutiske tilgange forskellige.

Det er generelt accepteret at give disse patienter tilstrækkelig symptomatisk behandling: diuretika, ACE-hæmmere - for at reducere proteinuri og bremse processen, om nødvendigt - andre antihypertensive, lipidsænkende lægemidler, antikoagulantia for at forhindre trombotiske komplikationer (meninger om sidstnævnte effekt er blandede).

Behovet for brug af immunsuppressive midler er det mest kontroversielle spørgsmål i behandlingen af membranøs glomerulonefritis (membranøs nefropati).

En række forskere mener, at MN har en meget gunstig prognose, og derfor bør patienter ikke underkastes farlig behandling, undtagen i situationer, hvor der udvikles nedsat nyrefunktion, svær proteinuri (>10 g/dag) eller alvorlige manifestationer af NS, hvilket forværrer patientens tilstand.

Fortalere for immunsuppressiv behandling foretrækker tidlig behandling, fordi en vis andel af patienterne kan udvikle nyresvigt og alvorlige komplikationer af nefrotisk syndrom (især trombose og andre kardiovaskulære hændelser). Sen påbegyndelse af behandling, når der opstår nyresvigt og tubulointerstitielle forandringer, er mindre effektiv; derudover har patienter med nyresvigt en højere risiko for komplikationer fra immunsuppressiv behandling. Vi mener, at aktiv behandling er indiceret for alle patienter med MN og nefrotisk syndrom.

Data fra nyere store studier viser, at 10-års nyreoverlevelse for ubehandlede patienter med MN og nefrotisk syndrom er 60-65%. Spontane (komplette eller delvise) remissioner af nefrotisk syndrom udvikles hos 38% af ubehandlede patienter, men i de fleste tilfælde opstår de først efter 2 år med nefrotisk syndrom og er ekstremt ustabile.

De vigtigste faktorer, der i et vist omfang forudsiger nyreprognosen, er blevet fastslået: den største risiko for at udvikle professionel nyresvigt er hos ældre mænd, patienter med høj og vedvarende proteinuri (>1 g/dag), initial nedgang i nyrefunktionen, fokal glomerulosklerose og alvorlige tubulointerstitielle forandringer. Samtidig er det umuligt med sikkerhed at forudsige, hvilke patienter der vil udvikle spontan remission.

Resultater af forskellige behandlingsmetoder for membranøs glomerulonefritis (membranøs nefropati)

Med hensyn til metoder til aktiv (immunsuppressiv) behandling foretrækkes cytostatika (alkylerende lægemidler) eller en kombination af glukokortikoider og cytostatika.

De bedste resultater blev opnået i et 10-årigt italiensk multicenterstudie: 6-måneders behandling med månedlig vekslen mellem methylprednisolon og chlorbutin (S. Ponticelli-regime) sammenlignet med symptomatisk behandling øgede hyppigheden af remissioner af nefrotisk syndrom med 2 gange (henholdsvis 62 % og 33 %) og reducerede hyppigheden af kronisk nyresvigt (8 % og 40 % efter 10 år).

Bortset fra to ukontrollerede studier med et lille antal patienter, er der ingen data, der understøtter azathioprins virkning.

Et muligt alternativ til kombinationen af prednisolon og chlorbutin er behandling af membranøs glomerulonefritis (membranøs nefropati) med kortikosteroider eller cyclosporin alene.

Kortikosteroider anvendes sjældnere som monoterapi. Hos 5-10% af patienterne kan remission udvikles inden for kort tid, men i de fleste tilfælde skal kortikosteroider anvendes i høje doser over lang tid for at opnå det.

Det anbefales at tage prednisolon hver anden dag (200 mg hver 48. time) i 6-12 måneder.

Intravenøse pulser af methylprednisolon (1 g over 3 dage - i 1., 3. og 5. måned) sammen med indtagelse af prednisolon hver anden dag (0,5 mg/kg hver 48. time) er et andet veltolereret regime, dog mindre effektivt end kombinationen af prednisolon og chlorbutin.

I ukontrollerede kliniske forsøg forårsagede cyclosporin fuldstændig remission af nefrotisk syndrom i 20 % af tilfældene og delvis remission i yderligere 25 % af tilfældene, men efter seponering af cyclosporin udviklede de fleste patienter hurtigt tilbagefald. Hos nogle patienter kan remission opretholdes i lang tid med relativt lave doser [3,0-3,5 mg/kg/dag], og ved langsom seponering af lægemidlet reduceres risikoen for eksacerbation betydeligt.

Behandling af membranøs glomerulonefritis (membranøs nefropati) hos ældre patienter

Nyreprognosen hos personer over 65 år er normalt dårligere end hos yngre. I observationer foretaget af P. Passerini (1993) og S. Rollino (1995) var der dog ingen signifikant forskel på resultaterne af 6 måneders behandling med MP og chlorbutin hos personer over og under 65 år. Samtidig var bivirkninger hos ældre hyppigere og mere alvorlige, derfor bør doserne af lægemidler ved immunsuppressiv behandling være lavere hos ældre end hos unge.

Behandlingsmetoderne for patienter med nyresvigt er de samme som for patienter med normal nyrefunktion. På grund af disse patienters høje følsomhed over for bivirkningerne af immundæmpende midler bør behandlingen dog kun påbegyndes, hvis der er en reel chance for succes.

Methylprednisolon-pulser efterfulgt af oral prednisolon i en moderat dosis hos nogle patienter med nyresvigt bidrager til et forbigående fald i kreatininniveauet. Mere opmuntrende resultater blev opnået med langvarig (1-2 år) cyclophosphamid eller 6 måneders behandling med methylprednisolon og chlorbutin, men for at reducere toksiciteten bør MP-dosis reduceres til 0,5 g intravenøst og chlorbutin - 0,1 mg/kg x dag.

I tilfælde af kontraindikationer for aktiv immunsuppressiv behandling, eller hvis den er ineffektiv, er behandling med ACE-hæmmere, lipidsænkende lægemidler, dipyridamol og muligvis heparin indiceret.

Indikationer for behandling af patienter med membranøs nefropati med langsomt progressiv nyresvigt

Indikator	Behandle	Må ikke behandles
Kreatinin	<4,5 mg%	>4,5 mg%
Ultralyd af nyrerne:
Størrelse	Subnormal	Nedsat
Øget ekogenicitet	Moderat	Udtrykt
Nyrebiopsi:
Mesangial sklerose	Moderat	Udtrykt
Interstitiel fibrose	Moderat	Udtrykt
Immunaflejringer	Frisk	Ingen