Panhypopituitarisme - gennemgang af oplysninger

Panhypopituitarisme refererer til et endokrin defektsyndrom, der forårsager delvist eller fuldstændigt tab af den forreste hypofyses funktion. Patienterne har et meget varieret klinisk billede, hvis forekomst skyldes mangel på specifikke tropiske hormoner (hypopituitarisme). Diagnosen omfatter specifikke laboratorietests, der måler basale niveauer af hypofysehormoner og deres niveauer efter forskellige provokerende tests. Behandlingen afhænger af årsagen til patologien, men består normalt af kirurgisk fjernelse af tumoren og administration af erstatningsterapi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Årsager til nedsat hypofysefunktion

Årsager direkte relateret til hypofysen (primær hypofyse)

• Tumorer:
  • Hypofyseadenomer.
  • Kraniopharyngiomer
• Infarkt eller iskæmisk nekrose af hypofysevæv:
• Hæmoragisk infarkt (apopleksi eller ruptur af hypofysen) - postpartum (Sheehan syndrom) eller udvikling med diabetes mellitus eller seglcelleanæmi.
• Vaskulær trombose eller aneurisme, især i den indre halspulsåre
• Infektiøse og inflammatoriske processer: Meningitis (af tuberkuloseætiologi, forårsaget af andre bakterier, svampe- eller malariaætiologi). Hypofyseabcesser. Sarkoidose.
• Infiltrative processer: Hæmokromatose.
• Langerhans cellegranulomatose (histiocytose - Hand-Schuler-Christian sygdom)
• Idiopatisk, isoleret eller multipel hypofysehormonmangel
• Iatrogen:
• Strålebehandling.
• Kirurgisk fjernelse
• Autoimmun dysfunktion af hypofysen (lymfocytisk hypofysitis)

Årsager direkte relateret til hypothalamus' patologi (sekundær hypofyse)

• Hypothalamiske tumorer:
  • Epidendymomer.
  • Meningeomer.
  • Tumormetastaser.
  • Pinealom (tumor i pinealkirtlen)
• Inflammatoriske processer såsom sarkoidose
• Isoleret eller multipel hypothalamisk neurohormonmangel
• Kirurgi på hypofysen
• Traume (undertiden forbundet med basale kraniebrud)

Andre årsager til panhypopituitarisme

[ 4 ]

Symptomer på panhypopituitarisme

Alle kliniske tegn og symptomer er direkte relateret til den umiddelbare årsag til denne patologi og er forbundet med den udviklende mangel eller fuldstændige mangel på de tilsvarende hypofysehormoner. Manifestationer viser sig normalt gradvist og kan ikke bemærkes af patienten; lejlighedsvis er sygdommen karakteriseret ved akutte og levende manifestationer.

Som regel falder mængden af gonadotropiner først, derefter GH og til sidst TSH og ACTH. Der er dog tilfælde, hvor TSH- og ACTH-niveauerne falder først. ADH-mangel er ret sjældent et resultat af primær hypofysepatologi og er mest typisk for skade på hypofysestilken og hypothalamus. Funktionen af alle endokrine målkirtler falder ved total mangel på hypofysehormoner (panhypopituitarisme).

Mangel på luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) i hypofysen hos børn fører til forsinket seksuel udvikling. Hos kvinder i præmenopausen udvikles amenoré, libido falder, sekundære seksuelle karakteristika forsvinder, og der observeres infertilitet. Hos mænd ses erektil dysfunktion, testikelatrofi, nedsat libido, sekundære seksuelle karakteristika forsvinder, og spermatogenesen falder med efterfølgende infertilitet.

GH-mangel kan bidrage til træthed, men er normalt asymptomatisk og klinisk uopdagelig hos voksne. Hypotesen om, at GH-mangel accelererer åreforkalkning, er ikke blevet bevist. TSH-mangel resulterer i hypothyroidisme med symptomer som hævelser i ansigtet, hæshed, bradykardi og øget følsomhed over for kulde. ACTH-mangel resulterer i nedsat binyrebarkfunktion og de tilsvarende symptomer (træthed, impotens, nedsat stresstolerance og modstandsdygtighed over for infektioner). Hyperpigmentering, der er karakteristisk for primær binyreinsufficiens, påvises ikke ved ACTH-mangel.

Skader på hypothalamus, der resulterer i hypofyse, kan også resultere i en forstyrrelse af appetitkontrolcentret, hvilket resulterer i et syndrom svarende til anorexia nervosa.

Sheehans syndrom, som udvikler sig hos kvinder i postpartumperioden, er en konsekvens af hypofysenekrose som følge af hypovolæmi og shock, der pludselig opstod under fødslen. Efter fødslen ammer kvinder ikke, og patienter kan klage over øget træthed og hårtab i kønsbede og armhuler.

Hypofyseapopleksi er et komplet symptomkompleks, der udvikler sig enten som følge af et hæmoragisk infarkt i kirtlen, eller på baggrund af uændret hypofysevæv, eller oftere, kompression af hypofysevævet af en tumor. Akutte symptomer omfatter svær hovedpine, stiv nakke, feber, synsfeltsdefekter og lammelse af de oculomotoriske muskler. Den hævelse, der udvikles, kan komprimere hypothalamus, hvilket kan resultere i en søvnig bevidsthedsnedsættelse eller koma. Forskellige grader af hypofysedysfunktion kan udvikle sig pludseligt, og patienten kan udvikle en kollapstilstand på grund af mangel på ACTH og kortisol. Der er ofte blod til stede i cerebrospinalvæsken, og MR-scanning afslører tegn på blødning.

Diagnose af panhypopituitarisme

Kliniske tegn er ofte uspecifikke, og diagnosen skal bekræftes, før livslang erstatningsbehandling anbefales til patienten.

Hypofysens dysfunktion kan genkendes ved tilstedeværelsen af kliniske tegn på neurogen anoreksi, kronisk leversygdom, muskeldystrofi, autoimmunt polyendokrin syndrom og patologi i andre endokrine organer. Det kliniske billede kan være særligt forvirrende, når funktionen af mere end ét endokrin organ er reduceret samtidigt. Tilstedeværelsen af strukturel patologi i hypofysen og neurohormonal mangel bør påvises.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Prøver kræves til visualisering

Alle patienter bør have positive resultater på CT eller MR med høj opløsning med specielle kontrastmidler (for at udelukke strukturelle abnormiteter såsom hypofyseadenomer). Positronemissionstomografi (PET), som er blevet anvendt på nogle få specialiserede centre, udføres sjældent i rutinemæssig klinisk praksis. Når moderne neuroradiologisk undersøgelse ikke er mulig, kan simpel lateral cone beam-kraniografi af sella turcica påvise et hypofysemakroadenom større end 10 mm i diameter. Cerebral angiografi er kun indiceret, når andre diagnostiske tests indikerer parasellære vaskulære abnormiteter eller aneurismer.

Differentialdiagnose af generaliseret hypofyse med andre sygdomme

Patologi	Differentialdiagnostiske kriterier
Neurogen anoreksi	Overvægt hos kvinder, kakeksi, unormal appetit på fødeindtag og utilstrækkelig vurdering af ens egen krop, bevarelse af sekundære seksuelle karakteristika, med undtagelse af amenoré, forhøjede basale niveauer af GH og kortisol
Alkoholisk leversygdom eller hæmokromatose	Verificeret leversygdom, tilsvarende laboratorieparametre
Dystrofisk myotoni	Progressiv svaghed, for tidlig skaldethed, grå stær, eksterne tegn på accelereret vækst, tilsvarende laboratorieparametre
Polyendokrin autoimmun syndrom	Passende niveauer af hypofysehormoner

[ 8 ], [ 9 ]

Laboratoriediagnostik

Det diagnostiske arsenal bør primært omfatte test for THG- og ACTH-mangel, da begge disse neurohormonale mangler kræver langvarig, livslang behandling. Test for andre hormoner er beskrevet nedenfor.

Niveauerne af frit T4 og TSH bør bestemmes. I tilfælde af generaliseret hypofyse er niveauerne af begge hormoner normalt lave. Der kan være tilfælde, hvor TG-niveauet er normalt, og T4-niveauet er lavt. I modsætning hertil indikerer et højt TG-niveau med lavt frit T4 primær skjoldbruskkirtelpatologi.

Intravenøs bolusadministration af syntetisk thyrotropinfrigivende hormon (TRH) i en dosis på 200 til 500 mcg over 15 til 30 sekunder kan hjælpe med at identificere patienter med hypothalamisk patologi, der forårsager hypofysedysfunktion, selvom denne test ikke anvendes særlig ofte i klinisk praksis. Plasma-TSH-niveauer bestemmes normalt 0, 20 og 60 minutter efter injektion. Hvis hypofysefunktionen er normal, bør plasma-TSH-niveauet stige til mere end 5 IE/L med en peakkoncentration 30 minutter efter injektion. En forsinket stigning i plasma-TSH kan forekomme hos patienter med hypothalamisk patologi. Nogle patienter med primær hypofysesygdom har dog også en forsinket stigning i TSH-niveauer.

Serumkortisolniveauer alene er ikke en pålidelig indikator for dysfunktion i hypofyse-binyre-aksen. Derfor bør en af flere provokerende tests overvejes. En test, der bruges til at vurdere ACTH-reserven (og som også er en god indikator for GH- og prolaktinreserven), er insulintolerancetesten. Korttidsvirkende insulin ved 0,1 U/kg kropsvægt injiceres intravenøst over 15-30 sekunder, og venøst blod testes derefter for GH, kortisol og basalglukoseniveauer (før insulinadministration) og 20, 30, 45, 60 og 90 minutter efter injektion. Hvis det venøse blodglukoseniveau falder til under 40 mg/ml (mindre end 2,22 mmol/l), eller der udvikles symptomer på hypoglykæmi, bør kortisol stige til et niveau på ca. > 7 μg/ml eller til > 20 μg/ml.

(ADVARSEL: Denne test er risikabel hos patienter med påvist panhypopituitarisme eller diabetes mellitus og hos ældre, og er kontraindiceret hos patienter med alvorlig koronar hjertesygdom eller epilepsi. Testen skal udføres under lægens opsyn.)

Testen vil typisk kun give forbigående dyspnø, takykardi og angst. Hvis patienter klager over hjertebanken, besvimer eller får et anfald, skal testen stoppes øjeblikkeligt ved hurtigt at administrere 50 ml 50% glukoseopløsning intravenøst. Resultaterne af insulintolerancetesten alene skelner ikke mellem primær (Addisons sygdom) og sekundær (hypopituitarisme) binyreinsufficiens. Diagnostiske tests, der muliggør en sådan differentialdiagnose og vurdering af hypothalamus-hypofyse-binyreaksens funktion, beskrives nedenfor efter beskrivelsen af Addisons sygdom. Et alternativ til den ovenfor beskrevne provokerende test er corticotropin-frigivende hormon (CRF)-testen. CRF administreres intravenøst via jetstrøm i en dosis på 1 mcg/kg. Plasma-ACTH- og kortisolniveauer måles 15 minutter før injektion og 15, 30, 60, 90 og 120 minutter efter. Bivirkninger omfatter midlertidig rødmen i ansigtet, metallisk smag i munden og forbigående hypotension.

Prolaktinniveauer måles normalt og er ofte forhøjede 5 gange over normalen i nærvær af en stor hypofysetumor, selv i tilfælde hvor tumorcellerne ikke producerer prolaktin. Tumoren komprimerer mekanisk hypofysestilken og forhindrer frigivelsen af dopamin, som hæmmer produktionen og frigivelsen af prolaktin fra hypofysen. Patienter med sådan hyperprolaktinæmi har ofte sekundær hypogonadisme.

Måling af basale LH- og FSH-niveauer er den optimale måde at vurdere hypofyse hos postmenopausale kvinder, der ikke bruger eksogene østrogener, hvor cirkulerende gonadotropinkoncentrationer typisk er høje (>30 mIU/ml). Selvom gonadotropinniveauer har tendens til at være lave hos andre patienter med panhypopituitarisme, ligger deres niveauer stadig inden for det normale område. Niveauerne af begge hormoner bør stige som reaktion på 100 mcg intravenøs gonadotropinfrigivende hormon (GnRH), hvor LH topper cirka 30 minutter og FSH topper 40 minutter efter GnRH-administration. I tilfælde af hypothalamus-hypofysisk dysfunktion kan der dog være en normal eller nedsat respons eller ingen respons på GnRH-administration. Gennemsnitsværdierne for øgede LH- og FSH-niveauer som reaktion på GnRH-stimulering varierer meget. Derfor tillader administration af en eksogen stimuleringstest med GnRH ikke nøjagtig differentiering af primære hypothalamiske lidelser fra primær hypofysepatologi.

Screening for GH-mangel anbefales ikke til voksne, medmindre GH-behandling er tilsigtet (f.eks. hos patienter med hypofyse, der behandles med total erstatningsterapi for uforklarligt tab af muskelstyrke og livskvalitet). GH-mangel mistænkes, når to eller flere hypofysehormoner er mangelfulde. Da cirkulerende GH-niveauer varierer meget med tidspunktet på dagen og andre faktorer, hvilket gør dem vanskelige at fortolke, bruger laboratoriepraksis insulinlignende vækstfaktor (IGF-1), som afspejler cirkulerende GH. Lave IGF-1-niveauer tyder på GH-mangel, men normale niveauer udelukker det ikke. I dette tilfælde kan en provokerende GH-frigivelsestest være nødvendig.

Den mest effektive metode til vurdering af hypofysefunktionen er evaluering af laboratorieresponset på introduktion af flere hormoner på én gang. GH-frigivende hormon (1 μg/kg), kortikotropinfrigivende hormon (1 μg/kg), thyrotropinfrigivende hormon (TRH) (200 μg/kg) og gonadotropinfrigivende hormon (GnRH) (100 μg/kg) administreres intravenøst sammen via en jetstrøm over 15-30 sekunder. Derefter måles niveauerne af venøs blodglukose, kortisol, GH, THG, prolaktin, LH, FSH og ACTH i 180 minutter med bestemte lige store tidsintervaller. Den endelige rolle af disse frigivende faktorer (hormoner) i vurderingen af hypofysefunktionen er stadig under udarbejdelse. Fortolkningen af værdierne for niveauerne af alle hormoner i denne test er den samme som beskrevet tidligere for hver af dem.

Behandling af panhypopituitarisme

Behandlingen består af hormonbehandling af de tilsvarende endokrine kirtler, hvis funktion er reduceret. Hos voksne op til og med 50 år behandles GH-mangel undertiden med GH i en dosis på 0,002-0,012 mg/kg kropsvægt subkutant én gang dagligt. Af særlig betydning i behandlingen er forbedret ernæring, øget muskelmasse og bekæmpelse af fedme. Hypotesen om, at GH-behandling forhindrer accelerationen af systemisk åreforkalkning induceret af GH-mangel, er ikke blevet bekræftet.

I tilfælde, hvor hypofyseforgiftning er forårsaget af en hypofysetumor, bør der ordineres tilstrækkelig specifik behandling af tumoren sammen med substitutionsterapi. Terapeutiske taktikker i tilfælde af udvikling af sådanne tumorer er kontroversielle. I tilfælde af små tumorer, der ikke udskiller prolaktin, anbefaler de fleste anerkendte endokrinologer transsfenoidal resektion. De fleste endokrinologer anser dopaminagonister såsom bromocriptin, pergolid eller langtidsvirkende cabergolin for at være helt acceptable til at påbegynde lægemiddelbehandling af prolaktinomer uanset deres størrelse. Hos patienter med hypofyse-makroadenomer (> 2 cm) og signifikant forhøjede niveauer af cirkulerende prolaktin i blodet kan kirurgi eller strålebehandling være nødvendig ud over dopaminagonistbehandling. Højspændingsbestråling af hypofysen kan inkluderes i kompleks terapi eller anvendes uafhængigt. I tilfælde af store tumorer med suprasellær vækst er fuldstændig kirurgisk fjernelse af tumoren, enten transsfenoidalt eller transfrontalt, muligvis ikke mulig; i dette tilfælde er højspændingsstrålebehandling berettiget. I tilfælde af hypofyseapopleksi er akut kirurgisk behandling berettiget, hvis patologiske områder visualiseres, eller der pludselig udvikles lammelse af de oculomotoriske muskler, eller hvis døsigheden øges, op til udvikling af en komatøs tilstand, på grund af udvikling af hypothalamisk kompression. Og selvom terapeutiske taktikker med høje doser glukokortikoider og generel styrkende behandling kan være tilstrækkelige i nogle tilfælde, anbefales det stadig at udføre transsfenoidal dekompression af tumoren straks.

Kirurgi og strålebehandling kan også anvendes i tilfælde af lave niveauer af hypofysehormoner i blodet. Hos patienter, der gennemgår strålebehandling, kan den endokrine funktion i de berørte hypofyseområder falde over mange år. Den hormonelle status bør dog vurderes hyppigt efter en sådan behandling, helst umiddelbart efter 3 måneder, derefter 6 måneder og derefter årligt. En sådan overvågning bør som minimum omfatte test af skjoldbruskkirtel- og binyrefunktion. Patienter kan også udvikle synsdefekter forbundet med fibrose i den optiske chiasme. Sella turcica-billeddannelse og billeddannelse af de berørte hypofyseområder bør udføres mindst hvert 2. år i en 10-årig periode, især hvis der er resterende tumorvæv til stede.