B-celle lymfoplasmacytisk lymfom af Waldenström

Vedrørende kategorien af maligne lymfoproliferative (immunoproliferative) sygdomme, lymfoplasmacytisk lymfom eller Waldenströms makroglobulinæmi er en cellulær neoplasma af små B-lymfocytter - B-celler, der giver beskyttende funktioner i lymfesystemet og kroppens humorale immunitet. Diagnosen bør først stilles, efter at alle andre små B-celle lymfomer er blevet udelukket. Waldenströms makroglobulinæmi blev beskrevet i 1944 af Jan G. Waldenstrom, som rapporterede usædvanlige manifestationer af lymfadenopati blødning, anæmi, øget sedimentationshastighed, hyperviskositet og hypergammaglobulinæmi hos to patienter. [1], [2]

Epidemiologi

Denne type lymfom er en sjælden, indolent hæmatologisk malignitet, og kliniske statistikker anslår dens forekomst i denne gruppe af sygdomme til omkring 2 %. Desuden er der næsten dobbelt så mange mandlige patienter som kvindelige patienter.

Ifølge nogle rapporter er hyppigheden af årlige tilfælde af lymfoplasmacytisk lymfom i Europa en pr. 102 tusinde mennesker, og i USA - en pr. 260 tusind. [3] 

Årsager lymfoplasmacytisk lymfom

Til dato er ætiologien for de fleste kræftformer stadig ukendt, men forskningen i det genetiske grundlag for nogle af dem fortsætter. Ved at studere årsagerne til maligne  plasmacellesygdomme , herunder B-celle lymfoplasmacytisk lymfom -  Waldenströms  makroglobulinæmi, har forskere fundet en sammenhæng mellem patologisk proliferation (celledeling) af B - lymfocytter  på et sent stadium af deres differentiering med tilstedeværelsen af visse molekyler. Genforstyrrelser, der ændrer grundlæggende cellulære funktioner. 

Hos patienter med Waldenströms makroglobulinæmi blev ændringer i nogle gener afsløret - somatiske mutationer, det vil sige, at de kun påvirker væv med beskadigelse af generne fra en separat klonal population af celler og danner varianter af deres genom, som fører til cykliske og strukturelle lidelser ved cellulært niveau.

Først og fremmest er disse somatiske mutationer af MYD88 (L265P) genet og CXCR4, som koder for et cytosolisk protein, der er vigtigt for det medfødte og adaptive immunrespons: som en adapter giver det signalering af den pro-inflammatoriske mediator IL-1 (interleukin-1) og Toll-lignende celler receptorer, der aktiverer immunresponset. Som et resultat af en somatisk mutation opstår der anomalier i polypeptidkæden af et givet proteinmolekyle, dets strukturelle grundlag. [4]

Risikofaktorer

Ud over generelle risikofaktorer (udsættelse for forhøjede niveauer af stråling, kræftfremkaldende kemikalier osv.), er forudsigere for en øget sandsynlighed for at udvikle Waldenströms makroglobulinæmi som en lavgradig lymfoproliferativ sygdom:

• alderdom (over 65 år);
• tilstedeværelsen af slægtninge med denne diagnose, såvel som med B-celle non-Hodgkins lymfom eller kronisk lymfatisk leukæmi;
• kronisk  hepatitis C ;
• en historie med benign monoklonal gammopati, en idiopatisk hæmatologisk sygdom, hvis essens er produktionen af unormalt ændrede type M gammaglobuliner af lymfocytiske plasmocytter;
• autoimmune sygdomme, især  Sjögrens syndrom .

Patogenese

Ved kontakt med et antigen eller stimulering fra T-lymfocytter bliver en del af B-lymfocytter til plasmaceller - lymfocytiske plasmocytter, som efter visse transformationer begynder at producere beskyttende globulære proteiner, det vil sige gammaglobuliner (immunoglobuliner eller antistoffer).

Patogenesen af lymfoplasmacytisk lymfom/Waldenström makroglobulinæmi ligger i hyperproliferation af B-celler, et overskud af det normale niveau af en klon af lymfocytiske plasmaceller og et overskud i blodet af deres producerede immunglobulin M (IgM), også kaldet monoklonalt immunglobulin eller M -protein. Det er et stort pentamerisk antistof med høj molekylvægt, der produceres ved indledende angreb af specifikke bakterielle eller virale antigener. [5]

Næsten alle symptomer på denne sygdom er forbundet med manifestationer af aktiviteten af M-proteinet, som kan forstyrre blodets rheologiske egenskaber, øge dets viskositet; imprægnere lymfoide og myeloide væv i knoglemarven, akkumuleres i perifere lymfoide væv (med dannelse af langsomt voksende neoplasier, der kan lægge pres på omgivende organer, nervefibre eller blodkar).

Selvom kronisk lymfatisk leukæmi, Waldenströms makroglobulinæmi eller lymfoplasmacytisk lymfom og  multipelt myelom  er separate sygdomme, er de alle forårsaget af øget spredning af B-lymfocytter.

Symptomer lymfoplasmacytisk lymfom

De første tegn på sygdommen er uspecifikke og kan vise sig ved svaghed og træthed (på grund af udviklingen af normokrom anæmi), vægttab, åndenød, natlig hyperhidrose og tilbagevendende lavgradig feber.

Derudover er der i den indledende fase af sygdommen en krænkelse af følsomheden af hænder og fødder, perifer neuropati opstår (følelsesløshed eller prikken i fødder og ben), små fokale blødninger i hudens kapillærer (purpura) vises, samt kold nældefeber (på grund af dannelse og aggregering af unormale kryoglobulinproteiner i serum).

Hyperviskositetssyndrom-associerede symptomer omfatter hovedpine og svimmelhed, nethindeskader og sløret syn, tinnitus og høretab, kramper, muskelsmerter, forhøjet blodtryk, spontane næseblod og blødende tandkød. Hos kvinder er livmoderblødning mulig.

Også observeret: en stigning i lymfeknuder (lymfadenopati); forstørrelse af milten (splenomegali); hjertesvigt med kardialgi og hjertearytmi. Selvom visceral infiltration er sjælden, kan mave og tarme blive påvirket, hvilket resulterer i diarré (ofte med fed afføring). [6], [7]

Forms

2017 Verdenssundhedsorganisationens klassificering af hæmatopoietiske og lymfoide vævtumorer etablerer fire diagnostiske kriterier for Waldenström makroglobulinæmi, herunder:

• Tilstedeværelse af monoklonal IgM-gammopati
• Knoglemarvsinfiltration med små lymfocytter, der viser plasmacytoid- eller plasmacelledifferentiering
• Knoglemarvsinfiltration med intertrabekulær struktur
• Immunfænotype, der understøtter Waldenströms makroglobulinæmi, som omfatter overflade IgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, variabel CD5, CD10-, CD23-, CD103- og CD108-

Komplikationer og konsekvenser

Patienter med lymfoplasmacytisk lymfom udvikler komplikationer og konsekvenser i form af:

• fald i immunitet;
• insufficiens af knoglemarven med en krænkelse af dens hæmatopoietiske funktioner og udvikling af anæmi;
• mangel på sådanne dannede blodelementer som erytrocytter, leukocytter, blodplader;
• skader på strukturerne i mave-tarmkanalen med kronisk diarré og nedsat tarmabsorption (malabsorptionssyndrom);
• betændelse i væggene i blodkar (kompleks immun vaskulitis);
• øget knogleskørhed (osteoporose);
• syns- og hørenedsættelser;
• sekundær  amyloidose  af indre organer;
• progression til paraproteinemisk hæmoblastose i form af myelomatose;
• transformation til en meget malign type lymfom - diffust storcellet B-celle lymfom.

Diagnosticering lymfoplasmacytisk lymfom

Diagnosen lymfoplasmacytisk lymfom/Waldenströms makroglobulinæmi er normalt vanskelig på grund af fraværet af specifikke morfologiske, immunfænotypiske eller kromosomale ændringer. Denne mangel gør differentiering af denne sygdom fra andre små B-celle lymfomer baseret på udelukkelse. [8], 

Ud over at vurdere de eksisterende symptomer, til diagnosticering af lymfoplasmacytisk lymfom, er generelle og biokemiske blodprøver nødvendige, et koagulogram,  immunoelektroforese af blodproteiner  med bestemmelse af niveauet af  immunoglobulin M i blodet ; generel urinanalyse. [9]

En knoglemarvsbiopsi er påkrævet, for hvilken dens punktering udføres.

Instrumentel diagnostik udføres: ultralyd af lymfeknuder og milt, røntgen af knoglerne, CT af brystet og bughulen, oftalmoskopi.

Differential diagnose

Lymfoplasmacytisk lymfom betragtes som en udelukkelsesdiagnose, derfor udføres differentialdiagnose med B-celle kronisk lymfatisk leukæmi, multipelt myelom, follikulært lymfom, forskellige subtyper af non-Hodgkins lymfom, plasmacytom, reaktiv plasmacytose, angiofollikulær lymfatisk sygdom (Cymfoid hyperplasi), etc.

Behandling lymfoplasmacytisk lymfom

Man skal huske på, at Waldenströms makroglobulinæmi eller lymfoplasmacytisk lymfom kan være asymptomatisk i mange år og diagnosticeres med en stigning i niveauet af M-protein i blodet.

Hvis der ikke er noget symptom, udføres aktiv overvågning med regelmæssige undersøgelser og tests.

Baseret på de eksisterende symptomer og resultaterne af laboratorieundersøgelser besluttes det at starte terapi, hvilket afhænger af mange faktorer (f.eks. Alder, sygdommens progression osv.).

Ifølge protokollen er den indledende behandling af patienter med denne type lymfom sædvanligvis en kombination af strålebehandling og kemoterapi med introduktion af cytostatika, for eksempel  Cyclophosphamid , Doxorubicin, Vincristine samt kortikosteroider - Metprednisolon eller Dexamethason (Dexason).

Effektiviteten af kemoterapilægemidler fra gruppen af monoklonale antistoffer, især  Rituximab, er blevet bevist . [10]

I tilfælde af generaliseret sygdom anvendes Rituximab i kombination med antitumor-nukleosidanaloger (Pentostatin, Cladribine). Ved en langsomt fremadskridende sygdom med et lavt niveau af monoklonalt immunoglobulin M anvendes udover Rituximab det cytostatika Chlorambucil (Leukeran). [11]

For at reducere blodets viskositet og stabilisere niveauet af dets dannede elementer anvendes  terapeutisk hæmaferese .

Med et kritisk lavt niveau af antistoffer i blodet - for at forhindre samtidige re-infektioner - udføres immunglobulinerstatningsterapi.

Ifølge onkohæmatologer, på trods af at behandling kan føre til remission af sygdommen, oplever de fleste patienter dens tilbagefald. Hvis det opstår tidligere end 24 måneder, kan et kræftlægemiddel såsom Ibrutinib (i tabletform) bruges. Ved senere tilbagefald udføres behandlingen efter den oprindelige ordning. [12]...  [13]_ [14]

Forebyggelse

Specialister bestemmer prognosen for resultatet af lymfoplasmacytisk lymfom i henhold til det internationale prognostiske system til vurdering af hovedparametrene: patientens alder og serumniveauer af hæmoglobin, blodplader, beta-2-mikroglobulin og monoklonalt immunglobulin. [15], [16]

Den gennemsnitlige overlevelsesrate for denne diagnose er omkring fem år, men næsten 40% af patienterne lever ti år eller mere.