Kræft i hovedet af bugspytkirtlen

Periampullær kræft - kræft i bugspytkirtlens hoved udvikler sig ofte. Den kan stamme fra selve kirtelhovedet (oftere fra galdegangenes epitel end fra acinuscellerne), fra epitelet i de distale dele af den fælles galdegang, fra Vater-ampullen og Vater-papillen og sjældnere fra tolvfingertarmenes slimhinde. Tumorer, der udvikler sig fra en af disse formationer, forårsager lignende kliniske manifestationer. Derfor er de kombineret i én gruppe under det generelle navn "kræft i bugspytkirtlens hoved". Disse tumorer adskiller sig dog betydeligt i deres prognose. Resektabiliteten for ampullakræft er 87%, for tolvfingertarmkræft - 47%, og for kræft i selve bugspytkirtlens hoved - 22%.

Epidemiologi

Ifølge estimater fra GLOBOCAN fra 2012 dræber kræft i bugspytkirtlen mere end 331.000 mennesker om året og er den syvende hyppigste årsag til kræftdød hos begge køn. 5-års overlevelsesraten for kræft i bugspytkirtlen på verdensplan anslås at være omkring 5 %.

Incidensen af kræft i bugspytkirtlen for begge køn var højest i Nordamerika, Vesteuropa, Europa og Australien/New Zealand. Raterne var lavest i Mellemafrika og Sydcentralasien.

Der er visse kønsforskelle på verdensplan. For mænd er den højeste risiko for kræft i bugspytkirtlen i Armenien, Tjekkiet, Slovakiet, Ungarn, Japan og Litauen. Den laveste risiko for mænd er i Pakistan og Guinea. For kvinder er de højeste rater i Nordamerika, Vesteuropa, Nordeuropa og Australien/New Zealand. De laveste rater for kvinder er i Centralafrika og Polynesien.

Incidensraterne for begge køn stiger med alderen; de er højest efter 70-årsalderen. Cirka 90 % af alle tilfælde af kræft i bugspytkirtlen forekommer hos personer over 55 år.

Risikofaktorer

Risikofaktorer for tumorudvikling kan omfatte rygning, ubalanceret kost, historie med gastrisk resektion, diabetes mellitus. I nogle tilfælde afsløres en forværret familiehistorie, hvilket giver os mulighed for at tænke over en mulig arvelig prædisposition.

Andre risikofaktorer:

• Alder over 55 år
• Fedme
• Kronisk pankreatitis
• Cirrose
• Helicobacter pylori-infektion
• Eksponering for kemikalier ved arbejde i den kemiske og metalbearbejdningsindustrien

10 % har en genetisk årsag, såsom genetiske mutationer eller en association med syndromer som Lynch syndrom, Peutz-Jeghers syndrom, von Hypohl Lindau syndrom, MEN1 (multipel endokrin neoplasi type 1).

Mulige risikofaktorer inkluderer overdrevent alkoholforbrug, kaffe, utilstrækkelig fysisk aktivitet, højt forbrug af rødt kød og to eller flere sodavand om dagen.

Patogenese

I mange tilfælde af kræft i bugspytkirtlen påvises mutationer i K-ras-genet, især i codon 12, relativt hyppigt sammenlignet med andre tumorer. Mutationen kan påvises ved polymerasekædereaktion på paraffinsektioner af formalinfikseret væv og materiale opnået ved nålebiopsi. I 60% af tilfældene af kræft i bugspytkirtlen observeres usædvanligt øget ekspression af p53-genet, især i duktale tumorer. Disse ændringer er almindelige i andre tumorer og har derfor ingen specifik betydning for forståelsen af pankreatisk carcinogenese. Påvisning af K-ras-mutationer i materiale fra børstebiopsier fra pankreatisk duktal kan forbedre den diagnostiske effektivitet, men i øjeblikket anvendes denne metode hovedsageligt til forskningsformål.

Morfologisk billede

Histologisk set er tumorerne adenocarcinomer, uanset om de stammer fra pankreasgangene eller acini eller fra galdegangen. De er papillære, bløde, polyplignende og ofte lavgradige. Histologisk undersøgelse viser fibrose. I modsætning hertil er acinære cellekarcinomer normalt store og tætte og har tendens til at infiltrere.

Almindelig galdegangsobstruktion

Obstruktion af den fælles galdegang kan være en konsekvens af tumorinvasion, cirkumferentiel kompression af tumoren og tumorvækst ind i galdegangens lumen. Derudover kan et tumorkonglomerat komprimere galdegangen.

Som følge af obstruktion udvides galdegangene, og galdeblæren forstørres. Ascenderende kolangitis er sjælden. Forandringer, der er karakteristiske for kolestase, udvikles i leveren.

Ændringer i bugspytkirtlen

Obstruktion af den primære bugspytkirtelgang kan forekomme direkte i området for dens overgang til ampullen. Kanaler og acini placeret distalt for obstruktionsstedet udvider sig, deres bristninger fører til forekomsten af fokus på pankreatitis og fedtnekrose. Efterfølgende erstattes alt acinært væv af fibrøst væv. I sjældne tilfælde, især ved acinærcellekarcinom, kan fedtnekrose og suppuration udvikle sig ikke kun inde i bugspytkirtlen, men også i det omgivende væv.

Diabetes mellitus eller nedsat glukosetolerance udvikler sig ofte. Årsagen til dette kan, udover tumorens ødelæggelse af insulinproducerende celler, være produktionen af amyloidpolypeptid i øcellerne ved siden af tumoren.

Tumorspredning

I modsætning til ampullær kræft infiltrerer acinær lungekræft ofte bugspytkirtelhovedet og spreder sig langs galdegangens væg. Invasion af den nedadgående del af tolvfingertarmen med ulceration af slimhinden og sekundær blødning er mulig. Tumoren kan vokse ind i milt- og portalvenerne, hvilket medfører deres trombose og udvikling af splenomegali.

I næsten en tredjedel af tilfældene påvises metastaser til regionale lymfeknuder under operationen. Tumoren spreder sig ofte langs perineurale lymfebaner. Invasion af milt- og portvenerne kan være en kilde til hæmatogene metastaser til lever og lunger. Derudover er metastaser til peritoneum og omentum mulige.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Symptomer Kræft i hovedet af bugspytkirtlen

Hos mænd forekommer kræft i bugspytkirtlen dobbelt så ofte. Det er primært personer i alderen 50 til 69 år, der er berørt.

Symptomer på kræft i bugspytkirtlen består af symptomer på kolestase, bugspytkirtelinsufficiens, samt generelle og lokale manifestationer af den maligne proces.

Gulsot begynder gradvist og tiltager gradvist; i tilfælde af ampullære tumorer kan den være moderat og intermitterende. Kløe udvikler sig ofte, men ikke altid, og optræder efter gulsot. Kolangitis udvikler sig sjældent.

Smerter ved kræft i bugspytkirtlen observeres ikke altid. Smerter i ryggen, den epigastriske region og øvre højre kvadrant af maven kan forekomme; de er normalt konstante, intensiveres om natten og lindres nogle gange ved at bøje sig fremad. Spisning kan intensivere smerten.

Svaghed og vægttab er progressive og optræder normalt mindst 3 måneder tidligere end gulsot.

Selvom åbenlys steatorrhea sjældent udvikler sig, klager patienter ofte over tarmdysfunktion (normalt diarré).

Når tumoren spreder sig til den nedadgående del af tolvfingertarmen, kan der forekomme opkastning og tarmobstruktion. Ulceration af tolvfingertarmen kan ledsages af erosiv blødning, ofte skjult, sjældnere manifesterer den sig som blodig opkastning.

Vanskeligheder med at stille en diagnose forårsager ofte depression hos patienten. Dette kan danne grundlag for mistanke om en psykisk sygdom eller neurose.

Patienten har gulsot, tegn på hurtigt vægttab er synlige. Teoretisk set skulle galdeblæren være forstørret og palperbar (Courvoisiers symptom). I virkeligheden er den kun palperbar i halvdelen af tilfældene, selvom der efterfølgende, under laparotomi, opdages en forstørret galdeblære hos tre fjerdedele af patienterne. Leveren er forstørret, dens kant er skarp, glat og tæt. Metastaser til leveren opdages sjældent. En tumor i bugspytkirtlen kan normalt ikke palperes.

Milten palperes i tilfælde af miltvenetrombose som følge af tumorinvasion. Tumorspredning til peritoneum resulterer i ascites.

Metastaser til lymfeknuderne observeres oftere ved kræft i bugspytkirtlen end ved hovedkræft. Dog ses der undertiden en stigning i aksillære, cervikale og inguinale samt venstre supraclavikulære (Virchows kirtel) lymfeknuder.

Lejlighedsvis (er venøs trombose udbredt og ligner migrerende tromboflebitis (thrombophlebitis migrans).

Niveauer

• Stadie I: Tumoren er i bugspytkirtlen og har ikke spredt sig andre steder.
• Stadie II: Tumoren infiltrerer galdegangen og andre nærliggende strukturer, men lymfeknuderne er negative.
• Stadie III: eventuelle positive lymfeknuder.
• Stadium IVA: metastaser til nærliggende organer såsom mave, lever, mellemgulv, binyrer.
• Stadium IVB: Tumoren har spredt sig til fjerne organer.

Komplikationer og konsekvenser

Postoperative komplikationer efter operationen omfatter fistel i bugspytkirtlen, forsinket mavetømning, anastomoselækage, blødning og infektion.

Diagnosticering Kræft i hovedet af bugspytkirtlen

Laboratorietests for kræft i bugspytkirtlen

I 15-20% af tilfældene af kræft i bugspytkirtlen udvikles glukosuri; glukosetolerancen falder også.

Biokemisk blodprøve. Alkalisk fosfataseaktivitet er signifikant forhøjet. Ved ampullarkræft er amylase- og lipaseaktiviteten undertiden vedvarende forhøjet. Hypoproteinæmi er mulig, hvilket efterfølgende fører til perifert ødem.

Der findes ingen serumtumormarkører med tilstrækkelig specificitet til praktisk brug. CA242-tumormarkørtestens sensitivitet er noget højere end CA19/9's, men i tidlige stadier af tumorudviklingen er resultaterne kun positive i halvdelen af tilfældene.

Hæmatologiske forandringer. Anæmi observeres ikke eller er svagt udtrykt. Antallet af leukocytter kan være normalt eller let forhøjet, relativ neutrofili observeres. ESR er normalt forhøjet.

Visuelle diagnostiske metoder

Ultralydsundersøgelse (US) og computertomografi (CT) kan påvise en volumetrisk formation på op til 2 cm i diameter i bugspytkirtlen, samt dilatation af galdegangene og bugspytkirtelgangen, levermetastaser og ekstrahepatisk spredning af den primære tumor. Selvom ultralyd er mere tilgængelig og dens omkostninger er lavere, kan undersøgelsen være vanskelig på grund af øget gasdannelse i tarmen. CT foretrækkes ofte, og dens moderne modifikationer - spiral-CT og dynamisk CT med høj opløsning - gør det muligt at stille en diagnose i mere end 95% af tilfældene. I øjeblikket er der ikke identificeret nogen fordele ved magnetisk resonansbilleddannelse.

Målrettet punkturbiopsi af en volumetrisk pankreaslæsion under ultralyd- eller CT-kontrol er sikker og muliggør diagnose hos 57-96% af patienterne. Risikoen for tumormetastase gennem punkturkanalen er lav.

Endoskopisk retrograd kolangiopankreatografi (ERCP) muliggør normalt visualisering af pankreasgangen og galdegangene, biopsi af ampullen, opsamling af galde eller pankreassaft og børstebiopsi af strikturstedet til cytologisk undersøgelse.

Påvisning af en forsnævring af galde- eller bugspytkirtelgangen tyder stærkt på en malignitet, men nogle gange kan ERCP-resultaterne være unøjagtige, hvilket kræver en morfologisk undersøgelse for at stille en diagnose. Det er især vigtigt at opdage atypiske tumorer, såsom lymfom, da de reagerer på traditionelle behandlinger.

Hos patienter, der kaster op, kan en bariumundersøgelse vurdere graden af invasion og obstruktion af tolvfingertarmen.

Definition af kræft i bugspytkirtlen

Tumorstadieinddeling er vigtig for vurdering af resektabilitet. Utvivlsomt tegn på metastase kan påvises ved klinisk undersøgelse, røntgen af thorax, CT eller ultralyd. Dynamisk kontrastforstærket CT kan fastslå en tumors inoperabilitet, men giver ikke en endelig vurdering af resektabiliteten. Dynamisk CT kan detektere vaskulær invasion, men er mindre nyttig til vurdering af underliggende vævsinvasion og lokale eller fjerne metastaser. Angiografi er lige så effektiv som dynamisk CT til at bestemme resektabilitet; okklusion af store kar, især når de er tæt bundet af tumor, er dog en kontraindikation for kirurgi. Selvom behovet for angiografi er faldet på nogle specialiserede centre på grund af den udbredte brug af CT, er dens anvendelse før kirurgi ofte nyttig til at afklare vaskulær anatomi, da vaskulære anomalier forekommer hos omkring en tredjedel af patienter, der gennemgår kirurgi.

Laparoskopi gør det muligt at detektere små metastaser i leveren, samt udskillelse af peritoneum og omentum og udføre en biopsi. Hvis metastaser ikke detekteres ved laparoskopi, CT og angiografi, er et gunstigt resultat af operationen muligt hos 78% af patienterne.

CT-portografi tillader også detektion af levermetastaser, men er af ringe nytte til vurdering af lokale ændringer forårsaget af selve bugspytkirteltumoren.

Endoskopisk ultralyd er for nylig blevet foreslået. Det gør det muligt at bruge et endoskop med en ultralydssensor i enden til at visualisere bugspytkirtlen og det omgivende væv gennem mavesækkens og tolvfingertarmenes væg. I erfarne hænder når nøjagtigheden af vurderingen af tumorstadiet (T) 85%, detektion af vaskulær invasion - 87% og skade på regionale lymfeknuder (N) - 74%. Erfaringen med at bruge denne metode er stadig begrænset. Resultaterne af undersøgelsen afhænger i høj grad af lægens kvalifikationer, og selve undersøgelsen er tidskrævende, så metoden er ikke blevet anvendt i den daglige kliniske praksis.

[ 9 ], [ 10 ]

Differential diagnose

Sygdommen bør udelukkes hos alle patienter over 40 år, der lider af progressiv eller endda intermitterende kolestase. Vedvarende mavesmerter, ofte uden en åbenlys årsag, svaghed og vægttab, diarré, glukosuri, okkult blod i afføringen, hepatomegali, palpabel milt eller migrerende tromboflebitis indikerer tumor.

Behandling Kræft i hovedet af bugspytkirtlen

Beslutningen om at udføre pankreatoduodenal resektion træffes på baggrund af resultaterne af patientens kliniske undersøgelse og billeddiagnostiske metoder, der gør det muligt at bestemme kræftstadiet. Operationen kompliceres af begrænset adgang til bugspytkirtlen, som er placeret på bagvæggen af bughulen nær vitale organer. Kun en lille andel af patienterne er operable.

Den klassiske version af pankreatikoduodenal resektion er Whipple-operationen, som udføres i ét trin, hvor regionale lymfeknuder, hele tolvfingertarmen og den distale tredjedel af mavesækken fjernes. [ 11 ] I 1978 blev denne operation modificeret for at bevare funktionen af pylorus og antrum i mavesækken (pylorus-bevarende pankreatikoduodenal resektion). På grund af dette reduceres de kliniske manifestationer af post-gastrektomi syndrom og hyppigheden af sår, og fordøjelsen forbedres. Overlevelsen er ikke anderledes end efter den klassiske operation. For at genoprette passagen af galde anastomoseres den fælles galdegang med jejunum. Galdegangen i den resterende del af bugspytkirtlen anastomoseres også med jejunum. Tarmpassagen genoprettes ved duodenojejunostomi.

Det er bydende nødvendigt at udføre en undersøgelse af frosne snit af kanterne af resekerede organer.

Prognosen bestemmes af tumorens størrelse, histologisk påvist vaskulær invasion og lymfeknudernes tilstand. Det histologiske billede er vigtigst ved undersøgelse af lymfeknuderne. Hvis der ikke er metastaser i dem, er femårsoverlevelsesraten 40-50%, og hvis de påvises, er den 8%. Prognosen afhænger også af de histologiske tegn på vaskulær invasion (hvis de påvises, er den gennemsnitlige levetid 11 måneder, hvis de er fraværende, er den 39 måneder).

Den foretrukne metode til ampullakræft er også pankreatoduodenal resektion. I nogle tilfælde udføres lokal excision af tumoren (ampulektomi) hos sådanne patienter. Hos inoperable patienter er det undertiden muligt at opnå remission eller en reduktion af ampullakræftens størrelse ved endoskopisk fotokemoterapi. Denne metode involverer endoskopisk bestråling af tumoren, sensibiliseret ved intravenøs administration af hæmatoporphyrin, med rødt lys (bølgelængde 630 nm).

• Postoperativ og rehabiliterende pleje

For patienter med stadium IV metastatisk bugspytkirtelkræft er det meget vigtigt at drøfte behandlingen med patienten. Kemoterapi kan gives. Livsforlængelsen vil dog højst være måneder, men dette vil påvirke kemoterapiens toksicitet og virkninger. Det er vigtigt, at ernæring er patientens fokus, da ernæring kan påvirke sårheling.

Palliative interventioner for kræft i bugspytkirtlen

Palliative interventioner omfatter oprettelse af bypassanastomoser og endoskopisk eller perkutan transhepatisk endoproteser (stenting).

Hvis der opstår opkastning på baggrund af gulsot på grund af obstruktion af tolvfingertarmen, udføres koledokojejunostomi og gastroenterostomi. I tilfælde af isoleret obstruktion af galdegangen anbefaler nogle forfattere profylaktisk at anvende en gastroenteroanastomose under anlæggelse af en biliodigestiv anastomose. De fleste kirurger afgør dog dette spørgsmål baseret på tumorens størrelse og tolvfingertarmenes patens under intraoperativ revision.

Valget mellem kirurgisk og ikke-kirurgisk behandling afhænger af patientens tilstand og kirurgens erfaring.

Endoskopisk stenting er vellykket i 95% af tilfældene (60% ved første forsøg); dødeligheden inden for 30 dage er lavere end ved biliodigestiv anastomose. Hvis den endoskopiske procedure ikke lykkes, kan perkutan eller kombineret perkutan og endoskopisk stenting udføres.

Resultaterne af perkutan stenting, dødelighed og komplikationsrater ligner dem ved palliativ kirurgi; den gennemsnitlige overlevelsestid for patienter efter disse interventioner er henholdsvis 19 og 15 uger. Komplikationer ved stenting omfatter blødning og galdelækage. Endoskopisk endoprotetik er mindre tilbøjelig til at forårsage komplikationer og død end perkutan endoprotetik.

Hos 20-30% af patienterne skal plastikstents udskiftes inden for 3 måneder efter installationen på grund af obstruktion af galdepropper. Ekspanderbare stents lavet af metalnet indsættes både endoskopisk og perkutant. Disse stents forbliver åbne længere end plastikstents (i gennemsnit henholdsvis 273 og 126 dage). I betragtning af den høje pris på sådanne stents installeres de dog primært hos patienter med inoperabel periampullær cancer, hvor der observeres langsom tumorvækst under udskiftning af en plastikstent på grund af blokering, og hvor der antages en relativt længere forventet levetid.

Stenting af galdegange uden abdominal incision er især indiceret hos ældre patienter fra højrisikogrupper, som har en stor, inoperabel pankreastumor eller omfattende metastaser. Hos yngre patienter med inoperable tumorer, som forventes at have en længere levetid, kan en biliodigestiv anastomose anvendes.

Ifølge moderne tilgange til behandling af kræft i bugspytkirtlen bør patienten ikke dø med uopklaret gulsot eller lide af uudholdelig kløe.

Adjuverende behandlinger for kræft i bugspytkirtlen

Resultaterne af præoperativ kemoterapi og strålebehandling er skuffende. I nogle tilfælde kan forbedring opnås ved at anvende kombineret strålebehandling og kemoterapi efter radikal resektion. I tilfælde af inoperable tumorer har ingen strålebehandling eller kemoterapi givet positive resultater.

Celiac plexus blokade (perkutan under røntgenkontrol eller intraoperativt) kan reducere smerterne i flere måneder, men i mere end halvdelen af tilfældene vender den tilbage.

De fleste patienter, der anses for potentielt resektable for kræft i bugspytkirtlen, bør modtage neoadjuverende kemoterapi. De to primære behandlingsregimer er FOLFIRINOX og gemcitabin plus proteinbundet paclitaxel.[ 12 ] Mange yngre, sundere patienter med minimale komorbiditeter tilbydes FOLFIRINOX (en kombination af 5-fluorouracil, oxaliplatin og irinotecan). Dette regime er meget toksisk og er kun egnet til yngre patienter. Til ældre og/eller mindre raske patienter kan gemcitabin og proteinbundet paclitaxel tilbydes. Proteinbundet paclitaxel er et taxan, der er konjugeret til albumin og har en lavere risikoprofil end FOLFIRINOX. Det skal bemærkes, at disse to behandlinger oprindeligt var beregnet til postoperativ brug. Disse behandlinger overvejes dog nu præ- og postoperativt. Den typiske varighed af hvert regime er 4 til 6 måneder.[ 13 ]

Smertelindring er ekstremt vigtig. Kræft i bugspytkirtlen er en af de mest smertefulde kræftformer. Opioider, antiepileptika og kortikosteroider er effektive til at lindre smerter.

Vejrudsigt

Prognosen for kræft i bugspytkirtlen er ugunstig. Efter anlæggelse af en biliodigestiv anastomose er den gennemsnitlige overlevelse omkring 6 måneder. Prognosen for acinærcellekarcinom er dårligere end for duktalkarcinom, da regionale lymfeknuder påvirkes tidligere. Tumoren er kun resektabel hos 5-20% af patienterne.

Dødeligheden efter radikal kirurgi er 15-20 %, men for nylig har det været muligt at reducere den til 5 % på specialiserede centre, hvor der udføres mange flere operationer, og kirurger har mere erfaring. I en nylig rapport fra et specialiseret center var der ingen dødsfald efter 145 pankreatoduodenale resektioner. Dette er dog et exceptionelt tilfælde.

Parallelt med reduktionen i postoperativ dødelighed er femårsoverlevelsesraten steget til 20 %. Dette kan afspejle tidligere diagnose på grund af brugen af moderne billeddiagnostiske metoder eller kan være en konsekvens af udvælgelsen af patienter med mindre udbredte læsioner til kirurgi. Problemet med at bekæmpe tumorrecidiv er dog stadig uløst. Total pankreatektomi giver ikke en længere forventet levetid sammenlignet med den mindre Whipple-pankreatoduodenale resektion og forårsager eksokrin pankreasinsufficiens og alvorlig diabetes.

Samlet set er udsigterne for kræft i bugspytkirtlen dårlige: i et studie med 912 patienter var 23 i live efter 3 år, og kun 2 patienter kunne betragtes som helbredte.

Prognosen for ampullakræft er mere gunstig, femårsoverlevelsesraten efter radikal kirurgi for en tumor, der ikke strækker sig ud over Oddi-sfinkteren, var 85%, og ved mere alvorlig invasion - 11-25%. Den foretrukne metode er pancreatoduodenal resektion. I nogle tilfælde kan lokal excision af tumoren udføres.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]