Fabrys sygdom

Fabrys sygdom (synonymer: Fabrys sygdom (syndrom), Andersons sygdom, diffust angiokeratom) er en sfingolipidose forårsaget af alfa-galactosidase A-mangel, som forårsager angiokeratomer, akroparæstesi, uklar hornhinde, tilbagevendende feberepisoder til feberniveauer og nyre- eller hjertesvigt.

Mangel på alfa-galactosidase A (ceramidase) resulterer i en forstyrrelse af spaltningen af alfa-galactosyl fra ceramidmolekylet. Sygdommen overføres recessivt, bundet til X-kromosomet, med defekten lokaliseret ved Xq22. Der er ikke identificeret etniske træk ved sygdommen. Resultatet af den enzymatiske defekt er ophobning af udelt tri- og dihexosylceramid, hovedsageligt i hjertemusklen og nyrerne, samt i det vaskulære endotel, hypofysen, neuroner i hjernestammen, diencephalic regionen, nerveplexus i mave-tarmkanalen og skeletmuskulaturen.

[ 1 ]

Symptomer på Farbis sygdom

Sygdommen manifesterer sig normalt hos børn fra et til 10 år, muligvis hos voksne og sjældent i den tidlige barndom. De første symptomer på sygdommen er normalt smerter og svie i arme og ben (paræstesi), der opstår i præ- eller pubertetsperioden, og som kan forværres ved kontakt med varmt (f.eks. varmt vand) og fremprovokeres af fysisk anstrengelse, svaghed, træthed, smerter i lemmerne, nedsat svedtendens, uforklarlig proteinuri, feber og små lilla elementer på huden. Makulopapulære udslæt (angiokeratomer) er lokaliseret på balderne, i navleområdet, lyskelydeområdet, i læbe- og fingreområdet. Børn har ofte vegetative lidelser med vasomotoriske lidelser op til udtalt ortostatisk hypotension. Cirka 1/3 af børn med Fabrys sygdom har et ledsyndrom, der ligner reumatisk. Efterhånden som sygdommen skrider frem, opstår eller forværres muskelsmerter og træthed, synet falder (skade på nethindekarrene, grå stær), tegn på skade på det kardiovaskulære system og nyrerne opstår, blodtrykket stiger, og i 30-40-årsalderen udvikles hjerte- og/eller nyresvigt.

Kardiovaskulær skade ved Fabrys sygdom er karakteriseret ved en række forskellige manifestationer og bestemmer ofte sygdommens prognose: hypertrofisk kardiomyopati, klapdysfunktion, hjerterytme- og ledningsforstyrrelser, tromboemboliske manifestationer og renovaskulær hypertension kan observeres.

Smerter ved Fabrys sygdom kan være i form af "kriser", i form af anfald af intens, ulidelig, brændende smerte i arme og ben og udstråling til andre dele af kroppen, der varer fra flere minutter til flere dage, feber, kausalgi og øget ESR.

Angiokeratomer har udseendet af et punktformet, keratiniseret, vaskulært udslæt, der ikke er mere end et par millimeter i diameter, og som er lokaliseret i navleområdet, på knæene, albuerne, dvs. hvor huden er udsat for den største strækning. I hudbiopsier ved Fabrys sygdom påvises ødem og mukøs hævelse af væggene i hudkarrene, udtalte telangiektasier, degeneration og død af endotelocytter, kompenserende proliferation af pericytter og hyperplasi af mastceller. På det ultrastrukturelle niveau påvises transformation af endotelocytter og pericytter til depocytter på grund af akkumulering i cytoplasmaet af store specifikke polymorfe granuler med varierende elektrontæthed med fin regelmæssig striation, patognomonisk for Fabrys sygdom. Komplekset af de anførte strukturelle ændringer kan fortolkes som en manifestation af systemisk vaskulopati. Oftest forekommer angiokeratomer i ungdomsårene og kan i nogle tilfælde være den første manifestation af sygdommen.

Et af de første symptomer kan også være et karakteristisk hornhindesymptom i form af en stjerne, afsløret med en spaltelampe og uden at påvirke synsskarpheden.

Hypertrofisk kardiomyopati ved Fabrys sygdom er oftest ikke-obstruktiv symmetrisk, sjældnere obstruktiv eller apikal. I nogle tilfælde kan hypertrofisk kardiomyopati hos unge forekomme isoleret uden angiokeratose og proteinuri. Fabrys sygdom kan mistænkes i tilfælde af uklar kardiomegali med en kombination af et forkortet PR-interval (mindre end eller lig med 0,12 s), høj ventrikulær kompleks spænding i venstre brystkasse og gigantiske negative T-bølger. Ved vasorenal hypertension er myokardiehypertrofi sammen med en specifik læsion (ophobning af glykolipider) forbundet med vedvarende arteriel hypertension og forårsager venstre ventrikel svigt. Ved overdreven hypertrofi af det interventrikulære septum (normalt mere end 20 mm) udvikles en obstruktiv form for hypertrofisk kardiopati.

Ekkokardiografisk undersøgelse afslører myokardiel kompaktion med "granulære" inklusioner, hypertrofi af interventrikulærseptum og venstre ventrikels bagvæg. Myokardiescintigrafi med TL-201 afslører en øget isotopindtrængning i myokardiet, primært i hjertets apex, forårsaget af aflejring af glykosfingolipider og registreret selv før udviklingen af tydelig hjertehypertrofi. Lysmikroskopi af endomyokardiel biopsi af højre ventrikel afslører vakuolisering af cytoplasmaet, og elektronmikroskopi afslører elektrontætte myelinlignende aflejringer.

Klapdysfunktion manifesterer sig oftest som aortainsufficiens forbundet med aflejring af fosfolipidaflejringer i klapstroma eller, mindre almindeligt, på grund af dilatation af aortaroden.

Cirka 50% af patienterne har mitralklapprolaps i kombination med aortaudvidelse og latent kardiomyopati.

Hjerterytme- og ledningsforstyrrelser manifesterer sig ved forskellige varianter af heterotopiske arytmier og blokader og er forbundet med skader på sinus- og atrioventrikulære lymfeknuder. Svaghed i sinus- og atrioventrikulære lymfeknuder, manifesteret ved patologisk bradykardi, atrieflimmer/flagren, transversal atrioventrikulær blok og en kombination af disse, er mulig. Svaghed i sinus- og atrioventrikulære lymfeknuder ligger til grund for pludselig dødssyndrom hos patienter med Fabrys sygdom.

Tromboemboliske lidelser er forbundet med øget blodpladeaggregering og høje niveauer af beta-tromboglobuliner i blodplasmaet. Dyb perifer venetrombose og portal tromboembolisme i lungearteriesystemet er mere almindelige.

Nyredysfunktion, primært forbundet med aflejring af glykolipider i endotelet i renale glomeruli, manifesterer sig ved arteriel hypertension, proteinuri og den efterfølgende udvikling af kronisk nyresvigt.

Ofte med Fabrys sygdom opstår mavesmerter efter at have spist, kvalme og diarré.

Diagnose af Fabrys sygdom

Diagnosen hos mandlige patienter er klinisk og baseret på tilstedeværelsen af typiske hudlæsioner (angiokeratomer) i underkroppen, samt karakteristiske tegn på perifer neuropati (som forårsager brændende smerter i ekstremiteterne), uklar hornhinde og tilbagevendende feberepisoder til feberniveauer. Døden indtræffer på grund af nyresvigt eller hjerte- eller hjernekomplikationer som følge af hypertension eller andre vaskulære læsioner. Heterozygote kvinder er normalt klinisk asymptomatiske, men kan have en mild form af sygdommen, ofte karakteriseret ved uklar hornhinde.

Diagnosen stilles ved at teste galactosidaseaktivitet, enten prænatalt i amnyocytter eller chorionvilli eller postnatalt i serum eller leukocytter.

Den mest tilgængelige metode til diagnosticering af Fabrys sygdom er at bestemme alfa-galactosidaseaktivitet i leukocytter eller dyrkede hudfibroblaster. Undersøgelse af biopsimateriale, inklusive hud og nyrer, er også af diagnostisk betydning. Prænatal diagnose af sygdommen er mulig ved at bestemme alfa-galactosidaseaktivitet i dyrkede celler udvundet fra fostervand.

[ 2 ]

Behandling af Fabrys sygdom

Den mest lovende terapi til dato er erstatningsterapi med rekombinant human alfa-galactosidase A, som administreres intravenøst en gang hver anden uge. Der er påvist signifikant effektivitet med lægemidlet, hvilket udtrykkes både i et fald (op til fuldstændig forsvinden) af glykolipidaflejring i det vaskulære endotel og i et fald i sværhedsgraden af sygdommens kliniske manifestationer. Behandling med Fabrazyme suppleres med ordination af symptomatiske midler, men hvis det er umuligt at anvende dette lægemiddel, bliver symptomatisk terapi den primære og bestemmes af arten af kliniske manifestationer hos en bestemt patient. Nyretransplantation er effektiv i behandlingen af nyresvigt.