Familiær middelhavsfeber (periodisk sygdom): symptomer, diagnose, behandling

Familiær middelhavsfeber (FMF, en periodisk sygdom) er en arvelig lidelse, der er karakteriseret ved tilbagevendende episoder med feber og peritonitis, undertiden med pleuritis, hudlæsioner, gigt og meget sjældent perikarditis. Renal amyloidose kan udvikle sig, hvilket kan føre til nyresvigt. Lidelsen er mest almindelig hos personer af middelhavsafstamning. Diagnosen er overvejende klinisk, selvom genetisk testning er tilgængelig. Behandlingen omfatter colchicin for at forhindre akutte anfald, samt renal amyloidose hos de fleste patienter. Prognosen med behandling er god.

Familiær middelhavsfeber (FMF) er en sygdom, der forekommer hos personer af middelhavsafstamning, primært sefardiske jøder, nordafrikanske arabere, armeniere, tyrkere, grækere og italienere. Der er dog også rapporteret tilfælde i andre grupper (f.eks. ashkenaziske jøder, cubanere, belgiere), hvilket advarer mod at udelukke diagnosen udelukkende på baggrund af afstamning. Omkring 50 % af patienterne har en familiehistorie med sygdommen, normalt inklusive søskende.

FMF, den mest almindelige af de beskrevne sygdomme, rammer overvejende nationaliteterne i Middelhavsområdet (sefardiske jøder, tyrkere, armeniere, nordafrikanere og arabere), selvom man kan finde beskrivelser af tilfælde af periodisk sygdom hos ashkenaziske jøder, grækere, russere, bulgarere og italienere. Hyppigheden af forekomst afhængigt af nationalitet er 1:1000 - 1:100000. Den forekommer oftere hos mænd end hos kvinder (1,8:1).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Årsager Tilbagevendende sygdom

Familiær middelhavsfeber forårsages af mutationer i MEFV-genet, som er placeret på den korte arm af kromosom 16, og nedarves autosomalt recessivt. MEFV-genet koder normalt for et protein (kaldet pyrin eller marenostrin), der udtrykkes af cirkulerende neutrofiler. Dets formodede funktion er at reducere den inflammatoriske respons, sandsynligvis ved at hæmme neutrofilaktivering og kemotaksi. Mutationer i genet resulterer i syntesen af defekte pyrinmolekyler; det antages, at mindre, ukendte udløsere af den inflammatoriske respons, som normalt kontrolleres af intakt pyrin, ikke undertrykkes, fordi pyrinen er defekt. Kliniske følgevirkninger omfatter spontane episoder med overvejende neutrofil inflammation i bughulen og andre steder.

Patogenese af familiær middelhavsfeber

Genet, hvis defekt forårsager denne sygdom, er lokaliseret på den korte arm af kromosom 16 (Ibr13.3), betegnet som MEFV, udtrykkes hovedsageligt i granulocytter og koder for et protein kaldet pyrin (eller marenostrin). Genet består af 10 exoner, der regulerer sekvensen af 781 aminosyrerester. 26 mutationer er blevet beskrevet, hovedsageligt i exon 10, såvel som i exon 2. Den mest almindelige mutation er M694V (substitution fra methionin til valin) - forekommer hos 80% af de undersøgte patienter med periodisk sygdom, er forbundet med et alvorligt sygdomsforløb og en høj risiko for amyloidose. Pyrin tilhører familien af transkriptionsfaktorer, bestemmes i cytoplasmaet af myeloide celler. Baseret på forskellige undersøgelser antages det, at pyrin spiller en negativ regulerende rolle i udviklingen af den inflammatoriske proces.

Symptomer Tilbagevendende sygdom

Familiær middelhavsfeber starter normalt mellem 5 og 15 år, men kan begynde meget senere eller tidligere, selv i spædbarnsalderen. Anfaldene vender uregelmæssigt tilbage og varierer inden for den samme patient. De varer normalt 24-72 timer, men nogle varer en uge eller mere. Hyppigheden af episoder varierer fra to anfald om ugen til ét anfald om året (hyppigst ét anfald hver 2.-6. uge). Sværhedsgraden og hyppigheden af anfaldene har tendens til at falde under graviditet og med udviklingen af amyloidose. Spontane remissioner kan vare i årevis.

Den primære manifestation er en stigning i kropstemperaturen til 40 °C, normalt ledsaget af symptomer på peritonitis. Mavesmerter (normalt startende i én kvadrant og spreder sig til hele maven) ses hos omkring 95 % af patienterne og kan variere i sværhedsgrad fra anfald til anfald. Nedsat peristaltik, abdominal distension, mavemuskelspændinger og symptomer på peritoneal irritation udvikler sig ofte på toppen af et anfald og kan ikke skelnes fra perforation af et indre organ ved fysisk undersøgelse.

Andre manifestationer omfatter akut pleuritis (hos 30%); gigt (hos 25%), der normalt involverer knæ, albuer og hofter; et erysipelaslignende udslæt på underbenene; og hævelse og ømhed i pungen forårsaget af betændelse i testikelmembranerne. Perikarditis er meget sjælden. De pleurale, synoviale og kutane manifestationer af familiær middelhavsfeber varierer dog i hyppighed mellem forskellige populationer og er mindre almindelige i USA end andre steder.

Den mest alvorlige komplikation ved familiær middelhavsfeber er kronisk nyresvigt forårsaget af amyloidaflejringer i nyrerne. Amyloidaflejringer kan også findes i mave-tarmkanalen, leveren, milten, hjertet, testiklerne og skjoldbruskkirtlen.

Diagnosticering Tilbagevendende sygdom

Diagnosen af middelhavsfeber er i vid udstrækning klinisk, men gendiagnostiske metoder findes nu, og de er særligt nyttige til undersøgelse af børn med atypiske kliniske manifestationer. Uspecifikke tegn omfatter neutrofil leukocytose, accelereret ESR, forhøjede niveauer af C-reaktivt protein og fibrinogen. Daglig proteinuri over 0,5 g/dag indikerer udvikling af renal amyloidose. Differentialdiagnose udføres ved akut intermitterende porfyri, arveligt angioødem med abdominale anfald, tilbagevendende pankreatitis og andre arvelige tilbagevendende febertilfælde.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Behandling Tilbagevendende sygdom

Selvom symptomerne er alvorlige under akutte anfald, forsvinder de hurtigt hos de fleste patienter, og patienterne forbliver raske indtil den næste episode. Den udbredte brug af profylaktisk colchicin har ført til en betydelig reduktion i forekomsten af amyloidose og efterfølgende nyresvigt.

Den profylaktiske dosis af colchicin er 0,6 mg oralt to gange dagligt (nogle patienter har brug for 4 doser colchicin, mens andre kan tage det én gang). Denne dosis giver fuldstændig remission eller markant forbedring hos omkring 85 % af patienterne. Hos patienter med sjældne anfald, der udvikler sig med en forudgående prodromalperiode, kan colchicin kun ordineres ved udviklingen af de første symptomer, og dosis er 0,6 mg oralt hver time i 4 timer, derefter hver 2. time i 4 timer og derefter hver 12. time i 48 timer. Som regel er administration af colchicin på anfaldets højdepunkt, selvom det administreres intravenøst, ineffektivt. For at opnå en god profylaktisk effekt har børn ofte brug for voksendoser. Colchicin øger ikke risikoen for infertilitet og spontan abort hos kvinder med periodisk middelhavsfeber og øger ikke hyppigheden af medfødte misdannelser hos fosteret, når moderen tager det under graviditet.

Manglende respons på colchicin skyldes ofte manglende overholdelse af den anbefalede behandling eller dosis, men der er også observeret en sammenhæng mellem dårlig respons på colchicinbehandling og lave colchicinkoncentrationer i cirkulerende monocytter. Ugentlig intravenøs colchicin kan reducere hyppigheden og sværhedsgraden af anfald hos patienter, der ikke reagerer på konventionelle colchicinprofylaksebehandlinger. Alternativer til colchicin, der ikke er undersøgt, omfatter interferon alfa 3-10 millioner enheder subkutant, prazosin 3 mg oralt 3 gange dagligt og thalidomid.

Nogle gange kan opioider være nødvendige for at lindre smerter, men de bør ordineres med forsigtighed for at undgå afhængighed.

Diagnostiske kriterier for familiær middelhavsfeber (periodisk sygdom)

Vigtigste diagnostiske kriterier	Yderligere diagnostiske kriterier
1 Periodisk forekommende diffus peritonitis og/eller pleuritis (2-3 dage), ledsaget af svær smertesyndrom 2 Feber ledsagende smerter 3 Amyloidose 4 Terapeutisk effekt af colchicin	5. Tilbagevendende anfald af gigt 6. Erysipeloid erytem 7. Sygdommens debut i den tidlige barndom eller puberteten 3. Nationalitet 9. Belastet familiehistorie 10. Uberettigede gentagne kirurgiske indgreb i abdominal eller blandet form 11. Remission under graviditet og genoptagelse af anfald efter fødslen

Vejrudsigt

En komplikation af denne patologi er amyloidose (AA-type) med overvejende nyreskade. Sandsynligheden for at udvikle amyloidose stiger med følgende faktorer: tilstedeværelsen af sekundær amyloidose hos slægtninge, mandligt køn, M694V-mutation, homozygositet for SAA1-6.