Gigtbetinget nefropati

Begrebet podagra-nefropati omfatter forskellige former for nyreskade forårsaget af forstyrrelser i purinmetabolismen og andre metaboliske og vaskulære forandringer, der er karakteristiske for podagra.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologi

Podagra påvirker 1-2% af befolkningen, primært mænd, og nyreskader udvikles hos 30-50% af patienter med podagra. Ved vedvarende asymptomatisk stigning i urinsyreniveauet i blodet over 8 mg/dl øges risikoen for at udvikle kronisk nyresvigt med 3-10 gange. Hver 4. patient med podagra udvikler terminal kronisk nyresvigt.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Patogenese

De vigtigste patogenetiske mekanismer for urinsyresyregigt nefropati er forbundet med øget syntese af urinsyre i kroppen, samt med udviklingen af en ubalance mellem processerne med tubulær sekretion og reabsorption af urater. Hyperproduktion af urinsyre er forårsaget af en mangel på hypoxanthin-guaninphosphoribosyltransferase. Sidstnævnte kontrolleres af gener lokaliseret i X-kromosomet, hvilket forklarer, hvorfor gigt overvejende rammer mænd. Fuldstændig mangel på hypoxanthin-guaninphosphoribosyltransferase fører til Lesch-Nyhan syndrom, der er karakteriseret ved et tidligt og særligt alvorligt forløb af gigt. Hyperurikæmi er også forårsaget af øget intracellulær destruktion af ATP - en defekt, der er karakteristisk for glykogenose (I, III, V-typer), medfødt fruktoseintolerans, kronisk alkoholisme.

Samtidig diagnosticeres de fleste patienter med primær gigt med renal tubulær dysfunktion: nedsat sekretion, øget reabsorption i forskellige faser. En vigtig rolle i patogenesen spilles af defekten i tubulær acidogenese, som fremmer krystallisationen af urater i urinen, hvilket fører til dannelsen af urin med en vedvarende sur reaktion (pH <5) ved gigt.

Den nyrebeskadigende effekt af hyperurikosuri fører til uratnefrolitiasis med sekundær pyelonefritis, uratskade på det interstitielle nyrevæv med udvikling af kronisk tubulointerstitiel nefritis (CTIN) og akut nyresvigt på grund af intratubulær obstruktion af urinsyrekrystaller (akut urinsyrenefropati). Hyperurikæmi, på grund af aktivering af renal RAAS og cyclooxygenase-2, øger produktionen af renin, thromboxan og vaskulær glat muskelcelleproliferationsfaktor. Som følge heraf udvikles afferent arteriolopati med renal hypertension og efterfølgende glomerulosklerose. Den abdominale type fedme, hyperlipidæmi med insulinresistens og hyperfosfatæmi karakteristisk for gigt bidrager til udviklingen af alvorlig aterosklerose i nyrearterierne med renovaskulær hypertension, dannelsen af bilaterale medullære nyrecyster og tilsætning af uratcalciumnefrolitiasis.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Symptomer Gigtpræget nefropati

Symptomer på urinsyregigtnefropati omfatter udvikling af akut artritis på baggrund af tydelige tegn på metabolisk syndrom. Klinisk set er diagnosen "urinsyregigtnefropati" mest sandsynlig ved tegn på alimentær fedme af abdominal type i kombination med volumenafhængig hypertension, aterogen hyperlipidæmi, hyperinsulinæmi og mikroalbuminuri.

Uratnefrolitiasis er normalt karakteriseret ved bilaterale læsioner, hyppige tilbagefald af stendannelse og undertiden koralnefrolitiasis. Uratsten er radiolucente og visualiseres bedre ved ekkografi. Uden for et anfald er ændringer i urinanalysen ofte fraværende. Ved nyrekolik påvises hæmaturi og uratkrystalluri. Ved langvarig nyrekolik fører nefrolitiasis undertiden til et anfald af sekundær pyelonefritis, postrenal akut nyresvigt; i et langvarigt forløb til hydronefrotisk transformation af nyrerne, pyonefrose.

Kronisk tubulointerstitiel nefritis er karakteriseret ved vedvarende urinsyndrom, ofte kombineret med arteriel hypertension. Proteinuri på højst 2 g/l ledsages af mikrohæmaturi hos mere end halvdelen af patienterne. Sten opdages normalt ikke, men episoder med makrohæmaturi med forbigående oliguri og azotæmi, fremkaldt af dehydrering og luftvejssygdomme, observeres. Bilaterale medullære cyster (0,5-3 cm i diameter) opdages hos 1/3 af patienterne. Tidlig tilføjelse af hypostenuri og nokturi, samt hypertension med glomerulosklerose er typiske. Arteriel hypertension kontrolleres normalt. Udviklingen af vanskeligt kontrolleret hypertension indikerer progression af glomerulosklerose og nefroangiosklerose eller dannelse af aterosklerotisk stenose af nyrearterien.

Akut urinsyrenefropati manifesterer sig pludseligt med oliguri, dumpe smerter i lænden med dysuri og makrohæmaturi, ofte kombineret med et anfald af gigtartritis, hypertensiv krise, et anfald af nyrekolik. Oliguri ledsages af frigivelse af rødbrun urin (uratkrystalluri). Samtidig er nyrernes koncentrationsevne relativt bevaret, udskillelsen af natrium med urin øges ikke. Efterfølgende går oliguri hurtigt over i anuri. Med forværring af intratubulær obstruktion ved dannelse af talrige uratsten i urinvejene og i blæren stiger azotæmien særligt hurtigt, hvilket gør denne variant til en akut form for pludseligt opstået gigtartet nefropati.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Forms

Urinsyregikt nefropati er opdelt i følgende kliniske former:

• urat nefrolitiasis;
• kronisk tubulointerstitiel nefritis;
• akut urinsyrenefropati.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Diagnosticering Gigtpræget nefropati

Ofte lider patienter med gigt af abdominal fedme.

Laboratoriediagnostik af gigtnefropati

Laboratoriediagnostik af urinsyregigtnefropati er baseret på diagnostik af urinsyrestofskifteforstyrrelser: påvisning af hyperurikæmi (>7 mg/dl), hyperurikosuri (>1100 mg/dag), intracellulære urinsyrekrystaller i synovialvæsken.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Instrumentel diagnostik af urinsyregigtnefropati

Urinsyrekrystaller detekteres i indholdet af tophi ved hjælp af polarisationsmikroskopi.

Differentialdiagnose af gigtnefropati

Det er nødvendigt at skelne mellem gigt og sekundær hyperurikæmi. Følgende sygdomme er kendte, ofte ledsaget af forstyrrelser i purinmetabolismen:

• kronisk blyforgiftning (blynefropati);
• kronisk alkoholmisbrug;
• smertestillende nefropati;
• udbredt psoriasis;
• sarkoidose;
• berylliose;
• hypothyroidisme;
• myeloproliferative sygdomme;
• polycystisk sygdom;
• cystinose.

Lægemiddelinduceret sekundær hyperurikæmi skal også differentieres fra primær gigt. Lægemidler, der tilbageholder urinsyre i nyrerne, omfatter:

• thiazid og loop-diuretika;
• salicylater;
• NSAID'er;
• nikotinsyre;
• ethambutol;
• cyclosporin;
• cytostatika;
• antibiotika.

Der lægges særlig vægt på diagnosen kronisk nyresvigt (uræmisk gigt-"maske"), som kraftigt forstyrrer den renale elimination af urinsyre.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Behandling Gigtpræget nefropati

Behandling af urinsyregigtnefropati (akut form) udføres i overensstemmelse med principperne for behandling af akut nyresvigt forårsaget af akut intratubulær obstruktion (se akut nyresvigt ). I fravær af anuri og tegn på ureterobstruktion af urater (postrenal akut nyresvigt) anvendes konservativ behandling. Kontinuerlig intensiv infusionsbehandling (400-600 ml/t) anvendes, herunder:

• isotonisk natriumkloridopløsning;
• 4% natriumbicarbonatopløsning;
• 5% dextroseopløsning;
• 10% mannitololøsning (3-5 ml/kg/t);
• furosemid (op til 1,5-2 g/dag, fordelt på flere doser).

I dette tilfælde er det nødvendigt at opretholde diuresen på et niveau på 100-200 ml/t, og urinens pH - mere end 6,5, hvilket sikrer opløsning af urater og udskillelse af urinsyre. Samtidig ordineres allopurinol i en dosis på 8 mg/(kg x dag). Hvis der ikke er nogen effekt af den angivne behandling inden for 60 timer, overføres patienten til akut hæmodialyse.

Behandling af urinsyregigtnefropati (kronisk form) er kompleks og involverer løsning af følgende problemer:

• korrektion af purinmetabolismeforstyrrelser;
• korrektion af metabolisk acidose og urinens pH-værdi;
• normalisering af blodtryk;
• korrektion af hyperlipidæmi og hyperfosfatæmi;
• behandling af komplikationer (primært kronisk pyelonefritis).

Kosten er lav på puriner og lav på kalorier; den bør kombineres med rigeligt med alkaliske drikke. Langvarig overholdelse af en sådan kost reducerer niveauet af urinsyre i blodet med 10% (urikosuri - med 200-400 mg/dag), hjælper med at normalisere kropsvægt, blodlipid- og fosfatniveauer samt metabolisk acidose. Ved urinsyregigtnefropati i stadiet af kronisk nyresvigt bør en proteinfattig kost anvendes.

Allopurinol reducerer uratproduktionen og urinsyreniveauet i blodet ved at hæmme enzymet xanthinoxidase. Det fremmer opløsningen af urater. Ud over at kontrollere purinmetabolismen fører xanthinoxidase til dannelsen af frie radikaler, der beskadiger det vaskulære endotel. Den hypourikemiske effekt af allopurinol korrelerer med dens nefrobeskyttende effekt forbundet med et fald i proteinuri, reninproduktion, frie radikaler, samt med en afmatning af glomerulosklerose og nefroangiosklerose.

Indikationer for brug af allopurinol:

• asymptomatisk hyperurikæmi kombineret med hyperurikosuri mere end 1100 mg/dag;
• kronisk tubulointerstitiel nefritis med urinsyregigt;
• urat nefrolitiasis;
• Forebyggelse af akut urinsyrenefropati hos kræftpatienter og behandling heraf.

Den daglige dosis allopurinol (200 til 600 mg/dag) afhænger af sværhedsgraden af hyperurikæmi. På grund af muligheden for forværring af gigtbetændelse anbefales det at starte behandling med allopurinol på et hospital og kombinere lægemidlet med NSAID'er eller colchicin (1,5 mg/dag) i 7-10 dage. I de første uger af behandlingen af uratnefrolitiasis med allopurinol anbefales det at kombinere det med lægemidler, der øger uraters opløselighed i urin (magurlit, kaliumnatriumhydrogencitrat, kaliumbicarbonat, acetazolamid). Ved kronisk tubulointerstitiel nefritis reduceres dosis af allopurinol, når CF falder, og det er kontraindiceret ved svær kronisk nyresvigt. Allopurinol forstærker effekten af indirekte antikoagulantia.

Urikosuriske lægemidler korrigerer hyperurikæmi ved at øge udskillelsen af urinsyre i urinen. De anvendes til asymptomatisk hyperurikæmi, kronisk tubulointerstitiel nefritis forårsaget af urinsyregigt. Disse lægemidler er kontraindiceret ved hyperurikosuri, uratnefrolitiasis og kronisk nyresvigt. Probenecid (initialdosis 0,5 g/dag), sulfinpyrazon (0,1 g/dag) og benzobromaron (0,1 g/dag) anvendes oftest. En kombination af allopurinol med benzobromaron eller sulfinpyrazon er mulig. Losartan har også en urikosurisk effekt.

Citratblandinger (kalium-natrium-hydrogencitrat, magurlit, blemaren) korrigerer metabolisk acidose, øger urinens pH-værdi til 6,5-7 og opløser derved små uratsten. De er indiceret til uratnefrolitiasis. Kalium-natrium-hydrogencitrat eller magurlit tages før måltider 3-4 gange dagligt (daglig dosis 6-18 g). Under behandlingen er konstant overvågning af urinens pH-værdi nødvendig, da dens kraftige alkalisering kan føre til krystallisering af fosfater. Citratblandinger er kontraindiceret ved kronisk nyresvigt, aktiv pyelonefritis og bør anvendes med forsigtighed ved hypertension (de indeholder meget natrium). Citratblandinger er ineffektive til store sten, når fjern-litotripsi eller pyelolitotomi er indiceret.

Antihypertensive lægemidler

Opgaverne ved hypotensiv behandling af urinsyregigtnefropati omfatter at sikre en nefrobeskyttende og kardiobeskyttende effekt. I behandlingen bør der ikke anvendes lægemidler, der binder urinsyre (thiazid- og loop-diuretika) og forværrer hyperlipidæmi (ikke-selektive betablokkere). De foretrukne lægemidler er ACE-hæmmere, angiotensin II-receptorblokkere og calciumkanalblokkere.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Hypolipidæmiske lægemidler

Statiner (lovastatin, fluvastatin, pravastatin) anvendes til patienter med gigt med LDL-niveauer > 130 mg/dl. Når statiner kombineres med ACE-hæmmere, forstærkes de hypolipidæmiske og hypotensive virkninger, og risikoen for dødelighed fra akut myokardieinfarkt reduceres ved at reducere koncentrationen af C-reaktivt protein i blodet og bremse venstre ventrikelhypertrofi. Den nefrobeskyttende effekt af statiner øges også, når de kombineres med ACE-hæmmere, hvilket reducerer proteinuri og stabiliserer CF.

Vejrudsigt

Uratnefrolitiasis og kronisk tubulointerstitiel nefritis forårsaget af urinsyregigt opstår normalt i et af stadierne af et langvarigt forløb af kronisk tophaeøs urinsyregigt med anfald af urinsyregigtartritis og er karakteriseret ved et langt forløb. I 30-40% af tilfældene er nefropati det første tegn på den renale "maske" af urinsyregigt eller udvikler sig på baggrund af et atypisk artikulært syndrom for urinsyregigt (læsioner i store led, polyartritis, ledsmerter). Uratnefrolitiasis er ofte karakteriseret ved et tilbagevendende forløb med gentagne episoder af postrenal akut nyresvigt. Akut urinsyrenefropati er karakteriseret ved et reversibelt cyklisk forløb, typisk for akut nyresvigt forårsaget af akut intratubulær obstruktion. Kronisk tubulointerstitiel nefritis forårsaget af urinsyregigt er typisk latent eller subklinisk. Risikofaktorer for udvikling af kronisk nyresvigt ved urinsyregigt inkluderer:

• vedvarende arteriel hypertension;
• proteinuri mere end 1 g/l;
• tilsætning af kronisk pyelonefritis;
• alderdom hos en patient med gigt.

Urinsyregigt nefropati udvikler sig ofte til kronisk nyresvigt. Den gennemsnitlige overgangsperiode er 12 år.

[ 37 ], [ 38 ]