Parat hormon i blodet

Referencekoncentrationen (normen) af parathyroidhormon i blodserum hos voksne er 8-24 ng/l (RIA, N-terminal PTH); intakt PTH-molekyle - 10-65 ng/l.

Parathyroidhormon er et polypeptid bestående af 84 aminosyrerester, der dannes og udskilles af biskjoldbruskkirtlerne som et højmolekylært prohormon. Efter at have forladt cellerne, gennemgår prohormonet proteolyse for at danne parathyroidhormon. Produktionen, udskillelsen og den hydrolytiske spaltning af parathyroidhormon reguleres af koncentrationen af calcium i blodet. Faldet i mængden fører til stimulering af syntesen og frigivelsen af hormonet, og et fald forårsager den modsatte effekt. Parathyroidhormon øger koncentrationen af calcium og fosfater i blodet. Parathyroidhormon virker på osteoblaster og forårsager øget demineralisering af knoglevæv. Ikke kun selve hormonet er aktivt, men også dets aminoterminale peptid (1-34 aminosyrer). Det dannes under hydrolysen af parathyroidhormon i hepatocytter og nyrer i større mængder, jo lavere koncentrationen af calcium i blodet er. I osteoklaster aktiveres enzymer, der ødelægger knoglemellemstoffet, og i cellerne i nyrernes proximale tubuli hæmmes den omvendte reabsorption af fosfater. I tarmen forbedres calciumabsorptionen.

Calcium er et af de essentielle elementer i pattedyrs liv. Det er involveret i en række vigtige ekstracellulære og intracellulære funktioner.

Koncentrationen af ekstracellulært og intracellulært calcium reguleres strengt ved målrettet transport gennem cellemembranen og membranen af intracellulære organeller. En sådan selektiv transport fører til en enorm forskel i koncentrationerne af ekstracellulært og intracellulært calcium (mere end 1000 gange). En sådan signifikant forskel gør calcium til en bekvem intracellulær budbringer. I skeletmuskler fører en midlertidig stigning i den cytosoliske koncentration af calcium således til dets interaktion med calciumbindende proteiner - troponin C og calmodulin, hvilket initierer muskelkontraktion. Excitation og kontraktion i myokardiocytter og glat muskulatur er også calciumafhængig. Derudover regulerer den intracellulære koncentration af calcium en række andre cellulære processer ved at aktivere proteinkinaser og fosforylering af enzymer. Calcium er involveret i virkningen af andre cellulære budbringere - cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP) og inositol-1,4,5-triphosphat - og medierer således den cellulære respons på mange hormoner, herunder adrenalin, glukagon, vasopressin, cholecystokinin.

I alt indeholder menneskekroppen omkring 27.000 mmol (ca. 1 kg) calcium i form af hydroxyapatit i knoglerne og kun 70 mmol i intracellulær og ekstracellulær væske. Ekstracellulært calcium er repræsenteret i tre former: ikke-ioniseret (eller bundet til proteiner, primært albumin) - omkring 45-50%, ioniseret (divalente kationer) - omkring 45%, og i calcium-anion-komplekser - omkring 5%. Derfor påvirkes den samlede calciumkoncentration betydeligt af albuminindholdet i blodet (ved bestemmelse af koncentrationen af total calcium anbefales det altid at justere denne indikator afhængigt af albuminindholdet i serum). De fysiologiske virkninger af calcium er forårsaget af ioniseret calcium (Ca++).

Koncentrationen af ioniseret calcium i blodet opretholdes inden for et meget snævert område - 1,0-1,3 mmol/l - ved at regulere strømmen af Ca++ ind i og ud af skelettet, samt gennem epitelet i nyretubuli og tarm. Desuden, som det kan ses i diagrammet, kan en sådan stabil koncentration af Ca++ i den ekstracellulære væske opretholdes på trods af betydelige mængder calcium, der kommer med føden, mobiliseres fra knoglerne og filtreres af nyrerne (for eksempel reabsorberes 9,8 g ud af 10 g Ca++ i det primære nyrefiltrat tilbage i blodet).

Calciumhomeostase er en meget kompleks, afbalanceret og flerkomponentmekanisme, hvis vigtigste led er calciumreceptorer på cellemembraner, der genkender minimale udsving i calciumniveauer og udløser cellulære kontrolmekanismer (for eksempel fører et fald i calcium til en stigning i sekretionen af parathyroidhormon og et fald i sekretionen af calcitonin ), og effektororganer og -væv (knogler, nyrer, tarme), der reagerer på calciumtropiske hormoner ved tilsvarende at ændre transporten af Ca++.

Calciummetabolisme er tæt forbundet med fosformetabolisme (primært fosfat - PO4), og deres koncentrationer i blodet er omvendt proportionale. Dette forhold er især relevant for uorganiske calciumfosfatforbindelser, som udgør en direkte fare for kroppen på grund af deres uopløselighed i blodet. Således holdes produktet af koncentrationerne af total calcium og total fosfat i blodet inden for et meget strengt område, der ikke overstiger 4 i normen (målt i mmol/l), da når denne indikator er over 5, begynder aktiv udfældning af calciumfosfatsalte, hvilket forårsager vaskulær skade (og hurtig udvikling af åreforkalkning ), forkalkning af blødt væv og blokering af små arterier.

De vigtigste hormonelle mediatorer af calciumhomeostase er parathyroidhormon, D-vitamin og calcitonin.

Parathyroidhormon, der produceres af biskjoldbruskkirtlernes sekretoriske celler, spiller en central rolle i calciumhomeostasen. Dets koordinerede virkninger på knogler, nyrer og tarm fører til øget calciumtransport til den ekstracellulære væske og øgede calciumkoncentrationer i blodet.

Parathyroidhormon er et protein bestående af 84 aminosyrer med en vægt på 9500 Da, kodet af et gen placeret på den korte arm af kromosom 11. Det dannes som et præ-pro-parathyroidhormon bestående af 115 aminosyrer, som, når det kommer ind i det endoplasmatiske reticulum, mister en region bestående af 25 aminosyrer. Det mellemliggende pro-parathyroidhormon transporteres til Golgi-apparatet, hvor hexapeptid-fragmentet i den N-terminale del af kroppen fraspaltes, og det endelige hormonmolekyle dannes. Parathyroidhormon har en ekstremt kort halveringstid i cirkulerende blod (2-3 min), hvilket resulterer i, at det spaltes i C-terminale og N-terminale fragmenter. Kun det N-terminale fragment (1-34 aminosyrerester) bevarer fysiologisk aktivitet. Den direkte regulator af syntese og sekretion af parathyroidhormon er koncentrationen af Ca++ i blodet. Parathyroidhormon binder sig til specifikke receptorer på målceller: nyre- og knogleceller, fibroblaster, chondrocytter, vaskulære myocytter, fedtceller og placentatrofoblaster.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Effekten af parathyroidhormon på nyrerne

Den distale nefron indeholder både parathyroidhormonreceptorer og calciumreceptorer, hvilket tillader ekstracellulært Ca++ at udøve ikke kun en direkte (via calciumreceptorer), men også en indirekte (via modulering af blodets parathyroidhormonniveauer) effekt på den renale komponent af calciumhomeostase. Den intracellulære mediator af parathyroidhormonvirkning er cAMP, hvis udskillelse i urinen er en biokemisk markør for biskjoldbruskkirtelaktivitet. Nyreeffekter af parathyroidhormon omfatter:

1. øget reabsorption af Ca++ i de distale tubuli (samtidig med overdreven sekretion af parathyroidhormon øges udskillelsen af Ca++ i urin på grund af øget calciumfiltrering som følge af hypercalcæmi);
2. øget fosfatudskillelse (virker på de proximale og distale tubuli, parathyroidhormon hæmmer Na-afhængig fosfattransport);
3. øget udskillelse af bikarbonat på grund af hæmning af dets reabsorption i de proximale tubuli, hvilket fører til alkalisering af urinen (og med overdreven sekretion af parathyroidhormon - til en bestemt form for tubulær acidose på grund af intensiv fjernelse af alkalisk anion fra tubuli);
4. øget clearance af frit vand og dermed urinmængden;
5. stigning i aktiviteten af vitamin D-la-hydroxylase, som syntetiserer den aktive form af vitamin D3, som katalyserer mekanismen for calciumabsorption i tarmen og dermed påvirker fordøjelseskomponenten i calciummetabolismen.

Ifølge ovenstående vil primær hyperparathyroidisme, på grund af overdreven virkning af parathyroidhormon, manifestere sig i form af hypercalciuri, hypofosfatæmi, hyperkloræmisk acidose, polyuri, polydipsi og øget udskillelse af den nefrogene fraktion af cAMP.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Virkning af parathyroidhormon på knoglerne

Parathyroidhormon har både anabolske og katabolske virkninger på knoglevæv, som kan skelnes mellem en tidlig virkningsfase (mobilisering af Ca++ fra knoglevæv for hurtig genoprettelse af balance med ekstracellulær væske) og en sen fase, hvor syntesen af knogleenzymer (såsom lysosomale enzymer) stimuleres, hvilket fremmer knogleresorption og ombygning. Det primære anvendelsessted for parathyroidhormon i knogler er osteoblaster, da osteoklaster tilsyneladende ikke har parathyroidhormonreceptorer. Under påvirkning af parathyroidhormon producerer osteoblaster en række mediatorer, blandt hvilke en særlig plads indtages af det proinflammatoriske cytokin interleukin-6 og osteoklastdifferentieringsfaktor, som har en kraftig stimulerende effekt på osteoklastdifferentiering og -proliferation. Osteoblaster kan også hæmme osteoklastfunktionen ved at producere osteoprotegerin. Således stimuleres osteoklastknogleresorption indirekte via osteoblaster. Dette øger frigivelsen af alkalisk fosfatase og urinudskillelsen af hydroxyprolin, en markør for knoglematrixdestruktion.

Den unikke dobbelte virkning af parathyroidhormon på knoglevæv blev opdaget tilbage i 1930'erne, da det var muligt at fastslå ikke blot dets resorptive, men også dets anabolske effekt på knoglevæv. Imidlertid blev det først 50 år senere, baseret på eksperimentelle undersøgelser med rekombinant parathyroidhormon, kendt, at den langvarige konstante effekt af overskydende parathyroidhormon har en osteoresorptiv effekt, og dets pulserende intermitterende indtrængen i blodet stimulerer ombygning af knoglevæv [87]. Til dato har kun et syntetisk parathyroidhormonpræparat (teriparatid) en terapeutisk effekt på osteoporose (og stopper ikke blot dens progression) af dem, der er godkendt til brug af det amerikanske FDA.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Virkning af parathyroidhormon på tarmene

PTH har ikke en direkte effekt på calciumabsorptionen i mave-tarmkanalen. Disse effekter medieres gennem regulering af syntesen af aktivt (l,25(OH)2D3) D-vitamin i nyrerne.

Andre virkninger af parathyroidhormon

In vitro-forsøg har også afsløret andre effekter af parathyroidhormon, hvis fysiologiske rolle endnu ikke er fuldt ud forstået. Således er muligheden for at ændre blodgennemstrømningen i tarmkarrene, øge lipolysen i adipocytter og øge glukoneogenesen i lever og nyrer blevet fastslået.

Vitamin D3, som allerede er nævnt ovenfor, er det andet stærke humorale stof i calciumhomeostase-reguleringssystemet. Dets kraftfulde ensrettede virkning, der forårsager øget calciumabsorption i tarmen og en stigning i koncentrationen af Ca++ i blodet, berettiger til et andet navn for denne faktor - hormon D. Biosyntesen af D-vitamin er en kompleks flertrinsproces. Omkring 30 metabolitter, derivater eller forstadier til den mest aktive 1,25(OH)2-dihydroxylerede form af hormonet kan være til stede samtidigt i menneskeblod. Det første trin i syntesen er hydroxylering i position 25 af kulstofatomet i styrenringen af D-vitamin, som enten kommer med mad (ergocalciferol) eller dannes i huden under påvirkning af ultraviolette stråler (cholecalciferol). I det andet trin sker gentagen hydroxylering af molekylet i position 1a af et specifikt enzym i de proximale nyretubuli - vitamin D-la-hydroxylase. Blandt de mange derivater og isoformer af D-vitamin har kun tre udtalt metabolisk aktivitet - 24,25(OH)2D3, l,24,25(OH)3D3 og l,25(OH)2D3, men kun sidstnævnte virker ensrettet og er 100 gange stærkere end andre vitaminvarianter. Ved at virke på specifikke receptorer i enterocytkernen stimulerer D-vitamin syntesen af et transportprotein, der transporterer calcium og fosfat gennem cellemembraner ind i blodet. Den negative feedback mellem koncentrationen af 1,25(OH)2 D-vitamin og aktiviteten af lа-hydroxylase sikrer autoregulering, hvilket forhindrer et overskud af aktivt D4-vitamin.

Der er også en moderat osteoresorptiv effekt af D-vitamin, som udelukkende manifesterer sig i nærvær af parathyroidhormon. Dg-vitamin har også en hæmmende dosisafhængig reversibel effekt på syntesen af parathyroidhormon i biskjoldbruskkirtlerne.

Calcitonin er den tredje af hovedkomponenterne i den hormonelle regulering af calciummetabolismen, men dens effekt er meget svagere end de to foregående stoffer. Calcitonin er et protein bestående af 32 aminosyrer, der udskilles af parafollikulære C-celler i skjoldbruskkirtlen som reaktion på en stigning i koncentrationen af ekstracellulært Ca++. Dens hypocalcæmiske effekt opnås gennem hæmning af osteoklastaktivitet og en stigning i calciumudskillelse i urin. Calcitonins fysiologiske rolle hos mennesker er endnu ikke fuldt ud fastslået, da dens effekt på calciummetabolismen er ubetydelig og overlappes af andre mekanismer. Fuldstændig fravær af calcitonin efter total thyroidektomi ledsages ikke af fysiologiske abnormiteter og kræver ikke erstatningsterapi. Et signifikant overskud af dette hormon, for eksempel hos patienter med medullær skjoldbruskkirtelkræft, fører ikke til signifikante forstyrrelser i calciumhomeostasen.

Regulering af parathyroidhormonsekretion er normal

Den primære regulator af hastigheden af parathyroidhormonsekretion er ekstracellulært calcium. Selv et lille fald i koncentrationen af Ca++ i blodet forårsager en øjeblikkelig stigning i parathyroidhormonsekretionen. Denne proces afhænger af sværhedsgraden og varigheden af hypocalcæmi. Det indledende kortvarige fald i koncentrationen af Ca++ fører til frigivelse af parathyroidhormon, der akkumuleres i de sekretoriske granuler i løbet af de første par sekunder. Efter 15-30 minutters hypocalcæmi øges den sande syntese af parathyroidhormon også. Hvis stimulus fortsætter med at virke, observeres der i løbet af de første 3-12 timer (hos rotter) en moderat stigning i koncentrationen af parathyroidhormon-genmatrix-RNA. Langvarig hypocalcæmi stimulerer hypertrofi og proliferation af parathyroidhormonceller, hvilket detekteres efter flere dage til uger.

Calcium virker på biskjoldbruskkirtlerne (og andre effektororganer) gennem specifikke calciumreceptorer. Eksistensen af sådanne strukturer blev først foreslået af Brown i 1991, og receptoren blev senere isoleret, klonet, og dens funktion og distribution blev undersøgt. Det er den første receptor, der er opdaget hos mennesker, som genkender en ion direkte i stedet for et organisk molekyle.

Den humane Ca++-receptor er kodet af et gen på kromosom 3ql3-21 og består af 1078 aminosyrer. Receptorproteinmolekylet består af et stort N-terminalt ekstracellulært segment, en central (membran) kerne og en kort C-terminal intracytoplasmatisk hale.

Opdagelsen af receptoren har gjort det muligt at forklare oprindelsen af familiær hypokalciurisk hyperkalcæmi (mere end 30 forskellige mutationer af receptorgenet er allerede blevet fundet hos bærere af denne sygdom). Mutationer, der aktiverer Ca++-receptoren, hvilket fører til familiær hypoparathyroidisme, er også for nylig blevet identificeret.

Ca++-receptoren udtrykkes bredt i kroppen, ikke kun i organer involveret i calciummetabolisme (biskjoldbruskkirtler, nyrer, skjoldbruskkirtel-C-celler, knogleceller), men også i andre organer (hypofyse, placenta, keratinocytter, brystkirtler, gastrin-secernerende celler).

For nylig er der blevet opdaget en anden membrancalciumreceptor, der er placeret på biskjoldbruskkirtelceller, placenta og proksimale nyretubuli, hvis rolle stadig kræver yderligere undersøgelse af calciumreceptoren.

Blandt andre modulatorer af parathyroidhormonsekretion bør magnesium bemærkes. Ioniseret magnesium har en effekt på parathyroidhormonsekretionen svarende til calciums, men meget mindre udtalt. Høje niveauer af Mg++ i blodet (kan forekomme ved nyresvigt) fører til hæmning af parathyroidhormonsekretionen. Samtidig forårsager hypomagnesæmi ikke en stigning i parathyroidhormonsekretionen, som man ville forvente, men et paradoksalt fald, som åbenlyst er forbundet med intracellulær hæmning af parathyroidhormonsyntesen på grund af mangel på magnesiumioner.

Som allerede nævnt påvirker D-vitamin også direkte syntesen af parathyroidhormon gennem genetiske transkriptionelle mekanismer. Derudover undertrykker 1,25-(OH)2D sekretionen af parathyroidhormon ved lavt serumcalcium og øger den intracellulære nedbrydning af dets molekyle.

Andre humane hormoner har en vis modulerende effekt på syntesen og sekretionen af parathyroidhormon. Således øger katekolaminer, der primært virker via 6-adrenerge receptorer, sekretionen af parathyroidhormon. Dette er især udtalt ved hypocalcæmi. Antagonister af 6-adrenerge receptorer reducerer normalt koncentrationen af parathyroidhormon i blodet, men ved hyperparathyroidisme er denne effekt minimal på grund af ændringer i følsomheden af parathyroidhormonceller.

Glukokortikoider, østrogener og progesteron stimulerer udskillelsen af parathyroidhormon. Derudover kan østrogener modulere parathyrocytters følsomhed over for Ca++ og have en stimulerende effekt på transkriptionen af parathyroidhormongenet og dets syntese.

Sekretionen af parathyroidhormon reguleres også af rytmen i dets frigivelse til blodet. Udover stabil tonisk sekretion er der således etableret en pulserende frigivelse af det, der optager i alt 25% af det samlede volumen. Ved akut hypocalcæmi eller hypercalcæmi er den pulserende komponent af sekretionen den første, der reagerer, og derefter, efter de første 30 minutter, reagerer også den toniske sekretion.