Hæmolytisk anæmi hos børn

Hæmolytisk anæmi hos børn er ca. 5,3% blandt andre blodsygdomme og 11,5% blandt anemiske tilstande. Strukturen af hæmolytisk anæmi domineres af arvelige former for sygdommen.

Hæmolytisk anæmi er en gruppe af sygdomme, hvoraf den mest karakteristiske er øget ødelæggelse af de blodlegemer forårsaget af reduktionen af deres forventede levetid. Det er kendt, at den normale levetid for røde blodlegemer er 100-120 dage; ca. 1% af erytrocytter fjernes dagligt fra perifert blod og erstattes af et lige antal nye celler fra knoglemarven. Under normale forhold skaber denne proces dynamisk ligevægt, der sikrer et konstant antal røde blodlegemer i blodet. Mens redning af røde blodlegemer reduceres, er deres ødelæggelse i det perifere blod mere intens end dannelsen i knoglemarven og frigives i det perifere blod. Som reaktion på en reduktion i levetiden for røde blodlegemer øges knoglemarvets aktivitet 6-8 gange, hvilket bekræftes af reticulocytose i perifert blod. Fortsat reticulocytose i kombination med varierende grader af anæmi eller endog stabile hæmoglobinniveauer kan indikere tilstedeværelsen af hæmolyse.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Hvad forårsager hæmolytisk anæmi?

Akut hæmoglobinuri

1. Uforligelig blodtransfusion
2. Narkotika og kemikalier
   1. Permanent hæmolytisk anæmi medicin: phenylhydrazin, sulfoner, phenacetin, acetanilid (store doser) kemikalier: nitrobenzen, blygiftstoffer: slangebider og edderkopper
   2. Periodisk forårsager hæmolytisk anæmi:
      1. Associeret med G-6-PD-mangel: antimalarial (primaquin); antipyretika (aspirin, phenacetin); sulfonamider; nitrofuraner; vitamin K; naphthalen; favism
      2. HbZurich-associerede sulfonamider
      3. For overfølsomhed: kinin; quinidin; para-aminosalicylsyre; phenacetin
3. infektion
   1. bakteriel: Clostridium perfringens; Bartonella bacilliformis
   2. parasitisk: malaria
4. forbrændinger
5. Mekaniske (f.eks. Kunstige ventiler)

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

Kronisk hæmoglobinuri

1. Paroxysmal kold hæmoglobinuri syfilis ;
2. Idiopatisk paroxysmal nathemoglobinuri
3. Marching hæmoglobinuri
4. Med hæmolyse på grund af kolde agglutininer

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Patogenese af hæmolytisk anæmi

Hos patienter med hæmolytisk anæmi med kompenserende hyperplasi af erythroid-spiren, kan der regelmæssigt observeres såkaldte aregenerative (aplastiske) kriser, karakteriseret ved alvorlig mangel. knoglemarv med overvejende læsion af erythroid spiren. I den regenerative krise observeres et kraftigt fald i antallet af reticulocytter indtil deres fuldstændige forsvinden fra perifert blod. Anæmi kan hurtigt blive en tung, livstruende form, da selv delvis kompensation af processen er umulig på grund af den forkortede røde blodlegemer. Kriser er potentielt farlige, livstruende komplikationer i enhver hæmolytisk proces.

Hæmolyse kaldet diffusion hæmoglobin fra erythrocytter. Ved ødelæggelsen af "gamle" røde blodlegemer i milten, lever, knoglemarv, hæmoglobin udskilles, som er bundet af plasmaproteiner haptoglobin, hemopexin, albumin. Disse komplekse forbindelser fanges efterfølgende af hepatocytter. Haptoglobin syntetiseres i leveren, tilhører klassen af alfa _2- globulin. Under hæmolyse dannes en kompleks forbindelse hæmoglobin-haptoglobin, som ikke trænger ind i den glomerulære barriere af nyrerne, hvilket giver beskyttelse mod skader på nyretubuli og jerntab. Hemoglobin-haptoglobin-komplekser fjernes fra vaskulærlejen af celler i reticuloendothelialsystemet. Haptoglobin er en værdifuld indikator for den hæmolytiske proces; Ved alvorlig hæmolyse overstiger forbruget af haptoglobin leverets evne til at syntetisere det, og derfor er dets niveau i serum signifikant reduceret.

Bilirubin er et produkt af hæmkatabolisme. Under indflydelse af hemoxygenase indeholdt i miltens makrofager, lever, knoglemarv bryder tetrapyrrolkernens a-methinbro i hjernen, hvilket fører til dannelsen af verdohemoglobin. I næste fase er jernet opdelt, med dannelsen af biliverdin. Under påvirkning af cytoplasmatisk biliverdinreduktase omdannes biliverdin til bilirubin. Fri (ukonjugeret) bilirubin frigivet fra makrofager, når de frigives i blodbanen, binder til albumin, som leverer bilirubin til hepatocytter. I leveren separeres albumin fra bilirubin, så i hepatocyt bindes ikke-konjugeret bilirubin til glucuronsyre, og monoglucuronisk bilirubin (MGB) dannes. MGB udskilles i galde, hvor det bliver diglucuronid bilirubin (DGB). DGB fra galde udskilles i tarmen, hvor den under indflydelse af mikroflora genoprettes til farveløst urobilinogenpigment og senere til pigmenteret stercobilin. Hæmolyse øger dramatisk indholdet af frit (ukonjugeret, indirekte) bilirubin i blodet. Hæmolyse bidrager til øget udskillelse af hæmpigmenter i galde. Allerede i det fjerde år af livet kan barnet danne pigment sten bestående af calcium bilirubinat. I alle tilfælde af pigmentisk cholelithiasis hos børn er det nødvendigt at udelukke muligheden for en kronisk hæmolytisk proces.

Hvis mængden af frie hæmoglobin i plasma overskrider den reserve hæmoglobinbindende kapacitet af haptoglobin, og tilførslen af hæmoglobin fra hæmolyserede erytrocytter i vaskulærlejet fortsætter, forekommer hæmoglobinuri. Udseendet af hæmoglobin i urinen giver det en mørk farve (farven på mørk øl eller en stærk opløsning af kaliumpermanganat). Dette skyldes indholdet af både hæmoglobin og methemoglobin, der dannes, når urinen står, såvel som hæmoglobin dekomponeringsprodukter, hemosiderin og urobilin.

Afhængigt af placeringen er det sædvanligt at skelne mellem intracellulære og intravaskulære hæmolysevarianter. Når den intracellulære destruktion af røde blodlegemer hæmolyse forekommer i cellerne i det reticuloendotheliale system, især i milt, i mindre grad i leveren, knoglemarven. Klinisk observeret ikterichnost hud og sclera, splenomegali, mulig hepatomegali. En signifikant stigning i niveauet af indirekte bilirubin registreres, niveauet af haptoglobin formindskes.

Ved intravaskulær hæmolyse forekommer ødelæggelsen af røde blodlegemer direkte i blodbanen. Patienter har feber, kulderystelser, smerter i forskellige lokaliseringer. Ikterichnost hud og sclera moderat, forekomsten af splenomegali er ikke typisk. Koncentrationen af frit hæmoglobin i plasma øges dramatisk (blodserum erhverver brun farve på grund af dannelsen af methemoglobin), nedsætter niveauet af haptoglobin signifikant til dets fuldstændige fravær, hæmoglobinuri forekommer, hvilket kan forårsage udvikling af akut nyresvigt (obstruktion af nyretubuli ved detritus ) er udviklingen af DIC mulig. Fra og med den syvende dag fra begyndelsen af den hæmolytiske krise i urinen påvises hæmosiderin.

[21], [22]

Patofysiologi af hæmolytisk anæmi

Membranen af ældning af røde blodlegemer ødelægges gradvist, og de ryddes fra blodbanen af phagocytiske celler i milt, lever og knoglemarv. Ødelæggelsen af hæmoglobin forekommer i disse celler og hepatocytter ved hjælp af oxygenationssystemet, med bevaring (og efterfølgende genanvendelse) af jern, nedbrydning af hæm til bilirubin gennem en række enzymatiske transformationer med genudnyttelse af protein.

Øget ukonjugeret (indirekte) bilirubin og gulsot manifesterer sig, når omdannelsen af hæmoglobin til bilirubin overstiger leverens evne til at danne bilirubin glucuronid og dets udskillelse med galde. Bilirubins katabolisme er årsagen til øget stercobilin i fæces og urobilinogen i urinen og undertiden dannelsen af gallesten.

Hæmolytisk anæmi

mekanisme

Sygdommen

Hæmolytisk anæmi associeret med en intern rød blodcelle abnormitet

Arvelig hæmolytisk anæmi associeret med strukturelle eller funktionelle lidelser i erythrocytemembranen	Medfødt erytropoietisk porfyri. Arvelig elliptocytose. Arvelig spherocytose
Erhvervet hæmolytisk anæmi associeret med strukturelle eller funktionelle lidelser i erythrocytemembranen	Gipofosfatemiya. Paroxysmal nathemoglobinuri. Stomatotsitoz
Hemolytisk anæmi forbundet med nedsat metabolisme af røde blodlegemer	Enzymefejl på Embden-Meyerhof-stien. G6FD mangel
Anæmi forbundet med svækket globinsyntese	Transport af stabil unormal HB (CS-CE). Sickle celle anæmi. Thalassæmi

Hemolytisk anæmi forbundet med ekstern eksponering

Hyperaktivitet af reticuloendotelialsystemet	Hypersplenisme
Hemolytisk anæmi associeret med eksponering for antistoffer	Autoimmun hæmolytisk anæmi: med varmeantistoffer; med kolde antistoffer; paroxysmal kold hæmoglobinuri
Hæmolytisk anæmi associeret med eksponering for infektiøse midler	Plasmodium. Bartonella spp
Hemolytisk anæmi forbundet med mekanisk trauma	Anæmi forårsaget af ødelæggelsen af røde blodlegemer i kontakt med prostetiske hjerteventiler. Anæmi forårsaget af traumer. Marching hæmoglobinuri

Hæmolyse forekommer hovedsageligt ekstravaskulært i fagocytiske celler i milt, lever og knoglemarv. Milten hjælper normalt med at reducere levetiden for røde blodlegemer ved at ødelægge unormale røde blodlegemer samt røde blodlegemer, som har termiske antistoffer på overfladen. En forstørret milt kan sekvestere selv normale røde blodlegemer. Erythrocytter med udtalte anomalier såvel som kolde antistoffer eller komplement (SZ) til stede på membranoverfladen ødelægges i blodbanen eller i leveren, hvorfra ødelagte celler effektivt kan fjernes.

Intravaskulær hæmolyse er sjælden og fører til hæmoglobinuri i tilfælde hvor mængden af hæmoglobin frigivet i blodplasmaet overstiger proteinernes hæmobinbindende evne (for eksempel haptoglobin, der normalt er til stede i plasma i en koncentration på ca. 1,0 g / l). Ubundet hæmoglobin genabsorberes af renale tubulære celler, hvor jern omdannes til hæmosiderin, hvoraf en del er assimileret til genbrug, og den anden del elimineres af urin, når tubulacellerne er overbelastede.

Hæmolyse kan være akut, kronisk eller episodisk. Kronisk hæmolyse kan være kompliceret ved en aplastisk krise (midlertidig svigt af erythropoiesis), oftere som følge af infektion, som normalt skyldes et parvovirus.

[23]

Symptomer på hæmolytisk anæmi

Hemolytisk anæmi, uanset årsagerne, der direkte forårsager hæmolyse, har i løbet af 3 perioder: perioden for hæmolytisk krise, perioden for subkompensation af hæmolyse og kompensationsperioden for hæmolyse (remission). En hæmolytisk krise er mulig i alle aldre og udløses oftest af en smitsom sygdom, vaccination, chilling eller medicinering, men det kan også forekomme uden tilsyneladende årsag. I kriseperioden øges hæmolysen dramatisk, og kroppen er ikke i stand til hurtigt at genopfylde det krævede antal røde blodlegemer og overføre det indirekte bilirubin dannet i overskud til en retlinie. Således omfatter hæmolytisk krise bilirubinforgiftning og anæmisk syndrom.

Symptomer på hæmolytisk anæmi og mere specifikt bilirubinforgiftningssyndrom karakteriseres af isterisk hud og slimhinder, kvalme, opkastning, mavesmerter, svimmelhed, hovedpine, feber og i nogle tilfælde lidelser i bevidsthed, anfald. Anemisk syndrom er repræsenteret af hudens hud og slimhinder, udvidelse af hjertets grænser, døvhed i toner, takykardi, systolisk murmur ved toppunktet, åndenød, svaghed, svimmelhed. Med intracellulær hæmolyse er hepatosplenomegali typisk, og intravaskulær eller blandet hæmolyse er præget af en ændring i urinfarvning på grund af hæmoglobinuri.

Under hæmolytisk krise er følgende komplikationer af hæmolytisk anæmi mulig: akut kardiovaskulær insufficiens (anemisk shock), DIC, regenerativ krise, akut nyresvigt, galdefortykkelsessyndrom. Perioden med subkompensation af hæmolyse er også kendetegnet ved en øget aktivitet af knoglemarv og leveren, men kun i det omfang det ikke fører til kompensation af de vigtigste syndromer. I denne henseende kan patienten have moderate kliniske symptomer: lak, hud og slimhinder, lette (eller udtalte, afhængigt af sygdommens form) udvidelse af leveren og / eller milten. Variationer i antallet af erythrocytter fra den nedre grænse til normal til 3,5-3,2 x 10 ¹² / l og henholdsvis hæmoglobin i området 120-90 g / l samt indirekte hyperbilirubinæmi op til 25-40 μmol / l er mulige. I hemolysekompensationsperioden er intensiteten af erytrocyttødelæggelsen signifikant reduceret, det anemiske syndrom stoppes fuldstændigt på grund af hyperproduktionen af erythrocytter i knoglemarvets erythroid-spire, medens indholdet af reticulocytter altid øges. Samtidig sikrer det aktive arbejde i leveren ved omdannelse af indirekte bilirubin til en retlinie en reduktion af niveauet af bilirubin til normal.

Således arresteres begge de vigtigste patogenetiske mekanismer, der er ansvarlige for sværhedsgraden af patientens tilstand under en hæmolytisk krise i kompensationsperioden på grund af øget knoglemarv og leverfunktion. Barnet på dette tidspunkt er der ingen kliniske manifestationer af hæmolytisk anæmi. Komplikationer i form af hæmosiderose af indre organer, galde dyskinesi, miltpatologi (hjerteanfald, subkapselbrud, hypersplenis syndrom) er også mulige i perioden med hæmolyse kompensation.

[24]

Struktur af hæmolytisk anæmi

I øjeblikket er det almindeligt accepteret at isolere arvelige og erhvervede former for hæmolytisk anæmi.

Blandt arvelige hæmolytiske anæmier, afhængigt af arten af erythrocytter isoleret danner læsioner associeret med forringet.eritrotsitov membran (membranprotein struktur overtrædelse eller tilsidesættelse af membranlipider); danner forbundet med krænkelse af erythrocyt enzymaktivitet (pentosephosphat cyklus, af glycolyse, metabolisme af glutathion og andre) og danner forbundet med forstyrrelser af strukturen eller hæmoglobinsyntese. Ved arvelig hæmolytisk anæmi reduktion i levetiden og for tidlig erythrocyt hæmolyse genetisk bestemt: 16 isolerede syndromer med dominant nedarvning og 29 - 7 og med et recessive fænotyper er nedarvet i tilknytning til X-kromosomet. Arvelige former hersker i strukturen af hæmolytisk anæmi.

[25], [26], [27]

Erhvervet hæmolytisk anæmi

I erhvervet hæmolytisk anæmi forventede erythrocyt levetid reduceres under indflydelse af forskellige faktorer, så de er klassificeret på grundlag af afklare de faktorer, der forårsager hæmolyse. Denne anæmi associeret med antistof eksponering (immun) fra mekanisk eller kemisk beskadigelse af erythrocytmembranen, ødelæggelse af erythrocyt parasitten ( , malaria ), mangel på vitaminer (vitamin E-mangel), med en ændring i membran struktur forårsaget af en somatisk mutation ( paroxysmal nathemoglobinuri ).

Ud over de ovennævnte funktioner fælles for alle hæmolytisk anæmi, der symptomer patognomoniske for en specifik form for sygdommen. Hver arvelig form for hæmolytisk anæmi har sine egne differentialdiagnostiske tegn. Differentialdiagnosen mellem forskellige former for hæmolytisk anæmi bør udføres i børn ældre end et år, siden dengang forsvandt anatomiske og fysiologiske funktioner karakteristiske for blod småbørn: en fysiologisk makrocytose, udsving i antallet af reticulocytter, forekomsten af føtalt hæmoglobin, den relativt lave grænse for den minimale osmotiske resistens røde blodlegemer.

[28], [29], [30]

Arvelig hæmolytisk anæmi

Arvelig hæmolytisk anæmi associeret med forstyrrelse af erythrocytemembranen (membranopati)

Membranopatier er kendetegnet ved en hereditært forårsaget defekt i strukturen af membranets protein eller i strid med lipiderne i erytrocytmembranen. Autosomal dominant eller augosomno-recessiv er arvet.

Hemolyse er lokaliseret som regel intracellulært, dvs. ødelæggelsen af røde blodlegemer forekommer hovedsageligt i milten, i mindre grad - i leveren.

Klassificering af hæmolytisk anæmi associeret med forstyrrelse af erythrocytemembranen:

1. Overtrædelse af erythrocytmembranproteinstrukturen
   1. arvelig mikrosfærocytose ;
   2. arvelig elliptocytose;
   3. arvelig stomatocytose;
   4. arvelig pyropoikilocytose.
2. Erythrocyt membran lipid skade
   1. arvelig acanthocytose;
   2. arvelig hæmolytisk anæmi som følge af mangel på lecithin-cholesterolacyltransferaseaktivitet;
   3. arvelig ikke-spyocytisk hæmolytisk anæmi som følge af en forøgelse i membranen af erythrocytter phosphatidylcholin (lecithin);
   4. børns infantile pyknocytose.

Overtrædelse af erythrocytmembranproteinstrukturen

Sjældne former for arvelig anæmi forårsaget af forstyrrelse af strukturen af proteiner i erytrocytemembranen

Hemolyse i disse former for anæmi forekommer intracellulært. Hæmolytisk anæmi har varierende grader af sværhedsgrad - fra mild til svær, der kræver blodtransfusioner. Pallor af hud og slimhinder, gulsot, splenomegali, udvikling af gallsten sygdom er mulig.

[31], [32]

Diagnose af hæmolytisk anæmi

Hemolyse antages hos patienter med anæmi og reticulocytose, især i nærvær af splenomegali samt andre mulige årsager til hæmolyse. Hvis der er mistænkt hæmolyse, undersøges et perifert blodsprøjt, serum bilirubin, LDH og ALT bestemmes. Hvis disse undersøgelser fejler, bestemmes hemosiderin, urinhemoglobin og serumhaptoglobin.

Hemolyse antyder tilstedeværelsen af morfologiske forandringer i røde blodlegemer. Den mest typiske for aktiv hæmolyse er erytrocyt sfærocytose. Fragmenter af erythrocytter (schistocytter) eller erythrophagocytose i blodudslæt tyder på intravaskulær hæmolyse. Når spherocytose er der en stigning i ICSU-indekset. Tilstedeværelsen af hæmolyse kan antages med forhøjede niveauer af serum LDH og indirekte bilirubin med normal ALT og tilstedeværelsen af urin urininogen. Intravaskulær hæmolyse forventes, når et lavt serumhaptoglobinniveau er påvist, men denne indikator kan reduceres i leverdysfunktion og øges i tilfælde af systemisk inflammation. Intravaskulær hæmolyse er også mistanke om, når hæmoglobin eller hemoglobin opdages i urinen. Tilstedeværelsen af hæmoglobin i urinen, såvel som hæmaturi og myoglobinuri, bestemmes af en positiv benzidin-test. Differentiel diagnose af hæmolyse og hæmaturi er mulig på basis af fraværet af røde blodlegemer i urinmikroskopi. Frie hæmoglobin kan, i modsætning til myoglobin, plette plasmaet brunt, hvilket manifesterer sig efter centrifugering af blodet.

Morfologiske ændringer af erythrocytter med hæmolytisk anæmi

Morfologi	Grunde
Spherocytes	Transfused erythrocytter, hæmolytisk anæmi med termiske antistoffer, arvelig sfærocytose
Shistotsity	Mikroangiopati, intravaskulær protese
Mishenevidnye	Hemoglobinopatier (Hb S, C, thalassæmi), leverpatologi
Serpovydnыe	Sickle celle anæmi
Agglutinerede celler	Kold agglutinins sygdom
Heinz Taurus	Aktivering af peroxidering, ustabil Нb (for eksempel G6PD-mangel)
Nucleerede røde blodlegemer og basofili	Stor beta-thalassæmi
Acanthocytes	Anæmi med spore erythrocytter

Selv om tilstedeværelsen af hæmolyse kan bestemmes ved hjælp af disse enkle test, er det afgørende kriterium bestemmelsen af levetiden for de røde blodlegemer ved at undersøge med en radioaktiv mærkning, såsom ⁵¹ Cr. At bestemme levetiden for mærkede røde blodlegemer kan afsløre tilstedeværelsen af hæmolyse og stedet for deres destruktion. Denne undersøgelse anvendes dog sjældent.

Hvis hæmolyse opdages, er det nødvendigt at etablere den sygdom, der provokerede det. En af måderne at begrænse differentieret søgning på hæmolytisk anæmi er at analysere patientens risikofaktorer (for eksempel landets geografiske beliggenhed, arvelighed, eksisterende sygdomme), identificere splenomegali, bestemme direkte antiglobulintest (Coombs) og studere blodsprøjtningen. De fleste hæmolytiske anemier har abnormiteter i en af disse muligheder, hvilket kan lede videre søgning. Andre laboratorietests, der kan hjælpe med at bestemme årsagen til hæmolyse, er kvantitativ elektroforese af hæmoglobin, erytrocyt enzymer, flowcytometri, bestemmelse af kolde agglutininer, erytrocytteres osmotiske resistens, syrehæmolyse, glucosetest.

Selvom visse tests kan hjælpe med differentialdiagnosen af intravaskulær fra ekstravaskulær hæmolyse, er det vanskeligt at fastslå disse forskelle. Under den intensive ødelæggelse af røde blodlegemer finder begge disse mekanismer sted, selv om de varierer meget.

[33], [34], [35],

Hemolytisk anæmi behandling

Behandling af hæmolytisk anæmi afhænger af den specifikke hæmolysemekanisme. Hæmoglobinuri og hemosiderinuri kan kræve jernudskiftningsterapi. Langvarig transfusionsterapi fører til intensiv jernaflejring, som kræver chelatbehandling. Splenektomi kan være effektiv i nogle tilfælde, især når sekvestrering i milten er hovedårsagen til ødelæggelse af røde blodlegemer. Efter anvendelse af pneumokok- og meningokokvacciner samt hæmofilus influenzae- vacciner forsinkes splenektomi så længe som muligt i 2 uger.

[36], [37]