Hæmolytisk anæmi hos børn

Hæmolytisk anæmi hos børn tegner sig for omkring 5,3% af andre blodsygdomme og 11,5% af anæmiske tilstande. Arvelige former for sygdomme dominerer i strukturen af hæmolytiske anæmier.

Hæmolytisk anæmi er en gruppe af sygdomme, der er mest karakteristiske for en øget ødelæggelse af røde blodlegemer på grund af en reduktion i deres levetid. Det er kendt, at den normale levetid for røde blodlegemer er 100-120 dage; omkring 1% af de røde blodlegemer fjernes dagligt fra det perifere blod og erstattes af et tilsvarende antal nye celler, der kommer fra knoglemarven. Denne proces skaber en dynamisk ligevægt under normale forhold, hvilket sikrer et konstant antal røde blodlegemer i blodet. Med en reduktion i levetiden for røde blodlegemer er deres ødelæggelse i det perifere blod mere intens end deres dannelse i knoglemarven og frigivelse til det perifere blod. Som reaktion på en reduktion i levetiden for røde blodlegemer øges knoglemarvsaktiviteten 6-8 gange, hvilket bekræftes af retikulocytose i det perifere blod. Fortsat retikulocytose i kombination med en vis grad af anæmi eller endda et stabilt hæmoglobinniveau kan indikere tilstedeværelsen af hæmolyse.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Hvad forårsager hæmolytisk anæmi?

Akut hæmoglobinuri

1. Transfusion af inkompatibelt blod
2. Medicin og kemiske stoffer
   1. Kronisk forårsagende hæmolytisk anæmi, lægemidler: phenylhydrazin, sulfoner, phenacetin, acetanilid (høje doser), kemikalier: nitrobenzen, blytoksiner: slange- og edderkoppebid
   2. Periodisk forårsagende hæmolytisk anæmi:
      1. Forbundet med G6PD-mangel: antimalariamidler (primaquin); febernedsættende midler (aspirin, phenacetin); sulfonamider; nitrofuraner; vitamin K; naftalen; favisme
      2. Associeret med HbZurich: sulfonamider
      3. I tilfælde af overfølsomhed: kinin; kinidin; para-aminosalicylsyre; phenacetin
3. Infektioner
   1. bakteriel: Clostridium Perfringens; Bartonella bacilliformis
   2. parasitær: malaria
4. Forbrændinger
5. Mekaniske (f.eks. kunstige ventiler)

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Kronisk hæmoglobinuri

1. Paroxystisk kold hæmoglobinuri; syfilis;
2. Idiopatisk paroxysmal nattlig hæmoglobinuri
3. marts hæmoglobinuri
4. Ved hæmolyse forårsaget af kolde agglutininer

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Patogenese af hæmolytisk anæmi

Patienter med hæmolytisk anæmi med kompensatorisk hyperplasi af erytrocytterne kan med jævne mellemrum opleve såkaldte ageneratorkriser (aplastiske kriser), der er karakteriseret ved alvorlig knoglemarvssvigt med overvejende skade på erytrocytterne. Ved en ageneratorkrise observeres et kraftigt fald i antallet af reticulocytter, helt op til deres fuldstændige forsvinden fra det perifere blod. Anæmi kan hurtigt udvikle sig til en alvorlig, livstruende form, da selv delvis kompensation af processen er umulig på grund af erytrocytternes reducerede levetid. Kriser er potentielt farlige, livstruende komplikationer i enhver hæmolytisk proces.

Hæmolyse er diffusionen af hæmoglobin fra erytrocytter. Når "gamle" erytrocytter ødelægges i milten, leveren og knoglemarven, frigives hæmoglobin, som binder sig til plasmaproteinerne haptoglobin, hæmopexin og albumin. Disse komplekse forbindelser opfanges efterfølgende af hepatocytter. Haptoglobin syntetiseres i leveren og tilhører klassen af alfa2 globuliner. Under hæmolyse dannes et hæmoglobin-haptoglobin-kompleks, som ikke trænger ind i nyrernes glomerulære barriere, hvilket giver beskyttelse mod skader på nyretubuli og mod jerntab. Hæmoglobin-haptoglobin-komplekser fjernes fra karsystemet af celler i det retikuloendoteliale system. Haptoglobin er en værdifuld indikator for den hæmolytiske proces; ved svær hæmolyse overstiger haptoglobinforbruget leverens evne til at syntetisere det, hvilket reducerer dets niveau i serum betydeligt.

Bilirubin er et produkt af hæmkatabolisme. Under påvirkning af hæmoxygenase, som findes i makrofager i milt, lever og knoglemarv, brydes α-methinbroen i tetrapyrrolkernen i hæm, hvilket fører til dannelsen af verdogemoglobin. I det næste trin fraspaltes jern, og biliverdin dannes. Under påvirkning af cytoplasmatisk biliverdinreduktase omdannes biliverdin til bilirubin. Frit (ukonjugeret) bilirubin, der frigives fra makrofager, binder sig, når det kommer ind i blodbanen, til albumin, som leverer bilirubin til hepatocytter. I leveren separeres albumin fra bilirubin, og derefter binder ukonjugeret bilirubin sig i hepatocytten til glucuronsyre, og monoglucuronid af bilirubin (MGB) dannes. MGB udskilles i galden, hvor det omdannes til bilirubindiglucuronid (DBG). DBG udskilles fra galden til tarmen, hvor det reduceres til det farveløse pigment urobilinogen under påvirkning af mikrofloraen og derefter til pigmenteret stercobilin. Under hæmolyse stiger indholdet af frit (ukonjugeret, indirekte) bilirubin i blodet kraftigt. Hæmolyse fremmer øget udskillelse af hæmpigmenter i galden. Allerede i det 4. leveår kan pigmentsten bestående af calciumbilirubinat dannes hos et barn. I alle tilfælde af pigmentkolelithiasis hos børn er det nødvendigt at udelukke muligheden for en kronisk hæmolytisk proces.

Hvis mængden af frit hæmoglobin i plasmaet overstiger haptoglobins reservekapacitet til hæmoglobinbinding, og strømmen af hæmoglobin fra hæmolyserede erytrocytter i karsystemet fortsætter, opstår der hæmoglobinuri. Hæmoglobins fremkomst i urinen giver den en mørk farve (farven af mørkt øl eller en stærk opløsning af kaliumpermanganat). Dette skyldes indholdet af både hæmoglobin og methemoglobin, der dannes under henstand af urinen, samt hæmoglobinnedbrydningsprodukter - hæmosiderin og urobilin.

Afhængigt af lokaliseringen er det sædvanligt at skelne mellem intracellulære og intravaskulære hæmolysevarianter. Ved intracellulær hæmolyse forekommer destruktionen af erytrocytter i cellerne i det retikuloendoteliale system, primært i milten og i mindre grad i leveren og knoglemarven. Klinisk observeres ikterus i huden og senehinden, splenomegali og hepatomegali. En signifikant stigning i niveauet af indirekte bilirubin registreres, og niveauet af haptoglobin falder.

Ved intravaskulær hæmolyse sker nedbrydningen af røde blodlegemer direkte i blodbanen. Patienterne oplever feber, kulderystelser og smerter på forskellige steder. Hud- og senehinde-icterus er moderat, og splenomegali er ikke typisk. Koncentrationen af frit hæmoglobin i plasma stiger kraftigt (blodserum bliver brunt, når det står i ro på grund af dannelsen af methemoglobin), niveauet af haptoglobin falder betydeligt til dets fuldstændige fravær, hæmoglobinuri opstår, hvilket kan forårsage akut nyresvigt (obstruktion af nyretubuli af detritus), ogDIC-syndrom kan udvikle sig. Fra den 7. dag efter starten af den hæmolytiske krise detekteres hæmosiderin i urinen.

[ 21 ], [ 22 ]

Patofysiologi af hæmolytisk anæmi

Membranen i aldrende røde blodlegemer undergår gradvis nedbrydning, og de fjernes fra blodbanen af fagocytiske celler i milten, leveren og knoglemarven. Nedbrydning af hæmoglobin sker i disse celler og hepatocytter via iltningssystemet med bevarelse (og efterfølgende genanvendelse) af jern, og nedbrydning af hæm til bilirubin gennem en række enzymatiske transformationer med proteingenanvendelse.

Forhøjet ukonjugeret (indirekte) bilirubin og gulsot opstår, når omdannelsen af hæmoglobin til bilirubin overstiger leverens evne til at danne bilirubin glucuronid og udskille det med galde. Bilirubinkatabolisme forårsager forhøjet stercobilin i afføring og urobilinogen i urin og undertiden dannelse af galdesten.

Hæmolytisk anæmi

Mekanisme

Sygdom

Hæmolytiske anæmier forbundet med intrinsisk abnormalitet i røde blodlegemer

Arvelige hæmolytiske anæmier forbundet med strukturelle eller funktionelle lidelser i de røde blodlegemers membran	Medfødt erytropoietisk porfyri. Arvelig elliptocytose. Arvelig sfærocytose.
Erhvervede hæmolytiske anæmier forbundet med strukturelle eller funktionelle lidelser i erytrocytmembranen	Hypofosfatæmi. Paroxystisk natlig hæmoglobinuri. Stomatocytose
Hæmolytiske anæmier forbundet med nedsat metabolisme af røde blodlegemer	Embden-Meyerhof-signalvejsenzymdefekt. G6PD-mangel
Anæmier forbundet med nedsat globinsyntese	Bærerskab af stabilt unormalt Hb (CS-CE). Seglcelleanæmi. Thalassæmi

Hæmolytiske anæmier forbundet med ydre påvirkninger

Hyperaktivitet i det retikuloendoteliale system	Hypersplenisme
Antistofrelaterede hæmolytiske anæmier	Autoimmune hæmolytiske anæmier: med varme antistoffer; med kolde antistoffer; paroxysmal kold hæmoglobinuri
Hæmolytiske anæmier forbundet med eksponering for infektiøse agenser	Plasmodium. Bartonella spp.
Hæmolytiske anæmier forbundet med mekanisk traume	Anæmi forårsaget af ødelæggelse af røde blodlegemer, når de kommer i kontakt med en protese af hjerteklap. Traumeinduceret anæmi. Hæmoglobinuri i marts.

Hæmolyse forekommer primært ekstravaskulært i de fagocytiske celler i milten, leveren og knoglemarven. Milten bidrager typisk til at forkorte overlevelsen af røde blodlegemer ved at ødelægge unormale røde blodlegemer og dem med varme antistoffer på deres overflade. En forstørret milt kan sekvestrere selv normale røde blodlegemer. Røde blodlegemer med alvorlige abnormiteter og dem med kolde antistoffer eller komplement (C3) på deres membranoverflade ødelægges i blodbanen eller i leveren, hvor de ødelagte celler effektivt kan fjernes.

Intravaskulær hæmolyse er sjælden og resulterer i hæmoglobinuri, når mængden af hæmoglobin, der frigives i plasmaet, overstiger proteinernes hæmoglobinbindingskapacitet (f.eks. haptoglobin, som normalt findes i plasma i en koncentration på ca. 1,0 g/L). Ubundet hæmoglobin reabsorberes af renale tubulære celler, hvor jernet omdannes til hæmosiderin, hvoraf en del assimileres til genanvendelse, og en del udskilles i urinen, når de tubulære celler overbelastes.

Hæmolyse kan være akut, kronisk eller episodisk. Kronisk hæmolyse kan kompliceres af aplastisk krise (midlertidig svigt af erytropoiese), oftest som følge af infektion, normalt forårsaget af parvovirus.

[ 23 ]

Symptomer på hæmolytisk anæmi

Hæmolytisk anæmi, uanset de direkte årsager til hæmolyse, har 3 perioder i sit forløb: perioden med hæmolytisk krise, perioden med subkompensation af hæmolyse og perioden med kompensation af hæmolyse (remission). Hæmolytisk krise er mulig i alle aldre og fremkaldes oftest af en infektionssygdom, vaccination, afkøling eller medicinindtagelse, men kan også forekomme uden åbenlyse årsager. I kriseperioden øges hæmolysen kraftigt, og kroppen er ikke i stand til hurtigt at genopbygge det nødvendige antal røde blodlegemer og omdanne overskydende indirekte bilirubin til direkte. Således omfatter hæmolytisk krise bilirubinforgiftning og anæmisk syndrom.

Symptomer på hæmolytisk anæmi, og mere specifikt bilirubinforgiftningssyndrom, er karakteriseret ved gulsot i hud og slimhinder, kvalme, opkastning, mavesmerter, svimmelhed, hovedpine, feber og i nogle tilfælde nedsat bevidsthed og kramper. Anæmisk syndrom er repræsenteret ved bleg hud og slimhinder, forstørrede hjertekanter, dæmpet tone, takykardi, systolisk mislyd ved apex, åndenød, svaghed og svimmelhed. Intracellulær hæmolyse er karakteriseret ved hepatosplenomegali, mens intravaskulær eller blandet hæmolyse er karakteriseret ved en ændring i urinens farve på grund af hæmoglobinuri.

Under en hæmolytisk krise er følgende komplikationer af hæmolytisk anæmi mulige: akut kardiovaskulær svigt (anæmisk shock), DIC-syndrom, regeneratorkrise, akut nyresvigt og "galdefortykkelses"-syndrom. Perioden med subkompensation af hæmolyse er også karakteriseret ved øget aktivitet af erythroidkim i knoglemarv og lever, men kun i det omfang, det ikke fører til kompensation af de primære syndromer. I denne henseende kan patienten bevare moderate kliniske symptomer: bleghed, subicterisk hud og slimhinder, let (eller udtalt afhængigt af sygdomsformen) forstørrelse af lever og/eller milt. Udsving i antallet af erytrocytter fra den nedre grænse af normen til 3,5-3,2 x 10 ¹² /l og dermed hæmoglobin inden for 120-90 g/l, samt indirekte hyperbilirubinæmi op til 25-40 μmol/l er mulige. I perioden med hæmolysekompensation reduceres intensiteten af erytrocytødelæggelsen betydeligt, det anæmiske syndrom stoppes fuldstændigt på grund af hyperproduktion af erytrocytter i knoglemarvens erytroide spire, mens indholdet af reticulocytter konstant øges. Samtidig sikrer leverens aktive arbejde med at omdanne indirekte bilirubin til direkte et fald i bilirubinniveauet til det normale.

Således stoppes begge de vigtigste patogenetiske mekanismer, der bestemmer sværhedsgraden af patientens tilstand under en hæmolytisk krise, i kompensationsperioden på grund af øget knoglemarvs- og leverfunktion. På dette tidspunkt har barnet ikke kliniske manifestationer af hæmolytisk anæmi. I hæmolysekompensationsperioden er komplikationer som hæmosiderose af indre organer, biliær dyskinesi og miltpatologi (infarkter, subkapsulære rupturer, hypersplenismesyndrom) også mulige.

[ 24 ]

Strukturen af hæmolytiske anæmier

I øjeblikket er det generelt accepteret at skelne mellem arvelige og erhvervede former for hæmolytisk anæmi.

Blandt arvelige hæmolytiske anæmier er der, afhængigt af arten af erytrocytskaden, former forbundet med en krænkelse af erytrocytmembranen (nedsat membranproteinstruktur eller nedsat membranlipidstruktur); former forbundet med nedsat aktivitet af erytrocytenzymer (pentosefosfatcyklus, glykolyse, glutathionmetabolisme osv.) og former forbundet med nedsat struktur eller syntese af hæmoglobin. Ved arvelige hæmolytiske anæmier er en reduktion i erytrocytternes levetid og for tidlig hæmolyse genetisk bestemt: der er 16 syndromer med en dominerende arvetype, 29 med en recessiv type og 7 arvelige fænotyper knyttet til X-kromosomet. Arvelige former dominerer i strukturen af hæmolytiske anæmier.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Erhvervede hæmolytiske anæmier

Ved erhvervede hæmolytiske anæmier falder levetiden for røde blodlegemer under påvirkning af forskellige faktorer, så de klassificeres efter princippet om at specificere de faktorer, der forårsager hæmolyse. Disse er anæmier forbundet med påvirkning af antistoffer (immun), med mekanisk eller kemisk skade på de røde blodlegemers membran, ødelæggelse af røde blodlegemer af en parasit ( malaria ), vitaminmangel (E-vitaminmangel), med en ændring i membranstrukturen forårsaget af somatisk mutation ( paroxysmal nattlig hæmoglobinuri ).

Ud over de ovennævnte tegn, der er fælles for alle hæmolytiske anæmier, er der symptomer, der er patognomoniske for en specifik form af sygdommen. Hver arvelig form for hæmolytisk anæmi har sine egne differentialdiagnostiske tegn. Differentialdiagnose mellem forskellige former for hæmolytisk anæmi bør udføres hos børn over et år, da de anatomiske og fysiologiske træk, der er karakteristiske for små børns blod, på dette tidspunkt forsvinder: fysiologisk makrocytose, udsving i antallet af reticulocytter, overvægt af føtalt hæmoglobin, en relativt lav grænse for den minimale osmotiske stabilitet af erytrocytter.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Arvelige hæmolytiske anæmier

Arvelige hæmolytiske anæmier forbundet med en lidelse i de røde blodlegemers membran (membranopatier)

Membranopatier er karakteriseret ved en arvelig defekt i strukturen af membranproteiner eller en lidelse i lipiderne i erytrocytmembranen. De nedarves autosomalt dominant eller augosomalt recessivt.

Hæmolyse er normalt lokaliseret intracellulært, det vil sige, at ødelæggelsen af røde blodlegemer hovedsageligt forekommer i milten og i mindre grad i leveren.

Klassificering af hæmolytiske anæmier forbundet med skade på den røde blodlegememembran:

1. Forstyrrelse af strukturen af erytrocytmembranproteinet
   1. arvelig mikrosfærocytose;
   2. arvelig elliptocytose;
   3. arvelig stomatocytose;
   4. arvelig pyropoikilocytose.
2. Forstyrrelse af erytrocytmembranlipider
   1. arvelig akantocytose;
   2. arvelig hæmolytisk anæmi på grund af mangel på lecithin-kolesterol acyltransferase-aktivitet;
   3. arvelig ikke-sfærocytisk hæmolytisk anæmi forårsaget af en stigning i fosfatidylcholin (lecithin) i erytrocytmembranen;
   4. infantil pyknocytose.

Forstyrrelse af strukturen af erytrocytmembranproteinet

Sjældne former for arvelig anæmi forårsaget af en forstyrrelse i strukturen af røde blodlegemers membranproteiner

Hæmolyse i disse former for anæmi forekommer intracellulært. Hæmolytisk anæmi har varierende sværhedsgrad - fra mild til svær, og kræver blodtransfusioner. Bleghed af hud og slimhinder, gulsot, splenomegali og mulig udvikling af kolelithiasis observeres.

[ 31 ], [ 32 ]

Diagnose af hæmolytisk anæmi

Hæmolyse mistænkes hos patienter med anæmi og reticulocytose, især ved splenomegali samt andre mulige årsager til hæmolyse. Ved mistanke om hæmolyse undersøges et perifert blodudstrygningssystem, og serumbilirubin, LDH og ALAT bestemmes. Hvis disse undersøgelser ikke giver resultater, bestemmes hæmosiderin, urinhæmoglobin og serumhaptoglobin.

Ved hæmolyse kan man antage tilstedeværelsen af morfologiske ændringer i røde blodlegemer. Det mest typiske for aktiv hæmolyse er erytrocyt-sfærocytose. Røde blodlegemefragmenter (schistocytter) eller erythrofagocytose i blodudstrygning tyder på tilstedeværelsen af intravaskulær hæmolyse. Ved sfærocytose er der en stigning i MCHC-indekset. Tilstedeværelsen af hæmolyse kan mistænkes ved en stigning i niveauerne af serum LDH og indirekte bilirubin med en normal ALT-værdi og tilstedeværelsen af urinært urobilinogen. Intravaskulær hæmolyse antages ved at detektere et lavt niveau af serumhaptoglobin, men denne indikator kan reduceres ved leverdysfunktion og øges ved systemisk inflammation. Intravaskulær hæmolyse antages også ved at detektere hæmosiderin eller hæmoglobin i urinen. Tilstedeværelsen af hæmoglobin i urinen, såvel som hæmaturi og myoglobinuri, bestemmes ved en positiv benzidintest. Differentialdiagnostik af hæmolyse og hæmaturi er mulig baseret på fraværet af røde blodlegemer under urinmikroskopi. Frit hæmoglobin kan, i modsætning til myoglobin, farve plasma brunt, hvilket er tydeligt efter blodcentrifugering.

Morfologiske ændringer i erytrocytter ved hæmolytisk anæmi

Morfologi	Årsager
Sfærocytter	Transfunderede røde blodlegemer, hæmolytisk anæmi med varmt antistof, arvelig sfærocytose
Skistocytter	Mikroangiopati, intravaskulære proteser
Målformet	Hæmoglobinopatier (Hb S, C, thalassæmi), leverpatologi
Seglformet	Seglcelleanæmi
Agglutinerede celler	Kold agglutinin sygdom
Heinz-kroppe	Aktivering af peroxidation, ustabilt Hb (f.eks. G6PD-mangel)
Nukleerede røde blodlegemer og basofili	Beta-thalassæmi major
Acantocytter	Ansporet celleanæmi

Selvom tilstedeværelsen af hæmolyse kan bestemmes ved disse enkle tests, er det afgørende kriterium bestemmelsen af de røde blodlegemers levetid ved testning med et radioaktivt sporstof, såsom ^51Cr. Bestemmelse af levetiden for de mærkede røde blodlegemer kan afsløre tilstedeværelsen af hæmolyse og placeringen af deres ødelæggelse. Denne test anvendes dog sjældent.

Når hæmolyse påvises, er det nødvendigt at fastslå den sygdom, der fremkaldte den. En måde at begrænse den differentielle søgning efter hæmolytisk anæmi på er at analysere patientens risikofaktorer (f.eks. landets geografiske placering, arvelighed, eksisterende sygdomme), identificere splenomegali, bestemme den direkte antiglobulintest (Coombs) og studere blodudstrygning. De fleste hæmolytiske anæmier har afvigelser i en af disse varianter, hvilket kan styre yderligere søgning. Andre laboratorietests, der kan hjælpe med at bestemme årsagen til hæmolyse, er kvantitativ hæmoglobinelektroforese, erytrocyt-enzymtest, flowcytometri, bestemmelse af kolde agglutininer, erytrocyt-osmotisk resistens, syrehæmolyse, glukosetest.

Selvom visse tests kan hjælpe med at skelne mellem intravaskulær og ekstravaskulær hæmolyse, kan det være vanskeligt at foretage disse sondringer. Under intens destruktion af røde blodlegemer forekommer begge mekanismer, omend i varierende grad.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Behandling af hæmolytisk anæmi

Behandling af hæmolytisk anæmi afhænger af den specifikke mekanisme for hæmolyse. Hæmoglobinuri og hæmosiderinuri kan kræve jernbehandling. Langvarig transfusionsbehandling resulterer i omfattende jernaflejring, hvilket kræver chelateringsbehandling. Splenektomi kan være effektiv i nogle tilfælde, især når miltbinding er den primære årsag til ødelæggelse af røde blodlegemer. Splenektomi bør udskydes i 2 uger efter administration af pneumokok-, meningokok- og Haemophilus influenzae-vacciner, hvis det er muligt.

[ 36 ], [ 37 ]