Bærere af colibactin-producerende E. coli har en tredobbelt øget risiko for at udvikle kolorektal cancer

En undersøgelse foretaget af japanske onkologer og gastroenterologer blev offentliggjort i eGastroenterology: Hos personer med familiær adenomatøs polypose (FAP) blev der søgt efter E. coli, der bærer pks-øen og producerer genotoksinet colibactin, i polypprøver. Det viste sig, at hos patienter, der allerede var blevet diagnosticeret med kolorektal cancer, var tilstedeværelsen af sådanne bakterier i polypper tre gange mere almindelig end hos patienter uden en historie med kræft. Dette understøtter ideen om, at individuelle mikroorganismer i mikrobiomet kan accelerere kræftudvikling i den genetisk sårbare tyktarm.

Baggrund for undersøgelsen

Familiær adenomatøs polypose (FAP) er et arveligt syndrom forårsaget af APC-mutationer, hvor tyktarmen er fyldt med adenomer, og risikoen for kolorektal cancer (CRC) er ekstremt høj allerede i en ung alder. Selv med aktiv endoskopisk overvågning og lægemiddelforebyggelse udvikler nogle patienter sig hurtigt, hvilket fører til søgen efter yderligere "acceleratorer" af kræftudvikling, herunder blandt komponenterne i tarmmikrobiomet.

En sådan kandidat har længe været betragtet som colibactin, et genotoksin fra Escherichia coli -stammer, der bærer pks-øen. I modeller og kliniske serier forårsager det DNA-skade, karakteristiske cellecyklusforsinkelser og danner en genkendelig mutationssignatur SBS88/ID18 i tyktarmsepitelet; hos nogle patienter med sporadisk CRC skelner tilstedeværelsen af denne signatur fra en specifik molekylær subtype af tumoren. Dette gør pks+ E. coli til en potentiel risikomodifikator, især hvor den genetiske baggrund allerede er "forberedt" på tumorvækst.

Data om arvelige syndromer har imidlertid været fragmentariske: de fleste studier har undersøgt sporadisk CRC snarere end præcancerøse tilstande såsom FAP; de har ofte brugt afføringsprøver eller "blandet" væv, hvilket gør det vanskeligt at forbinde bakterierne specifikt med polypper; og vævsmarkører for DNA-skade (f.eks. γ-H2AX) og inflammation er sjældent blevet vurderet parallelt for at komme tættere på mekanismen. Derfor er spørgsmålet stadig, om pks+ E. coli er mere almindelig hos polypper fra patienter med FAP, og om det er forbundet med kliniske træk med højere onkologisk risiko.

Et nyt studie inden for eGastroenterologi adresserer dette hul: I en kohorte af patienter med FAP, hovedsageligt uden forudgående kolorektal kirurgi, ledte forskerne efter pks+ E. coli i polypper og korrelerede dens tilstedeværelse med CRC-historie og vævsmarkører for DNA-skade/inflammation. Dette design giver os mulighed for at vurdere ikke kun prævalensen af en formodet risikofaktor, men også dens biologiske fodaftryk i selve målet for kræftudvikling - kolonadenomer i FAP.

Kontekst: Hvorfor colibactin og FAP

Colibactin-producerende E. coli (pks+ E. coli ) er allerede blevet fundet hos ~67% af patienter med sporadisk kolorektal cancer og omkring 21% af raske mennesker. I eksperimenter forårsager toksinet DNA-skade (γ-H2AX), cellecyklusarrest og accelererer tumordannelse. Ved FAP, en arvelig tilstand forbundet med en APC-mutation, er tarmen fyldt med adenomer, og enhver "forøgelse" af risikoen er særligt kritisk. Det nye arbejde undersøger ikke efter fjernelse af tarmen, men hos patienter med en bevaret tyktarm - det vil sige i det mest "naturlige" miljø for mikrobiotaen.

Hvordan det blev gjort

Fra januar 2018 til august 2019 blev polyp- og slimhindeprøver indsamlet fra 75 patienter med FAP under endoskopi og testet for pks+ E. coli. Parallelt blev kliniske faktorer vurderet, og immunhistokemi blev udført for DNA-skade (γ-H2AX) og inflammationsmarkører (IL-6, IL-1β). Patienter, der ikke gennemgik kolorektal kirurgi, blev sammenlignet separat for at udelukke virkningerne af kirurgi på mikrobiota.

Hovedresultater

Hos ikke-opererede patienter med FAP var bærerskab af pks+ E. coli i polypper signifikant mere almindeligt hos dem, der tidligere havde haft tyktarmskræft: odds ratio 3,25 (95% CI 1,34-7,91). I polypper med pks+ bakterier var γ-H2AX (et tegn på DNA-skade) stærkere farvet, og IL-6 havde en tendens til at stige; IL-1β ændrede sig ikke signifikant. Hos rygere var pks+ E. coli mere almindeligt, mens køn, alder og alkohol ikke viste en signifikant sammenhæng. Det er bemærkelsesværdigt, at hos patienter efter tyktarmskirurgi blev pks+ bakterier ikke påvist i polypper - et indirekte hint om, hvor meget operationen ændrer det mikrobielle "felt".

Hvad er vigtigt at huske (i to trin)

• Der er en sammenhæng, men årsagssammenhængen er ikke bevist: studiet er associativt og designet til at generere en hypotese. Store multicenterkohorter og longitudinelle observationer er nødvendige.
• Biomarkørerne for colibactin-"fodaftryk" er tydelige: γ-H2AX og det inflammatoriske signal (IL-6) var forhøjet i pks+ polypper - mekanistisk passer dette ind i billedet af colibactin-induceret genomisk ustabilitet.

Hvorfor dette er vigtigt for patienter med arvelig risiko

FAP er en sjælden, men alvorlig tilstand: adenomer forekommer i snesevis og hundredvis, og risikoen for kræft er høj allerede i en ung alder. Hvis en del af denne risiko "næres" af en specifik bakterie, dukker der nye forebyggelsesmekanismer op. I undersøgelsen understreger forfatterne, at pks+ E. coli ikke var forbundet med "tætheden" af polypper (sværhedsgraden af FAP) - det vil sige, at det er mere sandsynligt, at vi taler om en kvalitativ accelerator af kræftudvikling og ikke blot en "satellit" af flere adenomer.

Hvad kan dette betyde i praksis (hypotetisk for nu)

• Screening for mikrobiel risiko: søgning efter pks+ E. coli i biopsier/afføring som en del af overvågningen af patienter med FAP.
• Punktbehandling af mikrobiota: målretning af colibactin (bakteriofager, selektive antibiotika, probiotika/postbiotika) - kun efter kliniske forsøg.
• Responsmarkører: monitorering af γ-H2AX, IL-6 som indikatorer for mikrobiel-induceret stress under interventioner.
• Adfærdsmæssige faktorer: Rygestop synes særligt relevant i betragtning af den højere forekomst af pks+ hos rygere.

Begrænsninger som forfatterne selv ærligt har angivet

En lille stikprøve og et enkelt center begrænser den statistiske styrke; ikke alle livsstilsfaktorer (f.eks. kost) tages i betragtning; forudindtaget udvælgelse af polypper er mulig; nogle patienter havde ikke genetisk verifikation på grund af juridiske restriktioner. Forfatterne bemærker separat, at bekræftelse er nødvendig på eksterne kohorter og en søgning efter colibactin-"signaturen" i mutationsprofilen (SBS88) - dette ville hjælpe med at bevæge sig fra associationen til mere sikre konklusioner om toksinets bidrag.

Hvad er det næste?

Et logisk næste skridt er multicenterstudier før/efter interventioner (polypektomi, mikrobiota-sanering), integration af mikrobiomtestning med kliniske og molekylære markører og test af, om udryddelse af pks+ E. coli reducerer den reelle risiko for kræft hos personer med FAP. Hvis hypotesen bekræftes, vil vi have et sjældent eksempel på, hvordan en specifik mikrobiel faktor kan målrettes til kræftforebyggelse i et arveligt syndrom.

Kilde: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M., et al. Bidrag af colibactin-producerende Escherichia coli til coloncarcinogenese. eGastroenterologi. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177