Arvelig sfærocytose (Minkowski-Schoffars sygdom)

Arvelig sfærocytose (Minkowski-Chauffards sygdom) er en hæmolytisk anæmi baseret på strukturelle eller funktionelle lidelser i membranproteiner, der forekommer ved intracellulær hæmolyse.

Den tyske terapeut O. Minkowski (1900) var den første til at beskrive familiær hæmolytisk anæmi; M.A. Chauffard (1907), en fransk terapeut, opdagede et fald i erytrocytternes resistens og den dertilhørende stigning i hæmolyse hos patienter.

Sygdommen er udbredt med en incidens på 1:5.000 i befolkningen. Den overføres autosomalt dominant; omkring 25% af tilfældene er sporadiske og forårsaget af fremkomsten af en ny mutation.

Det er mere almindeligt blandt indbyggere i Nordeuropa, hvor sygdommens prævalens er 1 ud af 5000 indbyggere.

Autosomal dominant arv forekommer i cirka 75 % af tilfældene. Sværhedsgraden af anæmi og graden af sfærocytose kan variere mellem familiemedlemmer. I 25 % af tilfældene er der ingen familiehistorie. Hos nogle patienter er ændringerne i laboratorieparametre minimale, hvilket tyder på et autosomalt recessivt arvemønster, mens andre tilfælde er resultatet af spontane mutationer.

Hvordan udvikler Minkowski-Chauffards sygdom sig?

Forbundet med en arvelig defekt i erytrocytmembranen i form af en mangel på visse strukturelle proteiner (spectriner, ankyriner, actiner). Disse proteiner tjener til at opretholde erytrocytternes bikonkave form og samtidig tillade dem at deformeres, når de passerer gennem smalle kapillærer. Der er en isoleret delvis mangel på spectrin, en kombineret mangel på spectrin og ankyrin (30-60% af tilfældene), en delvis mangel på band 3-protein (15-40% af tilfældene), en mangel på protein 4.2 og andre, mindre betydningsfulde proteiner. Mangel på disse proteiner fører til destabilisering af erytrocytmembranens lipidstruktur, og membranens natrium-kaliumpumpes funktion forstyrres. Erytrocytternes permeabilitet for natriumioner øges. Når natrium trænger ind i cellen, trækker det vand med sig. Ved hævelse får erytrocytterne en sfærisk form - den mest energetisk fordelagtige. I dette tilfælde mindskes dens diameter, men dens tykkelse øges. En sådan erytrocyt er, på grund af membranens ændrede struktur, ikke i stand til at transformeres, når den passerer gennem små intersinusformede rum i milten, hvor koncentrationen af glukose og kolesterol reduceres, hvilket bidrager til endnu større hævelse af erytrocytten. Denne passage ledsages af en løsning af lipidstrukturer. Erytrocytten bliver mere og mere defekt og lille. En sådan erytrocyt opfattes af miltens makrofager som fremmed, fanget og ødelagt. Således forekommer intracellulær hæmolyse. Erytrocytternes levetid reduceres kraftigt (til 12-14 dage) på grund af deres alvorlige slid, da der kræves mere energi for at fjerne natriumioner fra cellen, som i overskud kommer ind i cellen. Kompenserende erytrouoiese i knoglemarven øges. Som følge af hæmolyse øges mængden af indirekte bilirubin i blodet, men der er ingen kraftig stigning, da leveren øger sin funktionelle aktivitet betydeligt: den øger dannelsen af direkte bilirubin, hvilket resulterer i, at dens koncentration i galde og indhold i galdegangene øges. I dette tilfælde dannes der ofte bilirubinsten i galdeblæren og -gange - gallesten udvikler sig. Som følge heraf kan mekanisk gulsot forekomme: mængden af stercobilinogen og indholdet af urobilin stiger. Efter 10-årsalderen findes galdesten hos halvdelen af patienter, der ikke har gennemgået splenektomi.

Patogenese af arvelig sfærocytose (Minkowski-Chauffards sygdom)

Symptomer på Minkowski-Chauffards sygdom

Sværhedsgraden og diversiteten af det kliniske billede bestemmes af typen af strukturelt protein, der mangler i erytrocytmembranen (mangel på α-kæden i spektrin nedarves autosomalt dominant og er mild, mens mangel på beta-kæden forårsager en alvorlig sygdom, der nedarves autosomalt recessivt). I halvdelen af tilfældene manifesterer arvelig sfærocytose sig allerede i den nyfødte periode og imiterer billedet af hæmolytisk sygdom hos den nyfødte eller langvarig konjugationshyperbilirubinæmi. Det kliniske billede af en hæmolytisk krise består af en triade af symptomer: bleghed, gulsot, splenomegali. Kriser kan fremkaldes af infektionssygdomme, indtagelse af en række lægemidler, men kan også være spontane. I perioden mellem kriser klager patienterne ikke, men deres forstørrede milt er altid palpabel. Jo mere alvorlig sygdommen er, desto mere udtalte er visse fendtypiske træk, nemlig: tårnkranie, gotisk gane, bred næseryg, store mellemrum mellem tænderne. Disse ændringer i knoglevævet er forbundet med kompenserende hyperplasi af knoglemarven (erytroid kim) og som følge heraf osteoporose af flade knogler. Afhængigt af sværhedsgraden af arvelig sfærocytose kan graden af ekspression af kliniske symptomer variere. Nogle gange kan gulsot være det eneste symptom, som patienten konsulterer en læge for. Det er for disse individer, at M.A. Chauffards berømte udtryk gælder: "De er mere gulsot end syge." Sammen med de typiske klassiske tegn på sygdommen er der former for arvelig sfærocytose, hvor hæmolytisk anæmi kan kompenseres så godt, at patienten først lærer om sygdommen efter den relevante undersøgelse.

Symptomer på arvelig sfærocytose (Minkowski-Chauffards sygdom)

Komplikationer af Minkowski-Chauffards sygdom

Den mest almindelige komplikation ved arvelig sfærocytose er udviklingen af kolelitiasis på grund af forstyrrelser i bilirubinmetabolismen. Ofte forveksles udviklingen af mekanisk gulsot ved kolelitiasis med en hæmolytisk krise. Ved tilstedeværelse af sten i galdeblæren er kolecystektomi indiceret sammen med splenektomi. Det er uhensigtsmæssigt kun at udføre kolecystektomi, da løbende hæmolyse før eller siden vil føre til dannelse af sten i galdegangene.

Dannelse af trofisk sår er en ret sjælden komplikation, der forekommer hos børn. Sår opstår på grund af ødelæggelse af røde blodlegemer, hvilket resulterer i trombose i blodkarrene og udvikling af iskæmi.

Meget sjældent forekommer såkaldte aregenerative eller aplastiske kriser, når øget hæmolyse ikke ledsages af øget erytropoiese i flere dage. Som følge heraf forsvinder reticulocytter fra blodet, anæmien stiger hurtigt, og niveauet af indirekte bilirubin falder. I øjeblikket tillægges den ledende ætiologiske rolle i denne komplikation parvovirus (B19).

[ 1 ]

Hvordan genkender man arvelig sfærocytose?

Diagnosen af denne sygdom er ret simpel. Følgende tegn gør diagnosen arvelig sfærocytose utvivlsom: gulsot, deformation af ansigtsskallen, forstørret milt, sfærocytose af erytrocytter, deres reducerede osmotiske resistens, høj reticulocytose. En grundig indsamling af anamnese spiller en stor rolle i at stille den korrekte diagnose. Som regel kan lignende symptomer findes hos en af patientens forældre, selvom deres sværhedsgrad kan være forskellig (for eksempel periodisk ikterus i senehinden). I sjældne tilfælde er forældrene fuldstændig raske. Diagnostiske vanskeligheder skyldes ofte kolelithiasis, som normalt ledsager arvelig mikrosfærocytose (på grund af dannelsen af bilirubinsten i kanalerne og galdeblæren). Indirekte bilirubinæmi, karakteristisk for hæmolyse, erstattes af direkte bilirubinæmi ved kolelithiasis - mekanisk gulsot opstår. Smerter i galdeblæren og en vis forstørrelse af leveren er almindelige tegn ved arvelig mikrosfærocytose. Ofte, i mange år, antages patienter fejlagtigt at have en sygdom i galdevejene eller leveren. En af grundene til fejldiagnosen i dette tilfælde er manglen på information om retikulocytter.

Laboratoriediagnostik omfatter en række undersøgelser.

Klinisk blodprøve - normokrom hyperregenerativ anæmi, mikrosfærocytose af erytrocytter bestemmes. Under krisen kan der være neutrofil leukocytose med et skift til venstre. En stigning i ESR er karakteristisk.

Biokemisk analyse af blod viser en stigning i indirekte bilirubin, serumjern og LDH.

Det er nødvendigt at undersøge erytrocytternes osmotiske resistens i natriumkloridopløsninger med forskellige koncentrationer. Ved arvelig sfærocytose ses et fald i den minimale osmotiske resistens, når hæmolyse af de mindst resistente erytrocytter allerede begynder ved en natriumkloridkoncentration på 0,6-0,7% (normen er 0,44-0,48%). Maksimal resistens kan øges (normen er 0,28-0,3%). Blandt patienter med arvelig sfærocytose er der personer, der på trods af tydelige ændringer i erytrocytternes morfologi under normale forhold har normal osmotisk resistens hos erytrocytter. I disse tilfælde er det nødvendigt at undersøge den efter en indledende 24-timers inkubation af erytrocytter.

Morfologiske træk ved erytrocytter ved arvelig sfærocytose inkluderer en sfærisk form (sfærocytter), en reduktion i diameter (den gennemsnitlige diameter af en erytrocyt er <6,4 μm) og en stigning i tykkelse (2,5-3 μm med en norm på 1,9-2,1 μm) med et normalt normalt gennemsnitligt volumen af erytrocytter. I denne henseende er der i de fleste celler ingen synlig central klaring, da erytrocytten ændrer sig fra bikonkav til sfærisk.

Hæmoglobinindholdet i erytrocytter forbliver inden for den fysiologiske norm eller lidt højere. Farveindekset er tæt på 1,0. Price-Jones erytrocytometriske kurve er strakt, forskudt til venstre.

Knoglemarvspunktur er ikke obligatorisk. Den udføres kun i uklare tilfælde. Myelogrammet skal vise kompenserende irritation af den erytroide hæmatopoietiske linje.

For at udføre differentialdiagnostik ved immunhæmolytisk anæmi er det nødvendigt at udføre Coombs-testen. Ved arvelig sfærocytose er den negativ.

Elektroforese af erytrocytmembranproteiner i kombination med kvantitativ bestemmelse af proteiner muliggør en definitiv og pålidelig bekræftelse af diagnosen arvelig sfærocytose.

Differentialdiagnose

Sfærocytose af erytrocytter og andre tegn på hæmolyse (gulsot, forstørret milt, reticulocytose) findes også ved autoimmune hæmolytiske anæmier. I modsætning til arvelig mikrosfærocytose har sidstnævnte dog ikke ændringer i kraniets knogler eller tegn på arvelig mikrosfærocytose hos nogen af forældrene; ved de første kliniske manifestationer af autoimmun hæmolyse er der ingen signifikant forstørrelse af milten eller smerter i galdeblæren, men anisocytose og poikilocytose af erytrocytter er mere udtalte end ved mikrosfærocytose. I tvivlstilfælde er det nødvendigt at udføre Coombs-testen, som er positiv (direkte test) i de fleste tilfælde af autoimmun hæmolytisk anæmi og negativ ved arvelig mikrosfærocytose.

Diagnose af arvelig sfærocytose (Minkowski-Chauffards sygdom)

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Behandling af Minkowski-Chauffards sygdom

Behandling under en hæmolytisk krise består af erstatningsterapi med røde blodlegemer, når hæmoglobinniveauet falder til under 70 g/l. I nogle tilfælde er infusionsterapi nødvendig med henblik på afgiftning. Ved høje bilirubinniveauer er behandling med albumin indiceret. I den periode uden krise bør behandling med koleretiske lægemidler udføres. I tilfælde af et alvorligt sygdomsforløb i kombination med en forsinkelse i den fysiske udvikling, ledsaget af hyppige kriser, der kræver konstant erstatningsterapi, er splenektomi indiceret. Derudover er indikationen for splenektomi udvikling af hypersplenisme. Splenektomi helbreder ikke denne patologi, men efter fjernelse af milten forsvinder den primære platform for ødelæggelse af røde blodlegemer, og deres levetid forlænges. Som regel gentages hæmolytiske kriser ikke hos børn med fjernet milt. Der er også negative aspekter ved splenektomi. Fjernelse af milten har en negativ effekt på barnets immunologiske reaktivitet, der er et fald i leukocytternes fagocytiske aktivitet, og modtageligheden for parasitære, svampe- og virusinfektioner øges. Det menes, at fjernelse af milten fører til udvikling af hyposplenismesyndrom, som manifesterer sig i et fald i vitalitet, mental labilitet og nedsat arbejdsevne. Potentielle risikofaktorer for splenektomi er tekniske vanskeligheder under operation hos patienter med store organstørrelser, udvikling af blødning under og efter operationen samt infektiøse og septiske komplikationer. Der er tilfælde af fatale bakterieinfektioner i den sene postoperative periode hos børn, der har gennemgået splenektomi i en alder af under 5 år. Derfor anbefales splenektomi i en alder af under 5 år ikke. Forberedelse til splenektomi omfatter introduktion af pneumokok- og meningokokvacciner 2 uger før operationen, glukokortikoider og IVIG. I løbet af de næste 2 år er månedlig administration af bicillin-5 indiceret. I de senere år er laparoskopisk splenektomi blevet udført i vid udstrækning, hvilket har betydeligt færre kirurgiske og postoperative komplikationer, efterlader en minimal kosmetisk defekt og gør det muligt at reducere patientens hospitalsophold. Et alternativ til splenektomi kan betragtes som endovaskulær okklusion af milten - indførelsen af stoffer i miltarterien, der forårsager dens spasmer og efterfølgende fører til udvikling af miltinfarkt. 2-5% af vævet bevarer blodforsyningen efter organokklusion på grund af kollateraler. Dette opretholder kroppens immunologiske reaktivitet, hvilket er vigtigt for pædiatrisk praksis. Denne operation har et minimum af komplikationer. I udlandet anvendes proksimal embolisering af milten oftest et par dage før splenektomi for at reducere risikoen for komplikationer efter operationen.

Hvordan behandles arvelig sfærocytose (Minkowski-Chauffards sygdom)?

Anden Mosebog

I milde tilfælde af sygdommen, såvel som ved rettidig splenektomi, er resultatet gunstigt. Forløbet af arvelig sfærocytose er bølgende. Efter krisens udvikling forbedres kliniske og laboratoriemæssige indikatorer, og der opstår remission, som kan vare fra flere uger til flere år.