Patogenese af arvelig sfærocytose (Minkowski-Schoffars sygdom)

Den primære defekt i arvelig sfærocytose er ustabilitet i de røde blodlegemers membran på grund af dysfunktion eller mangel på et skeletprotein i røde blodlegemer. Den mest almindelige defekt er spektrin og/eller ankyrin, men andre skeletproteiner kan også være mangelfulde: bånd 3-protein, bånd 4.2-protein. Spektrinmangel er almindelig (75-90%). Sygdommens sværhedsgrad samt graden af sfærocytose (vurderet ved osmotisk resistens og morfometri af røde blodlegemer) afhænger af graden af spektrinmangel. Homozygote patienter med spektrinniveauer på op til 30-50% af det normale udvikler alvorlig hæmolytisk anæmi, ofte transfusionsafhængig. Ankyrinmangel observeres hos cirka 50% af børn, hvis forældre er raske. Risikoen for at udvikle sygdommen hos andre børn er mindre end 5%.

Hos patienter med arvelig mikrosfærocytose blev der fundet en genetisk bestemt defekt i erytrocytmembranproteinerne (spectrin og ankyrin): enten en mangel på eller en forstyrrelse af disse proteiners funktionelle egenskaber. Følgende defekter i cellemembranproteinerne blev konstateret:

1. Spectrinmangel - graden af anæmi og sværhedsgraden af sfærocytose korrelerer direkte med graden af spectrinmangel. De fleste patienter har mild spectrinmangel - 75-90% af normen. Patienter med spectrinniveauer på 30-50% af normen har svær hæmolytisk anæmi og er afhængige af blodtransfusioner.
2. Funktionel mangel på spektrin - manglende bindingsevne til protein 4.1 (syntese af ustabilt spektrin).
3. Mangel i segment 3.
4. Proteinmangel 4,2 (sjælden).
5. Ankyrin (protein 2.1) mangel - findes hos 50% af børn med arvelig sfærocytose, hvis forældre er raske.

Et unormalt protein i erytrocytmembranen forårsager en forstyrrelse af kationtransporten - membranpermeabiliteten for natriumioner øges kraftigt, hvilket bidrager til en stigning i glykolysens intensitet og en stigning i lipidmetabolismen, en ændring i cellevolumen og dannelsen af sfærocytstadiet. Stedet for deformation og død af erytrocytter er milten. Den dannende sfærocyt oplever mekaniske vanskeligheder, når den bevæger sig på miltniveau, da sfærocytter i modsætning til normale erytrocytter er mindre elastiske, hvilket komplicerer deres dekonfiguration, når de bevæger sig fra miltens intersinusrum til bihulerne. Efter at have mistet elasticitet og evnen til at deformere, sidder sfærocytterne fast i intersinusrummene, hvor der skabes ugunstige metaboliske forhold for dem (reduceret koncentration af glukose og kolesterol), hvilket bidrager til endnu større skade på membranen, en stigning i cellens sfæricitet og den endelige dannelse af mikrosfærocytter. Ved gentagen passage af miltens intersinusrum når membranbindingen et sådant niveau, at erytrocytterne dør, ødelægges og absorberes af miltens fagocytter, hvorved de deltager i fragmenteringen af erytrocytter. Miltens fagocytiske hyperaktivitet forårsager til gengæld progressiv hyperplasi af organet og en yderligere stigning i dets fagocytiske aktivitet. Efter splenektomi stoppes processen, på trods af at der forbliver biokemiske og morfologiske ændringer.

Som følge af proteinmangel i skeletet udvikles følgende lidelser:

• tab af membranlipider;
• et fald i forholdet mellem cellens overfladeareal og dens volumen (overfladetab);
• ændring i formen af røde blodlegemer (sfærocytose);
• acceleration af natriumindtrængen i cellen og dets udgang fra cellen, hvilket forårsager celledehydrering;
• hurtig udnyttelse af ATP med øget glykolyse;
• ødelæggelse af umodne former af røde blodlegemer;
• sekvestrering af erytrocytter i systemet af fagocytiske makrofager i milten.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]