Mitokondrielle sygdomme

Mitokondrie sygdomme er en stor heterogen gruppe af arvelige sygdomme og patologiske tilstande forårsaget af strukturelle lidelser, mitokondriale funktioner og respiration af væv. Ifølge udenlandske forskere er forekomsten af disse sygdomme hos nyfødte 1: 5000.

ICD-10 kode

Metabolske lidelser, klasse IV, E70-E90.

En undersøgelse af arten af disse patologiske tilstande blev indledt i 1962, hvor en gruppe af forskere beskrev en patient på 30 år med ikke-thyroidea hypermetabolisme, muskel svaghed og et højt niveau af basal metabolisme. Det blev foreslået, at disse ændringer er relateret til en forstyrrelse i processerne for oxidativ phosphorylering i mitokondrier i muskelvæv. I 1988 rapporterede andre forskere for første gang detektion af en mutation i mitokondrialt DNA (mtDNA) hos patienter med myopati og optisk neuropati. Efter 10 år blev mutationer af nukleare gener, der koder for respiratoriske kædekomplekser hos unge børn, fundet. Således er der dannet en ny retning i strukturen af barndomssygdomme: mitokondriell patologi, mitokondriale myopatier, mitokondrielle encephalomyopatier.

Mitokondrier er intracellulære organeller til stede i form af flere hundrede kopier i alle celler (undtagen for erythrocytter) og producerer ATP. Den mitokondrie længde er 1,5 μm, bredden er 0,5 μm. Deres fornyelse sker kontinuerligt i løbet af cellecyklussen. Organellum har 2 membraner - eksternt og internt. Fra den indre membran indadgående folder, kaldet cristae. Det indre rum fylder matrixen - den primære homogene eller finkornede substans i cellen. Den indeholder et cirkulært DNA-molekyle, specifikt RNA, granuler af calcium- og magnesiumsalte. På den indre membran er enzymer involveret i oxidativ phosphorylering (cytokrom b, c, a og a3 kompleks) og elektron overførsel fikseret. Denne energi konvertering membran, der omdanner kemisk energi substratoxidering i energi, som akkumuleres i form af ATP, phosphocreatin, og andre. De koncentrerede ydre membranproteiner enzymer involveret i transport og fedtsyreoxidation. Mitokondrier er i stand til selvgengivelse.

Mitokondrierens hovedfunktion er aerob biologisk oxidation (vævsrespiration ved hjælp af en iltcelle) - et system til anvendelse af energi af organiske stoffer med fasefrigivelse i en celle. I processen med vævsånding overføres hydrogenionerne (protoner) og elektronerne sekventielt gennem forskellige forbindelser (acceptorer og donorer) til oxygen.

I processen med katabolisme af aminosyrer, kulhydrater, fedtstoffer, glycerol formular kuldioxid, vand, acetyl-CoA, pyruvat, oxaloacetat, ketoglutarat, som derefter indtaste Krebs cyklus. De dannede hydrogenioner accepteres af adenin nucleotider-adenin (NAD ⁺ ) og flavin (FAD ⁺ ) nukleotider. De genoprettede coenzymer NADH og FADH oxideres i respirationskæden, som er repræsenteret af 5 respiratoriske komplekser.

Under overførslen af elektroner lagres energi i form af ATP, kreatinphosphat og andre makroergiske forbindelser.

Respiratory kæden er repræsenteret af 5 proteinkomplekser, som udfører hele den komplekse proces med biologisk oxidation (tabel 10-1):

• Det første kompleks er NADH-ubiquinonreduktase (dette kompleks består af 25 polypeptider, hvor syntesen af 6 er kodet af mtDNA);
• 2. Kompleks - succinat-ubiquinon-oxidoreductase (består af 5-6 polypeptider, herunder succinatdehydrogenase, kodes kun af mtDNA);
• 3. Kompleks - cytokrom C-oxidoreduktase (overfører elektroner fra coenzym Q til kompleks 4, består af 9-10 proteiner, syntese af en af dem er kodet af mtDNA);
• Det fjerde kompleks - cytokromoxidase [består af 2 cytokromer (a og a3) kodet af mtDNA];
• Det femte kompleks er mitochondrial H ⁺ -ATPase (består af 12-14 underenheder, udfører syntesen af ATP).

Derudover overfører elektroner af 4 fedtsyrer, der undergår beta-oxidation, et elektronbærende protein.

En anden vigtig proces i mitokondrier er beta-oxidationen af fedtsyrer, hvilket resulterer i dannelsen af acetyl-CoA og carnitinestere. I hver cyklus af oxidation af fedtsyrer forekommer 4 enzymatiske reaktioner.

Det første trin tilvejebringes af acyl-CoA dehydrogenaser (kort-, medium- og langkædede) og 2 elektronbærere.

I 1963 blev det fastslået, at mitokondrier har deres eget unikke genom, arvet fra moderlinjen. Den er repræsenteret ved kun en lille ringformet kromosom længde 16569 bp, der koder for 2 ribosomalt RNA, transfer-RNA 22 og 13 underenheder enzym komplekser elektron-transportkæde (syv af dem henviser til et kompleks af 1, en - til komplekse 3, tre - til komplekset 4, to - til komplekset 5). Fleste mitokondrielle proteiner involveret i oxidativ phosphorylering processer (70), der kodes af den kerne-DNA, og kun 2% (13-polypeptider) syntetiseres i den mitokondrielle matrix under kontrol af de strukturelle gener.

Strukturen og funktionen af mtDNA er forskellig fra det nukleære genom. For det første indeholder den ikke introner, som giver en høj densitet af gener sammenlignet med nukleært DNA. For det andet indeholder det mRNA ikke 5'-3'-translaterede sekvenser. For det tredje har mtDNA en D-loop, som er dens regulerende region. Replikation er en to-trins proces. Forskelle i den genetiske kode for mtDNA fra nuklear blev også afsløret. Især skal det bemærkes, at der er et stort antal kopier af den første. Hver mitokondri indeholder mellem 2 og 10 kopier eller mere. I betragtning af, at cellerne kan være sammensat af hundreder eller tusinder af mitokondrier, kan eksistere op til 10 tusind. MtDNA kopier. Det er meget følsom over for mutationer og er nu identificeret tre typer ændringer: punktmutationer proteinkodningsregioner mtDNA-gener (mit- mutationer) punktmutationer af mtDNA tRNA-gener (sy / 7-mutation) og mtDNA væsentlige ændringer (p mutationer).

Normalt er hele den cellulære genotype af mitokondriegenomet identisk (homoplasma), men når en mutation opstår, forbliver en del af genomet identisk, og den anden ændres. Dette fænomen kaldes heteroplasmi. Manifestationen af mutantgenet opstår, når antallet af mutationer når et bestemt kritisk niveau (tærskelværdi), hvorefter der er en overtrædelse af processerne ved cellulær bioenergetik. Dette forklarer det faktum, at med de mindste krænkelser vil de mest energiafhængige organer og væv (nervesystem, hjerne, øjne, muskler) først og fremmest lide.

Symptomer på mitokondrie sygdomme

Mitokondrie sygdomme er karakteriseret ved en udbredt række kliniske manifestationer. Siden de mest flygtige systemer - muskulære og nervesystemer, påvirkes de først og fremmest, så de mest karakteristiske tegn udvikler sig.

Symptomer på mitokondrie sygdomme

Klassifikation

En enkelt klassificering af mitokondrie sygdomme findes ikke på grund af usikkerheden om bidraget fra nukleære genommutationer til deres ætiologi og patogenese. Eksisterende klassificeringer er baseret på 2 principper: deltagelse af et mutantprotein i oxidative phosphoryleringsreaktioner og om mutantproteinet er kodet af mitokondrielt eller nukleært DNA.

Klassificering af mitokondrie sygdomme

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Diagnose af mitokondrie sygdomme

Morfologiske undersøgelser i diagnosen mitokondriell patologi er af særlig betydning. På grund af den store informative betydning er det ofte nødvendigt at udføre muskelbiopsi og histokemisk undersøgelse af de opnåede biopsiprover. Vigtige oplysninger kan opnås ved samtidig undersøgelse af materialet ved lys og elektronmikroskopi.

Diagnose af mitokondrie sygdomme

[9], [10]

Behandling af mitokondrie sygdomme

Hidtil er effektiv behandling af mitokondrie sygdomme et uopløst problem. Dette skyldes flere faktorer: vanskeligheden ved tidlig diagnose, ringe kendskab til patogenesen af visse sygdomme, nogle sjældne former for sygdom, sværhedsgraden af tilstanden af patienter på grund af multisystemisk engagement, der gør det vanskeligt at vurdere behandlingen, manglen på en fælles opfattelse af kriterierne for effektiviteten af behandlingen. Manier for lægemiddelkorrektion er baseret på den viden, der er opnået på patogenesen af individuelle former for mitokondrie sygdomme.

Behandling af mitokondrie sygdomme