Klassificering af mitokondriesygdomme

Der findes ingen ensartet klassifikation af mitokondriesygdomme på grund af usikkerheden omkring bidraget fra nukleare genommutationer til deres ætiologi og patogenese. Eksisterende klassifikationer er baseret på to principper: mutantproteinets deltagelse i oxidative fosforyleringsreaktioner, og om mutantproteinet er kodet af mitokondrielt eller nukleart DNA.

Baseret på dualiteten af kodning af mitokondrielle proteiner i vævsrespirationsprocesser og oxidativ fosforylering (nuklear og rent mitokondriel) skelnes der mellem 3 grupper af arvelige sygdomme i henhold til det ætiologiske princip.

• Mitokondriesygdomme forårsaget af genmutationer i nukleart DNA:
  • defekter i transportsubstrater;
  • defekter ved brugssubstrater;
  • defekter i Krebs-cyklusenzymer;
  • oxidativ fosforyleringsforstyrrelse;
  • forstyrrelser i respirationskæden; o defekter i proteinimport.
• Mitokondriesygdomme, der er baseret på mutationer i mitokondrielt DNA:
  • sporadiske mutationer;
  • punktmutationer af strukturelle gener;
  • punktmutationer af syntetiske gener.
• Mitokondriesygdomme forbundet med forstyrrelse af intergenomiske signaleffekter:
  • flere deletioner af mitokondrielt DNA, men arves autosomalt dominant;
  • deletioner (reduktion i mængde) af mitokondrielt DNA, nedarvet autosomal recessivt.

Der er også erhvervede mitokondrielle sygdomme forbundet med eksponering for toksiner, lægemidler og aldring.

Patogenesen af mitokondriesygdomme er indtil videre blevet undersøgt ret grundigt. I form af et diagram kan den præsenteres trin for trin som følger: transport af substrater, deres oxidation, Krebs-cyklussen, respirationskædens funktion, kobling af vævsrespiration og oxidativ fosforylering. Substrattransport udføres ved hjælp af specielle transportproteiner - translokaser, som transporterer dicarboxylsyrer, ATP, ADP, calciumioner, glutamat osv. De vigtigste substrater for mitokondrier er pyruvat og fedtsyrer, hvis transport varetages af carnitinpalmitoyltransferase og carnitin.

Oxidation af substrater sker med deltagelse af enzymer i pyruvatdehydrogenase-komplekset, der består af 3 enzymer: pyruvatdehydrogenase, lipoatacetyltransferase og lipoamiddehydrogenase med dannelsen af acetyl-CoA, som er inkluderet i Krebs-cyklussen. Udnyttelsen af fedtsyrer sker i etaper i beta-oxidationsprocessen. Under disse reaktioner overføres de dannede elektroner til mitokondriernes respirationskæde. Fuldstændig nedbrydning af pyruvat sker i Krebs-cyklussen, hvilket resulterer i dannelsen af NAD- og FAD-molekyler, der overfører deres elektroner til respirationskæden. Sidstnævnte dannes af 5 multienzymkomplekser, hvoraf 4 transporterer elektroner, og den femte katalyserer syntesen af ATP. Respirationskædekomplekset er under dobbelt kontrol af de nukleare og mitokondrielle genomer.

Fra et patogenetisk synspunkt kan der skelnes mellem 3 hovedgrupper af mitokondrielle sygdomme.

• Sygdomme i forbindelse med oxidative fosforyleringsprocesser.
• Sygdomme forbundet med fedtsyre beta-oxidation.
• Defekter i pyruvatmetabolismen og Krebs-cyklussen.

Fra det synspunkt af den førende biokemiske defekt er mitokondriesygdomme opdelt i følgende grupper.

• Defekter i substrattransport.
  • Monocarboxytranslocase-mangel.
  • Forstyrrelser i carnitin-acylcarnitin-transport (primær muskelcarnitinmangel, systemisk carnitinmangel, blandede former for carnitinmangel, sekundær carnitinmangel, carnitinpalmitoyltransferase 1- og 2-mangel, kombineret carnitin- og carnitinpalmitoyltransferasemangel).
• Fejl i substratudnyttelsen.
  • Pyruvatoxidationsdefekter:
    • pyruvatdecarboxylase-mangel;
    • dihydrolipoyltransacetylase-mangel;
    • dihydrolipoyldehydrogenase-mangel;
    • pyruvatdehydrogenase-mangel;
    • pyruvatcarboxylase-mangel;
    • carnitinacetyltransferase-mangel.
• Defekter i metabolismen af frie fedtsyrer: defekter i fedtsyre-beta-oxidation.
• Defekter i respirationskæden.
  • Defekter i NADH:KoQ-reduktasekomplekset (med normale carnitinniveauer og med carnitinmangel).
  • Defekter i KoQ cytokrom b, cl-reduktasekompleks (KoQ-10-mangel, Fe-S-proteinmangel, cytokrom b-mangel, kombineret mangel på cytokrom b og cl).
  • Cytokrom A, A3-mangel.
  • Cytokrom a, a3 og b mangel.
• Fejl i energilagring og -transmission.
  • Forstyrrelser i oxidativ fosforylering med hypermetabolisme (Lufts sygdom).
  • Forstyrrelser i oxidativ fosforylering uden hypermetabolisme.
  • Mitokondriel ATPase-mangel.
  • Adeninnukleotid-translokase-mangel.

Den nuværende klassificering er baseret på det ætiologiske princip, hvor der i hver gruppe identificeres adskillige undergrupper af sygdomme. Det er den mest berettigede.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]