Klassificering af mitokondrie sygdomme

En enkelt klassificering af mitokondrie sygdomme findes ikke på grund af usikkerheden om bidraget fra nukleære genommutationer til deres ætiologi og patogenese. Eksisterende klassificeringer er baseret på 2 principper: deltagelse af et mutantprotein i oxidative phosphoryleringsreaktioner og om mutantproteinet er kodet af mitokondrielt eller nukleært DNA.

Baseret på den dobbelthed, der koder mitokondrielle proteiner processer af væv respiration og oxidativ phosphorylering (især nukleare og mitokondrie) blev isoleret ved 3 princip ætiologisk gruppe af arvelige sygdomme.

• Mitokondrie sygdomme som følge af genmutationer af nukleært DNA:
  • defekter i transportsubstrater;
  • defekter i genbrugsunderlag;
  • defekter af enzymerne i Krebs-cyklen;
  • forstyrrelse af oxidativ phosphorylering
  • forstyrrelser i luftvejskæden; om mangler ved import af proteiner.
• Mitokondrie sygdomme, der er baseret på mutationer af mitokondrie DNA:
  • sporadiske mutationer;
  • punktmutationer af strukturgener;
  • punktmutationer af syntetiske gener.
• Mitokondrie sygdomme forbundet med krænkelse af intergenomiske signaleffekter:
  • multiple deletioner af mitokondrialt DNA, men arvet af autosomal dominant type;
  • deletion (fald i antallet) af mitokondrie-DNA, arvet af autosomal recessiv type.

Der er også erhvervet mitokondrie sygdomme forbundet med eksponering for toksiner, stoffer og aldring.

Ved nu ganske godt forstået patogenese mitokondriesygdomme. I en ordning kan den være repræsenteret af trin som følger: transport af substrater og deres oxidation, Krebs cyklus, respiratorisk kæde drift, parring af væv respiration og oxidativ phosphorylering. Transport substrater ved hjælp af specielle transportproteiner - translocase der bærer dicarboxylsyrer, ATP, ADP, calcium, glutamat, etc. De vigtigste substrater af mitokondrier -. Pyruvat og fedtsyrer, som giver transport af carnitin palmitoyl-transferase og carnitin.

Oxidation af substraterne sker med deltagelse af enzymer af pyruvatdehydrogenase-kompleks bestående af tre enzymer: pyruvatdehydrogenase, acetyl-lipoate og lipoamiddehydrogenase til dannelse acetyl-CoA, som er inkluderet i Krebs cyklus. Udnyttelse af fedtsyrer foretages i flere faser under beta-oxidation. I løbet af disse reaktioner frembragte elektroner overføres til det respiratoriske kæde af mitokondrier. Fuldstændig dekomponering af pyruvat i Krebs cyklus udføres, hvilket resulterer i dannelsen af molekylet NAD og FAD, transmission sine elektroner til det respiratoriske kæde. Den sidstnævnte form en 5 multienzymkoblede komplekser, hvoraf 4 bærer transport af elektroner og den femte katalyserer syntesen af ATP. Komplekset af den respiratoriske kæde er under dobbelt kontrol af nukleare og mitokondrie genomer.

Fra patogenesen er der 3 hovedgrupper af mitokondrie sygdomme.

• Sygdomme i oxidative phosphoryleringsprocesser.
• Sygdomme af beta-oxidation af fedtsyrer.
• Defekter i pyruvatets metabolisme og Krebs-cyklusen.

Ud fra den ledende biokemiske defekt er mitokondrie sygdomme opdelt i følgende grupper.

• Transportsubstratfejl.
  • Mangel på monocarboxyltranslokokase.
  • Overtrædelse transport carnitin-acylcarnitin (primær muskulær carnitinmangel, systemisk carnitinmangel, blandede former for carnitinmangel, sekundær Carnitinmangel, svigt karnitpalmitoiltransferazy 1 og 2, kombineret mangel på carnitin og carnitinpalmitoyltransferase).
• Fejl i brugen af substrater.
  • Defekter af oxidation af pyruvat:
    • insufficiens af pyruvat-decarboxylase;
    • insufficiens af dihydrolipoyltransetylase;
    • insufficiens af dihydrolipoyldehydrogenase;
    • insufficiens af pyruvat dehydrogenase;
    • insufficiens af pyruvatcarboxylase;
    • mangel på carnitin-acetyltransferase.
• Defekter i metabolisme af frie fedtsyrer: defekter i beta-oxidation af fedtsyrer.
• Defekter i luftvejskæden.
  • Fejl i NADH: KoQ-reduktasekompleks (med normal carnitin og carnitininsufficiens).
  • Defekter KoQ cytochrom bs, cl-reduktase-kompleks (manglende KoQ-10 mangel Fe-S-protein mangel af cytochrom bs, cytochrom bs kombineret mangel og cl).
  • Insufficiens af cytokrom a, a3.
  • Insufficiens af cytokrom a, a3 og b.
• Defekter i akkumulering og transmission af energi.
  • Forstyrrelser af oxidativ phosphorylering med hypermetabolisme (Luft's sygdom).
  • Forstyrrelser af oxidativ phosphorylering uden hypermetabolisme.
  • Manglende mitochondrialt ATPase.
  • Utilstrækkelig adenin nukleotid translokase.

Klassifikationen er i øjeblikket baseret på det etiologiske princip, med fordelingen i hver gruppe af flere undergrupper af sygdomme. Det er mest rimeligt.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]