Reumatisk feber

Reumatisk feber (RF) er en postinfektiøs komplikation af A-streptokok-tonsillitis eller faryngitis hos prædisponerede individer med udvikling af et autoimmunt respons på epitoper af gruppe A-streptokokker og krydsreaktivitet med lignende epitoper i humant væv (hjerte, led, centralnervesystem).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologi af gigtfeber

Epidemiologien for gigtfeber er tæt forbundet med epidemiologien for A-streptokokinfektioner i de øvre luftveje. Den høje forekomst af gigtfeber begyndte at falde allerede før brugen af antibiotika i klinisk praksis, og brugen af antibiotika siden 1950 har hurtigt accelereret denne proces. I udviklede lande er forekomsten af gigtfeber således faldet fra 100-250 til 0,23-1,88 pr. 100.000 indbyggere. Ikke desto mindre lider omkring 12 millioner mennesker i verden i øjeblikket af gigtfeber og gigtsygdomme. De fleste af dem bor i udviklingslande, hvor forekomsten af gigtfeber varierer fra 1,0 pr. 100.000 indbyggere i Costa Rica, 72,2 pr. 100.000 i Fransk Polynesien, 100 pr. 100.000 i Sudan til 150 pr. 100.000 i Kina. I nogle områder, såsom Havana (Cuba), Costa Rica, Cairo (Egypten), Martinique og Guadeloupe, hvor forebyggende programmer er blevet indført, er der blevet observeret en markant reduktion i dødelighed, prævalens og sværhedsgrad af gigtfeber og RHD. Socioøkonomiske indikatorer og miljøfaktorer spiller en indirekte, men vigtig rolle i prævalensen og sværhedsgraden af gigtfeber og RHD. Faktorer som manglende ressourcer til at sikre kvalitetssundhedspleje, lav bevidsthed om sygdommen i samfundet og tætbefolkede befolkningsgrupper kan have betydelig indflydelse på forekomsten af sygdommen i befolkningen. Samtidig er gigtfeber ikke kun et problem for socialt og økonomisk dårligt stillede befolkningsgrupper. Dette blev demonstreret af lokale udbrud af gigtfeber registreret i 80'erne-90'erne af det 20. århundrede i nogle områder af USA, Japan og en række andre udviklede lande.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Årsager til akut gigtfeber

Den ætiologiske sammenhæng mellem GABHS-infektioner og efterfølgende udvikling af akut gigtfeber (ARF) er veletableret. Selvom der ikke er tegn på direkte involvering af gruppe A-streptokokker i vævsskade hos patienter med akut gigtfeber, er der betydelig epidemiologisk immunologisk evidens for indirekte involvering af GABHS i sygdomsstart:

• Udbrud af gigtfeber følger nøje enhver epidemi af ondt i halsen eller skarlagensfeber;
• Tilstrækkelig behandling af dokumenteret streptokokfaryngitis reducerer signifikant forekomsten af efterfølgende anfald af gigtfeber;
• Passende antimikrobiel profylakse forhindrer tilbagefald af sygdommen hos patienter, der har haft ARF;
• tilstedeværelsen hos de fleste patienter med ARF af forhøjede titere af mindst et af antistreptokokantistofferne.

Reumatisk feber og reumatisk hjertesygdom ses kun efter øvre luftvejsinfektioner forårsaget af gruppe A streptokokker. Selvom beta-hæmolytiske streptokokker af serogrupperne B, C, O og P kan forårsage faryngitis og udløse værtens immunrespons, er de ikke forbundet med ætiologien af RL.

Streptokokfaryngitis/tonsillitis er den eneste infektion, der er forbundet med ARF. For eksempel er der mange beskrivelser af udbrud af kutane streptokokinfektioner (impetigo, erysipelas), der var årsag til poststreptokokglomerulonefritis, men aldrig årsag til gigtfeber.

Stammer af gruppe A-streptokokker, der koloniserede huden, adskilte sig fra dem, der forårsagede gigtfeber. Bakterielle genetiske faktorer kan være en vigtig faktor for debutstedet for gruppe A-streptokokinfektion. Antigenstrukturen, der koder for M- og M-lignende streptokokoverfladeproteiner, genkendes og mærkes fra A til E. Faryngeale stammer har AC-strukturen, hvorimod alle kutane stammer har D- og E-strukturen.

En anden faktor, der påvirker faryngeal lokalisering, kan være CD44-receptoren, et hyaluronsyre-associeret protein, der fungerer som en faryngeal receptor for gruppe A-streptokokker. I et eksperiment blev det vist, at gruppe A-streptokokker koloniserede oropharynx hos normale mus efter intranasal administration, men ikke hos transgene mus, der ikke udtrykker CD44.

Mange teorier er blevet foreslået for at forklare, hvorfor akut gigtfeber kun er forbundet med streptokokfaryngitis, men en endelig forklaring er endnu ikke fundet. Gruppe A streptokokker er opdelt i to hovedklasser baseret på forskelle i C-sekvenserne af M-proteinet. Den ene klasse er forbundet med streptokokfaryngeal infektion, den anden (med nogle undtagelser) med de stammer, der oftest forårsager impetigo. Således kan streptokokstammernes karakteristika være afgørende for at initiere sygdommen. Faryngeal infektion, med dens involvering af store mængder lymfoidt væv, kan i sig selv være vigtig for at initiere et unormalt humoralt respons på mikrobielle antigener med krydsreaktivitet med værtsvæv. Kutane stammer kan kolonisere svælget, men de er ikke i stand til at fremkalde et lige så stærkt immunologisk respons på M-proteinet som faryngeale stammer.

Reumatisk feber skyldes en unormal immunrespons på faryngitis forårsaget af gruppe A streptokokker. De kliniske manifestationer af denne respons og dens sværhedsgrad hos et bestemt individ afhænger af mikrobens virulens, værtens genetiske modtagelighed og "passende" miljøforhold.

En af de velundersøgte faktorer, der bestemmer bakteriel virulens, er M-proteinet. Streptokok-M-proteinet er placeret på overfladen af streptokokcellen og har strukturel homologi med myosin i kardiomyocytter, såvel som med andre molekyler: tropomyosin, keratin og laminin. Det antages, at denne homologi er ansvarlig for histologiske ændringer ved akut reumatisk carditis. For eksempel er laminin, et ekstracellulært matrixprotein, der udskilles af endotelceller, der beklæder hjerteklapperne, en essentiel komponent i klapstrukturen. Det fungerer også som et mål for polyreaktive antistoffer, der "genkender" M-protein, myosin og laminin.

Ud af de mere end 130 identificerede M-proteintyper er M-typerne 1, 3, 5, 6, 14, 18, 19 og 24 forbundet med gigtfeber. Disse M-typer af gruppe A streptokokker postuleres at have reumatogent potentiale. Disse serotyper er normalt dårligt indkapslede og danner store mucoide kolonier rige på M-protein. Disse egenskaber forbedrer vævsadhæsion og resistens over for værtens fagocytose.

En anden virulensfaktor er streptokok-superantigener. Dette er en unik gruppe af glykoproteiner, der kan binde klasse II-molekyler fra det store histokompatibilitetskompleks til V-receptorerne i T-lymfocytter og simulere antigenbinding. Således bliver T-celler modtagelige for antigen-uspecifik og autoreaktiv stimulering. I patogenesen af gigtfeber betragtes nogle fragmenter af M-proteinet og streptokok-erytrogen eksotoksin som superantigener. Streptokok-erytrogen toksin kan også fungere som et superantigen for B-celler, hvilket fører til produktion af autoreaktive antistoffer.

Genetisk prædisposition af makroorganismen er også nødvendig for udviklingen af gigtfeber. Dette er i øjeblikket den eneste forklaring på, at gigtfeber kun forekommer hos 0,3-3% af personer med akut A-streptokokfaryngitis. Konceptet med genetisk prædisposition for RF har fascineret forskere i mere end 100 år. I al denne tid har man troet, at sygdomsgenet har en autosomal dominant transmissionsvej, en autosomal recessiv med begrænset penetrans, eller at transmissionen udføres af et gen forbundet med blodgruppens sekretoriske status. Interessen for genetikken bag ARF er steget igen med opdagelsen af histokompatibilitetskomplekset hos mennesker. Forskningsresultater tyder på, at immunresponset er genetisk kontrolleret, med høj reaktivitet over for streptokokcellevægsantigenet udtrykt gennem et separat recessivt gen og lav reaktivitet udtrykt gennem et separat dominant gen. Nuværende data bekræfter, at den genetiske kontrol af lav respons på streptokokantigen er tæt beslægtet med klasse II histokompatibilitetsantigener. Forholdet mellem modtagelighed for gigtfeber og klasse II HLA-antigener varierer dog meget afhængigt af etniske faktorer. For eksempel er DR4 oftere til stede hos kaukasiske RL-patienter; DR2 hos negroide patienter; DR1 og DRw6 hos sydafrikanske patienter; DR3 findes oftere hos indiske RL-patienter (som også har en lav frekvens af DR2); DR7 og DW53 hos brasilianske patienter; DQW2 hos asiatiske patienter. Disse gener er sandsynligvis placeret i nærheden af genet for modtagelighed for gigtfeber, muligvis på samme locus, men er ikke identiske med det.

Lidt senere blev B-lymfocyt-overfladealloantigener identificeret hos patienter med gigtfeber; de blev kaldt D8/17-alloantigener efter den klon af monoklonale antistoffer, som de blev isoleret med. Ifølge verdensdata identificeres D8/17 B-lymfocyt-alloantigenet hos 80-100% af patienter med akut gigtfeber og kun hos 6-17% af raske individer. Patienternes B-lymfocyt-alloantigens rolle i patogenesen af gigtfeber undersøges fortsat. Det er mest sandsynligt, at prædispositionen for akut gigtfeber er polygen, og D8/17-antigenet kan være forbundet med et af de gener, der er ansvarlige for prædispositionen; det andet kan være histokompatibilitetskomplekset, der koder for DR-antigener. Selvom der ikke er nogen præcis forklaring, er et øget antal D8/17-positive B-celler et tegn på en særlig risiko for at udvikle akut gigtfeber.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Patogenesen af gigtfeber

Streptokokinfektion begynder med binding af bakterielle overfladeligander til specifikke receptorer på værtsceller og den efterfølgende initiering af specifikke processer for adhæsion, kolonisering og invasion. Binding af bakterielle overfladeligander til værtens overfladereceptorer er en nøglebegivenhed i værtens kolonisering og initieres af fibronektin og streptokokfibronektinbindende proteiner. Streptokok lipoteichoesyre og M-protein spiller også en vigtig rolle i bakteriel adhæsion. Værten reagerer på streptokokinfektion ved opsonisering og fagocytose. Streptokokinfektion i en genetisk modtagelig organisme under passende miljøforhold fører til aktivering af T- og B-lymfocytter af streptokokantigener og superantigener, hvilket igen fremmer produktionen af cytokiner og antistoffer rettet mod streptokok N-acetyl-beta-D-glukose (kulhydrat) og myosin.

Skader på klapendotelet forårsaget af antikulhydratantistoffer menes at resultere i øget produktion af adhæsionsmolekyler og en tilstrømning af aktiverede CD4+ og CD8+ T-celler. Forstyrrelse af klapendotelets integritet resulterer i eksponering af subendotelstrukturer (vimentin, laminin og klapinterstitielle celler), hvilket bidrager til udviklingen af en "kædereaktion" af klapdestruktion. Efter involvering af klapflige i den inflammatoriske proces infiltrerer nydannede mikrokar klapendotelet med T-celler, hvilket opretholder processen med klapdestruktion. Tilstedeværelsen af T-celleinfiltration, selv i gamle mineraliserede læsioner, er en indikator for sygdommens persistens og progression af klapskade. Under påvirkning af proinflammatoriske cytokiner fører klapinterstitielle celler og andre klapkomponenter til "unormal genoprettelse" af klappen.

Den ovenfor beskrevne patogenetiske mekanisme er den mest sandsynlige, men der er til dato ingen direkte og overbevisende beviser for den patogenetiske rolle af krydsreagerende antistoffer in vivo, og der findes ingen egnet dyremodel til undersøgelse af gigtfeber.

I 2000-2002 offentliggjorde European Society of Cardiology data om den mulige udløsende rolle af virus og varmestressproteiner i dannelsen af tilbagefald af gigtfeber og gigtkarditis, men denne teori kræver stadig yderligere undersøgelse.

Således er grundlaget for moderne koncepter om gigtfeber anerkendelsen af GABHS' ætiologiske rolle og arvelig prædisposition for sygdommen, hvilket realiseres ved en anomali i kroppens immunrespons.

Symptomer på gigtfeber

Reumatisk feber opstår ved anfald. Hos 70% af patienterne aftager det reumatiske anfald ifølge kliniske og laboratoriedata inden for 8-12 uger, hos 90-95% - 12-16 uger, og kun hos 5% af patienterne fortsætter anfaldet i mere end 6 måneder, dvs. det tager et langvarigt eller kronisk forløb. Med andre ord har den reumatiske proces i de fleste tilfælde et cyklisk forløb, og anfaldet slutter i gennemsnit inden for 16 uger.

I mere end halvdelen af tilfældene klager patienterne over åndenød, uregelmæssig hjerterytme og hjertebanken, som opstår på baggrund af generelle symptomer på gigtfeber: hurtig træthed, sløvhed, svedtendens, forhøjet kropstemperatur. Voksne kan opleve smerter i hjerteområdet af uspecificeret karakter.

Reumatisk hjertesygdom, leddegigt, chorea, erythema annulare og subkutane knuder er vigtige diagnostiske træk ved akut gigtfeber.

Subkutane knuder og annular erytem

Subkutane knuder og erythema annulare er sjældne manifestationer af gigtfeber og forekommer i mindre end 10% af tilfældene.

Subkutane knuder er runde, tætte, let forskydelige, smertefri formationer, der måler fra 0,5 til 2 cm, oftest lokaliseret på ekstensorfladerne i albuen, knæet og andre led, i occipitalregionen og langs seneskederne, forekommer ekstremt sjældent under det første anfald af gigtfeber. Antallet af knuder varierer fra en til flere dusin, men normalt er der 3-4 af dem. Det menes, at de er lettere at palpere end at se. De varer fra flere dage til 1-2 uger, sjældnere - mere end en måned. Subkutane knuder er næsten altid forbundet med hjertepåvirkning og findes oftere hos patienter med svær carditis.

Erythema annulare er en forbigående, ringformet makula med et blegt centrum, der normalt forekommer på kroppen, halsen og de proksimale ekstremiteter. Erythema annulare er aldrig lokaliseret i ansigtet. På grund af forandringernes flygtige karakter og fraværet af tilhørende symptomer kan erythema annulare overses, medmindre det specifikt undersøges, især hos mørkhudede patienter. Individuelle læsioner kan opstå og forsvinde inden for få minutter eller timer, nogle gange ændre form foran undersøgerens øjne og smelte sammen med tilstødende læsioner for at danne komplekse strukturer (derfor beskrives de i nogle kilder som "cigaretrøgringe"). Erythema annulare optræder normalt ved starten af gigtfeber, men det kan vare ved eller komme tilbage i måneder eller endda år og vare ved, efter at andre manifestationer af sygdommen er aftaget; det påvirkes ikke af antiinflammatorisk behandling. Dette kutane fænomen er forbundet med carditis, men i modsætning til subkutane knuder er det ikke nødvendigvis alvorligt. Knuder og ringformet erytem er ofte kombineret.

Erythema annulare er ikke unikt for gigtfeber og er også blevet beskrevet ved sepsis, lægemiddelallergier, glomerulonefritis og hos børn uden kendt sygdom. Det skal skelnes fra erythema toxicum hos feberpatienter og udslættet ved juvenil idiopatisk arthritis. Erythema annulare ved Lyme-sygdom (erythema chronicum migrans) kan også ligne erythema annulare ved gigtfeber.

Kliniske mindre kriterier for gigtfeber

Ledsmerter og feber betegnes som "mindre" kliniske manifestationer af gigtfeber i T. Jones' diagnostiske kriterier, ikke fordi de er mindre almindelige end de fem hovedkriterier, men fordi de har lavere diagnostisk specificitet. Feber observeres i begyndelsen af næsten alle gigtanfald og er normalt 38,4-40 C. Som regel er der udsving i løbet af dagen, men der er ingen karakteristisk temperaturkurve. Børn, der kun har mild carditis uden gigt, kan have en subfebril temperatur, og patienter med "ren" chorea er afebrile. Feber varer sjældent i mere end et par uger. Ledsmerter uden objektive forandringer findes ofte ved gigtfeber. Smerter opstår normalt i store led og kan være ubetydelige eller meget stærke (op til umulighed af bevægelse), de kan vare fra flere dage til uger og variere i intensitet.

Selvom mavesmerter og næseblod observeres hos cirka 5% af patienter med LC, betragtes de ikke som en del af T. Jones-kriterierne på grund af manglende specificitet af disse symptomer. De kan dog være klinisk signifikante, da de optræder flere timer eller dage før udviklingen af vigtigste manifestationer af LC. Mavesmerter er normalt lokaliseret i epigastrium eller periumbilicalregionen, kan være ledsaget af symptomer på muskelbeskyttende bevægelser og simulerer ofte forskellige akutte sygdomme i abdominale organer.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Klinisk observation

Patient S., 43 år gammel, blev konsulteret på Moskvas bys reumatologiske center den 20. januar 2008, hvortil hun blev henvist fra byklinikken for at afklare diagnosen.

Under undersøgelsen klagede hun over generel svaghed, svedtendens, hurtig træthed og åndenød ved fysisk anstrengelse. I december 2007 led hun af akut faryngitis, som hun ikke modtog antibakteriel behandling for. Efter 3-4 uger opstod der åndenød og hjertebanken ved let fysisk anstrengelse, smerter i prækordialet af forskellig art, en stigning i kropstemperaturen til 37,2 C og en stigning i ESR til 30 mm/t.

Det vides også fra anamnesen, at han siden barndommen har været under opsyn af en kardiolog for primær mitralklapprolaps; et middiastolisk klik og en sensystolisk mislyd over apex blev konstant hørt under auskultation af hjertet. I løbet af den sidste måned bemærkede kardiologen en stigning i systolisk mislyd med erhvervelse af en pansystolisk lyd, hvilket blev grundlaget for mistanke om ARF og henvisning til konsultation på reumatologisk center.

Objektivt: Huden har normal farve, ernæringen er normal. Der er intet perifert ødem. Tonsillerne er hypertrofieret og løsnet. Vesikulær vejrtrækning i lungerne, ingen hvæsen. Grænserne for relativ hjertesløvhed er ikke udvidet. Der høres svækkelse af den første hjertelyd over apex, pansystolisk mislyd, der udstråler til venstre aksillærregion og interscapularregion af 5. grad, samt systolisk mislyd over trikuspidalklappen og pulmonalarterieklappen af 3. grad. Ekstrasystoli. HR er 92 slag i minuttet, blodtrykket er 130/70 mm Hg. Maven er blød og smertefri ved palpation. Perkussion viser, at lever og milt ikke er forstørrede.

Klinisk blodprøve fra 16/01/08: Hb ~ 118 g/l, leukocytter - 9,4x10 ⁹ /l, ESR - 30 mm/t

Generel urinanalyse fra 16.01.08 uden patologiske forandringer. I den immunologiske blodanalyse fra 16.01.08: C-reaktivt protein - 24 mg/l, antistreptolysin-O - 600 U.

EKG viser en normal position af hjertets elektriske akse, sinusrytme, hjertefrekvens - 70 per minut, isolerede atrielle ekstrasystoler, PQ - 0,14 s, QRS - 0,09 s.

Doppler-ekkokardiografi af 20.01.08 viste begge mitralklappeblade prolapserende ind i venstre atrium, marginal fortykkelse af det forreste klappeblad, deres bevægelser i antifase. Fiberring - 30 mm, åbningsstørrelse 39x27 mm, peakgradient - 5,8 mmHg, grad 3 mitralinsufficiens. Venstre atrium 44 mm, venstre ventrikel dilatation: endediastolisk dimension (EDD) - 59 mm, endesystolisk dimension (ESD) - 38 mm, endediastolisk volumen (EDV) - 173 ml, endesystolisk volumen (ESV) - 62 ml, slagvolumen - 11 ml, uddrivningsfraktion (EF) - 64%. Aorta 28 mm, uændret. Aortaklappen er trikuspidal med let marginal fortykkelse af klapperne, den fibrøse ring er 24 mm, og peaktrykgradienten er 4 mm Hg. Højre atrium er 48 mm, højre ventrikel er let dilateret (lig med venstre i volumen), det beregnede tryk er 22 mm Hg. Pulmonalarterien er moderat dilateret, pulmonalklappen er uændret, den fibrøse ring er 29 mm, den systoliske trykgradient på pulmonalarterieklappen er 3 mm Hg, der er ingen regurgitation. Trikuspidalklappen er prolapseret, den fibrøse ring er 30 mm, og regurgitation af 1. grad. Konklusion: prolaps af begge mitralklappens cusper, marginal fortykkelse af mitral- og aortaklapcusper, mitralregurgitation grad 3, trikuspidalregurgitation grad 1 og dilatation af hjertehulrummene.

Under hensyntagen til sammenhængen mellem forværringen af patientens tilstand og tidligere akut faryngitis og tegn på tidligere A-streptokokinfektion (påvisning af en forhøjet antistreptolysin-O-titer), en stigning i den eksisterende systoliske mislyd over hjertets apex, samt kardiomegali påvist ved ekkokardiografi, en stigning i niveauet af C-reaktivt protein og en stigning i ESR, blev følgende diagnose stillet: "Akut gigtfeber: moderat carditis (mitral- og aortaklapitis). Mitralinsufficiens grad 3. Trikuspidalinsufficiens grad 1. Supraventrikulær ekstrasystoli. HF stadium 1, FC II."

Patienten blev indlagt på City Clinical Hospital #52, hvor hun blev behandlet for streptokokinfektion med amoxicillin i en dosis på 1500 mg/dag i 10 dage, diclofenac i en dosis på 100 mg/dag i 14 dage, og der blev observeret streng sengeleje i 2 uger med efterfølgende udvidelse af træningsregimet. Patientens tilstand forbedredes, og hjertestørrelsen mindskedes. Ved udskrivelse fra hospitalet til ambulant opfølgning havde patienten ingen klager. Blodprøver viste en ESR på 7 mm/t, en C-reaktiv protein på 5 mg/l og en antistreptolysin-O på mindre end 250 U. Sekundær profylakse af gigtfeber blev initieret med benzathinbenzylpenicillin i en dosis på 2,4 millioner U intramuskulært én gang hver 4. uge, hvilket blev anbefalet at udføres i de næste 10 år.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Klassificering af gigtfeber

I øjeblikket har Den Russiske Føderation vedtaget en national klassificering af gigtfeber.

Klassificering af gigtfeber (APR, 2003)

Kliniske varianter	Kliniske symptomer		Anden Mosebog	Stadier af kredsløbssvigt (CF)
	Hoved	Ekstra		SWR*	NYHA**
Akut gigtfeber Tilbagevendende gigtfeber	Hjertebetændelse Artritis Chorea Annular erythema	Feber Ledsmerter Abdominalt syndrom Serositis	Genopretning Reumatisk hjertesygdom uden hjertefejl*** hjertefejl****	0	0
				Jeg	Jeg
				IIA	II
				IIB	III
				III	IV.

• * Ifølge klassificeringen af N.D. Strazhesko og V.Kh. Vasilenko.
• ** Funktionel klasse af hjertesvigt ifølge New York-klassifikationen.
• *** Det er muligt at have postinflammatorisk marginal fibrose af klapfligene uden regurgitation, hvilket afklares ved hjælp af ekkokardiografi.
• **** I tilfælde af en "første opdaget hjertefejl" er det nødvendigt, hvis det er muligt, at udelukke andre årsager til dens dannelse (infektiv endokarditis, primært antifosfolipidsyndrom, forkalkning af klapper af degenerativ genese osv.).

[ 22 ], [ 23 ]

Diagnose af gigtfeber

I anamnesen hos patienter med mistanke om reumatisk carditis er det nødvendigt at beskrive den familiære og seksuelle anamnese detaljeret for tilstedeværelsen af gigtfeber hos nære slægtninge og dokumenteret bekræftelse af denne diagnose, samt at fastslå tilstedeværelsen eller fraværet af dokumenteret tonsillofaryngitis, skarlagensfeber, otitis, rhinitis, lymfadenitis i de forreste cervikale lymfeknuder i løbet af de sidste 2-3 uger. Tilstedeværelsen af risikofaktorer bør også tages i betragtning:

• arvelig prædisposition (påvisning af det specifikke B-lymfocyt-antigen D8/17, samt en høj prævalens af klasse II-antigener i HLA-systemet);
• "sårbar" alder;
• overbelægning;
• utilfredsstillende bolig- og sanitære og hygiejniske leveforhold (lille boligareal, store familier);
• lavt niveau af lægehjælp,

I overensstemmelse med WHO's anbefalinger anvendes i øjeblikket de diagnostiske kriterier for gigtfeber af T. Jones, revideret i 2004, som internationale kriterier.

Diagnostiske kriterier for gigtfeber

Store kriterier		Mindre kriterier				Tegn på tidligere streptokok A-infektion
Carditis , migrerende polyarthritis, Sydenhams chorea (minor chorea), annulært erytem, subkutane reumatiske knuder		Klinisk: ledsmerter, feber Laboratorie: forhøjede niveauer af akutfasereaktanter - ESR, C-reaktivt protein Forlængelse af PQ-intervallet på EKG				Positiv halsdyrkning af streptokok A-type eller positiv hurtig streptokok A-type antigentest Forhøjede eller stigende streptokokantistoftitre

Bekræftelse af et primært anfald af sygdommen kræver de primære og mindre kriterier for gigtfeber, laboratorieafvigelser og tegn på en tidligere streptokokinfektion i henhold til WHO's anbefalinger fra 2004. I forbindelse med en tidligere streptokokinfektion er to primære kriterier eller en kombination af et primært og to mindre kriterier tilstrækkelige til at diagnosticere ARF. Diagnosen tilbagevendende gigtfeber hos en patient med etableret RHD kan stilles på baggrund af de mindre kriterier i kombination med tegn på en nylig streptokokinfektion.

Diagnostiske kriterier for gigtfeber og gigthjertesygdom (WHO, 2004, baseret på de reviderede kriterier af T. Jones)

Diagnostiske kategorier	Kriterier
0RL (a) Tilbagevendende anfald af gigtfeber hos patienter uden etableret RHD (i) Tilbagevendende anfald af gigtfeber hos patienter med etableret RHD Reumatisk chorea; latent reumatisk carditis (i)	To større eller et større og to mindre kriterier + bevis for tidligere gruppe A streptokokinfektion To større eller et større og to mindre kriterier + bevis for tidligere gruppe A streptokokinfektion To mindre kriterier + bevis for tidligere gruppe A streptokokinfektion (c) Ingen andre større kriterier eller bevis for gruppe A streptokokinfektion kræves

(a) - Patienter kan have polyarthritis (eller kun polyarthritis eller monoarthritis) og flere (3 eller flere) andre mindre manifestationer, samt tegn på nylig GABHS-infektion. Nogle af disse tilfælde kan efterfølgende udvikle sig til LC. De kan betragtes som tilfælde af "mulig LC" (hvis andre diagnoser udelukkes). I disse tilfælde anbefales regelmæssig sekundær profylakse. Sådanne patienter bør observeres og have regelmæssige hjerteundersøgelser. Denne forsigtige tilgang er især vigtig hos patienter i "sårbar" alder.

(b) - Infektiøs endokarditis skal udelukkes.

(c) - Nogle patienter med tilbagevendende anfald opfylder muligvis ikke fuldt ud disse kriterier.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Laboratoriediagnostik af gigtfeber

Ved gigtfeber i den aktive fase viser en blodprøve en stigning i ikke-specifikke "akutfaseindikatorer", som omfatter:

• neutrofil leukocytose (højst 12.000-15.000);
• dysproteinæmi med forhøjede niveauer af a-2 og gammaglobuliner;
• øget ESR (allerede i de første dage af sygdommen);
• forhøjede niveauer af C-reaktivt protein (fra sygdommens første dage).

Bakteriologisk undersøgelse af en halspodning muliggør påvisning af GABHS, men skelner ikke mellem aktiv infektion og streptokokbærerskab.

Tegn på en nyligt pådraget streptokokinfektion er en stigning i titerne af streptokokantistoffer bestemt i parrede sera, som observeres i løbet af den første måned fra sygdommens begyndelse, normalt varer i 3 måneder og normaliseres efter 4-6 måneder.

Normale, grænsetilfælde og høje streptokokantistofniveauer

Antistoffer	Titre, U/ml
	Normal	Grænse	Høj
ASL-0	<250	313-500	>625
ASG	<250	330-500	>625
SPØRGE	<200	300-500	>600
ADNK-8	<600	800-1200	>1200

Instrumentel diagnostik af gigtfeber

En EKG-undersøgelse kan afsløre rytme- og ledningsforstyrrelser: forbigående atrioventrikulær blok (forlængelse af PQ) af 1., sjældnere 2. grad, ekstrasystoli, ændringer i T-bølgen i form af et fald i dens amplitude op til forekomsten af negative bølger. Ovenstående EKG-ændringer er karakteriseret ved ustabilitet og forsvinder hurtigt under behandlingen.

Fonokardiografisk undersøgelse hjælper med at afklare data fra hjerteauskultation og kan bruges til at objektivisere ændringer i toner og støj under dynamisk observation.

Røntgen af thorax udføres for at bestemme kardiomegali og tegn på overbelastning i lungekredsløbet.

EkkoCG-kriterierne for mitralklappendokarditis er:

• kølleformet marginal fortykkelse af mitralklappen;
• hypokinesi af den posteriore mitralventil;
• mitralinsufficiens;
• forbigående domning af den forreste mitralklaff under diastolisk fleksion.

Reumatisk endokarditis i aortaklappen er karakteriseret ved:

• marginal fortykkelse af klapbladene;
• forbigående ventilprolaps;
• aortastegregurgitation.

Det skal huskes, at isoleret aortaklappeskade uden mitralinsufficiens ikke er karakteristisk for akut reumatisk kardititis, men udelukker ikke dens tilstedeværelse.

Eksempel på diagnoseformulering

• Akut gigtfeber: moderat carditis (mitralvalvulitis), grad I MR, migrerende polyarthritis. NC 0, 0 FC.
• Akut gigtfeber: mild carditis, chorea. NC 0, 0 FC.
• Tilbagevendende gigtfeber: carditis, svær RHD: kombineret mitral hjertesygdom: mild mitralklapinsufficiens, mild venstre atrioventrikulær stenose. NC IIA, FC II.

Behandling af gigtfeber

Hovedformålet med behandling af gigtfeber er udryddelse af beta-hæmolytisk streptokokker fra nasopharynx, samt undertrykkelse af aktiviteten i den gigtproces og forebyggelse af alvorlige invaliderende komplikationer ved gigtfeber (RHD med hjertesygdom).

Alle patienter med mistanke om akut gigtfeber bør indlægges til diagnose og behandling.

Lægemiddelbehandling af gigtfeber

Fra det øjeblik, gigtfeber etableres, ordineres behandling med penicilliner for at sikre fjernelse af BGS fra nasopharynx. Af penicillinerne anvendes oftest benzathinbenzylpenicillin eller phenoxymethylpenicillin. De anbefalede daglige doser af benzathinbenzylpenicillin er: til børn - 400.000-600.000 IE, til voksne - 1,2-2,4 millioner IE intramuskulært én gang. Phenoxymethylpenicillin anbefales til voksne med 500 mg oralt 3 gange dagligt i 10 dage.

Behandlingsalgoritme for streptokokfaryngitis:

• Phenoxymethylpenicillin (Ospen 750) 1,5 g/dag, 10 dage: 500 mg (tabletter) 3 gange dagligt oralt eller 750.000 IE/5 ml (sirup) 2 gange dagligt.
• Amoxicillin 1,5 g/dag, 10 dage: - 500 tusind (tabletter) 2-3 gange dagligt oralt, uanset fødeindtag.
• Benzathin benzylpenicillin 1,2-2,4 millioner enheder intramuskulært én gang. Det anbefales at ordinere til:
  • tvivlsom patientcompliance med hensyn til oral antibiotikaindtagelse;
  • tilstedeværelsen af gigtfeber i patientens sygehistorie eller hos nære slægtninge;
  • ugunstige sociale og levevilkår;
  • udbrud af A-streptokokinfektion i førskoleinstitutioner, skoler, kostskoler, gymnasier, militære enheder osv.
• Cephalexin - 10 dage: - 500 mg 2 gange dagligt oralt.
• Ved intolerance over for ß-laktam-antibiotika - makrolider - 10 dage (inklusive azithromycin - 5 dage).
• Ved intolerance over for ß-laktam-antibiotika og makrolider - clindamycin 300 mg 2 gange dagligt oralt med rigeligt vand i 10 dage.

Penicilliner bør altid overvejes som det foretrukne lægemiddel ved behandling af ARF, undtagen i tilfælde af individuel intolerance, når makrolider eller lincosamider ordineres. Af makroliderne anvendes erythromycin oftest med 250 mg oralt 4 gange dagligt.

Patienter med intolerance over for både ß-laktamer og makrolider får ordineret lincosanider, især lipcomycin 0,5 g oralt 3 gange dagligt (10 dage).

Når man studerer den langsigtede prognose for gigtfeber og analyserer hyppigheden af hjertefejl i løbet af året efter anfaldet, blev der ifølge Cochrane-gennemgangen ikke fundet nogen pålidelig effekt af antiinflammatorisk behandling. Konklusionen om ineffektiviteten af denne effekt er dog ikke tilstrækkeligt underbygget, da de fleste af metaanalysen af otte studier, som forfatterne citerede, var fra 50'erne og 60'erne. Disse arbejder manglede de vigtigste principper for klinisk praksis af høj kvalitet, såsom randomiseringsprincippet. I denne henseende anser forfatterne af metaanalysen det for nødvendigt at udføre multicenter randomiserede placebokontrollerede studier for at undersøge effektiviteten af antiinflammatoriske effekter ved gigtkarditis.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Forebyggelse af gigtfeber

Målet med forebyggelse er at forhindre tilbagefald af gigtfeber. Tilbagefald er mest almindelige inden for 5 år efter det første anfald. Selvom antallet af tilbagefald falder med patientens stigende alder, kan de udvikle sig når som helst.

Primær forebyggelse af gigtfeber omfatter en række strategiske aspekter:

• diagnose af streptokokinfektion;
• behandling af streptokokinfektion;
• streptokokimmunisering;
• socioøkonomiske aktiviteter;
• udvikling af metoder til at forudsige sygdommen.

Sekundær forebyggelse er et sæt af foranstaltninger, der sigter mod at forebygge akut respiratorisk streptokokinfektion hos patienter, der har haft et gigtanfald.

Forebyggelse af tilbagefald af gigtfeber bør ordineres straks på hospitalet efter afslutning af 10-dages behandling med penicilliner (makrolider, lincosamider). Den klassiske parenterale behandling er benzathinbenzylpenicillin 1,2-2,4 millioner enheder intramuskulært én gang hver 3.-4. uge. I tilfælde af allergi over for penicilliner kan erythromycin 250 mg anvendes to gange dagligt.

Sekundær forebyggelse af gigtfeber

Forberedelse		Dosering
Benzagina benzylpenicillium		1,2-2,4 millioner IE intramuskulært hver 3.-4. uge
Ved allergi over for penicilliner - erythromycin		250 mg 2 gange dagligt

Patienter, der har gennemgået en hjerteoperation for reumatisk hjertesygdom, gennemgår sekundær forebyggelse hele livet.

Varighed af sekundær forebyggelse af gigtfeber

Patientkategori	Varighed
RL med carditis og klapsygdom	Mindst 10 år efter den sidste episode og mindst indtil 40-årsalderen. Nogle gange livslang profylakse
RL med carditis, men uden klaplæsioner	10 år eller op til 21 år
RL uden carditis	5 år eller op til 21 år

Forebyggelse af infektiv endokarditis er indiceret for alle patienter, der har haft gigtfeber med dannelse af en hjertefejl, i følgende situationer:

• tandbehandlinger, der forårsager blødning;
• operationer på ØNH-organer (tonsillektomi, adenoidektomi);
• procedurer i luftvejene (bronkoskopi, slimhindebiopsi);
• kirurgiske indgreb i bughulen, urogenitalkanalen, gynækologisk sfære.

Prognose for gigtfeber

Tilbagefald af gigtfeber er mere almindelige i barndommen, ungdomsårene og ung voksenalder og forekommer primært hos personer, der har haft moderat til svær carditis, især i tilfælde af udvikling af gigtsygdom.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Reumatisk feber - problemets historie

Reumatisk feber er en af de ældste menneskelige sygdomme: den er nævnt i den tidlige litteratur fra Kina, Indien og Egypten. Hippokrates' Sygdomsbog (460-377 f.Kr.) beskrev først typisk reumatisk gigt: intermitterende betændelse i mange led med hævelse og rødme, stærke smerter, ikke livstruende for patienter og observeret hovedsageligt hos unge mennesker. Den første brug af udtrykket "gigt" til at beskrive gigt tilskrives den romerske læge Galen fra det 2. århundrede. Udtrykket "gigt" kommer fra det græske ord "rheumatismos" og betyder "spredning" (i hele kroppen). Som en aktiv repræsentant for det humorale koncept om oprindelsen af forskellige sygdomme, herunder gigt, betragtede Galen disse sygdomme som en slags katarr. Galens' store autoritet og den langsomme vidensudvikling på dette område bidrog til, at Galens' forståelse af essensen af sygdommens kliniske billede varede indtil det 17. århundrede, hvor Baillou (Bayou), der kaldte sig Ballonius, udkom. Undersøgelsen "Liber cle Rheumatismo et pleuritiddorsal" blev først udgivet posthumt af hans nevø i 1642. Den indeholdt en beskrivelse af sygdommen. "Gigt findes i hele kroppen og ledsages af smerter, spændinger, varme, sved... ved gigt gentages smerterne med bestemte intervaller og i bestemte perioder."

Den fremragende læge fra det 17. århundrede, Sydenham, noget senere end Baililou, beskrev tydeligt leddegigt: "Sygdommen opstår oftest om efteråret og rammer unge og midaldrende mennesker - i livets bedste alder... patienter oplever stærke smerter i leddene; denne smerte bevæger sig fra sted til sted, igen i alle leddene, og rammer til sidst ét led med rødme og hævelse". Sydenham tilskrives den første beskrivelse og anerkendelse af chorea som en leddegigtsygdom.

De første rapporter om hjerteskader i forbindelse med reumatiske ledsygdomme dukkede op i slutningen af det 18. århundrede, men disse kendsgerninger blev betragtet som en almindelig kombination af to forskellige sygdomme og ikke som en enkelt sygdom.

Den engelske læge Pitcairn (1788) var en af de første til at erkende forbindelsen mellem gigtfeber og hjertesygdomme. Pitcairn var den første til at bemærke hyppig hjertesygdom i forbindelse med gigt. Han antog en almindelig årsag til hjerte- og ledsygdomme og introducerede udtrykket "hjertegigt".

N.I. Sokolsky og J. Bouillaud etablerede samtidigt, men uafhængigt af hinanden, en direkte organisk forbindelse mellem reumatisk polyarthritis og reumatisk carditis. De fleste forskere på den tid tillagde udviklingen af endokarditis og perikarditis ved reumatisme primær betydning. Professor ved Moskva Universitet, G.I. Sokolsky, identificerede i sit arbejde "Om reumatisme i hjertets muskelvæv" (1836) kliniske og anatomiske former for reumatisk hjertesygdom - myokarditis, endokarditis og perikarditis, med særlig opmærksomhed på reumatisk myokarditis. I sin "Klinisk vejledning til hjertesygdomme" (Paris, 1835) og "Klinisk vejledning til artikulær reumatisme og loven om sammenfald af hjerteinflammation med denne sygdom" (Paris, 1840) bemærkede S. Bouillaud den høje forekomst af reumatisk hjertesygdom i form af valvulitis og perikarditis og formulerede sin berømte lov om sammenfald af reumatisk polyarthritis og hjertesygdomme.

Bouillaud og G.I. Sokolskys værker i udviklingen af teorien om gigtfeber havde betydning som en videnskabelig bedrift og blev et vendepunkt i forståelsen af denne sygdom. Fra et historisk og videnskabeligt synspunkt er definitionen af gigtfeber som Sokolsky-Buillot sygdom fuldt ud berettiget.

I 1894 fandt Romberg betydelige infiltrater ved klappens fastgørelsessted hos 2 afdøde patienter og talrige små bindevævshårdhud i myokardiet, hvilket bekræftede reumatisk myokardieskade. Dette blev senere bevist i Aschoffs klassiske værker, der beskrev reumatiske granulomer i myokardiet i 1904. VT Talalaev (1929) fortjener enestående anerkendelse for at studere udviklingsstadierne af den reumatiske proces. "Betydningen af de morfologiske kriterier for reumatisk carditis udviklet af Aschoff og VT Talalaev," skrev AI Nesterov, "er så stor, at reumatiske granulomer med rette kaldes Aschoff-Talalaev-granulomer."

Mange fremtrædende klinikere i det 20. århundrede dedikerede sig til at studere problemerne med gigtfeber og gigthjertesygdom (RHD) (Botkin SP, Davydovsky IV, Nesterov AI, Strukov AI osv.). Studier af M.A. Skvortsov er af stor betydning for de kliniske og anatomiske karakteristika ved gigtkarditis hos børn. I 1944 præsenterede T. Jones den første klassificering af RL, som bruges i forbedret form den dag i dag. Men når man studerede den indenlandske litteratur, var det muligt at fastslå, at 5 år før T. Jones' arbejde beskrev den fremragende sovjetiske børnelæge A.A. Kisel T. Jones' 5 hovedkriterier og kaldte dem "absolutte tegn på gigt". Han hævdede, at "ved gigt er absolutte tegn reumatiske knuder, cirkulært erytem, chorea og en særlig form for gigt, der hurtigt overføres fra et led til et andet. Tilstedeværelsen af kun ét af disse tegn afgør endeligt spørgsmålet om tilstedeværelsen af gigt hos et barn. Måske burde de absolutte tegn også omfatte en helt unik hjertelæsion ved gigt, da vi ikke observerer et lignende klinisk billede hos børn med hjertelæsion af andre årsager. Hjertelæsion af reumatisk oprindelse er karakteriseret ved konstant progression af hjertefejlen, og ofte klager patienten ikke over noget. Dette træk forekommer næsten aldrig ved hjertelæsion af anden oprindelse."

Opdagelsen af det store histokompatibilitetssystem af den franske videnskabsmand J. Dass i 1958 og den kliniske udvikling af emnet "HLA's sammenhæng med forskellige sygdomme", der begyndte i 1967, blev forudsætninger for at studere HLA's sammenhæng med gigtfeber. I 1976 skrev akademikeren A.I. Nesterov, at "moderne begreber om gigt mangler noget meget vigtigt, intimt, sandsynligvis indlejret i de individuelle træk ved lymfocytternes molekylære struktur eller træk ved den individuelle genpulje." Denne udtalelse fra den største russiske videnskabsmand, en reumatolog med et verdenskendt navn, viste sig at være profetisk. Siden 1978 er en ny retning i studiet af mekanismerne for prædisposition for gigtfeber opstået i udlandet og i vores land.

Takket være arbejdet udført af den fremragende videnskabsmand og vores lærer, akademiker A.I. Nesterov, blev der udviklet tilføjelser til de diagnostiske kriterier for gigtfeber, hvilket øgede deres differentialdiagnostiske betydning. En grundig undersøgelse af ætiologien, det kliniske billede og diagnostikken af gigtfeber tillod A.I. Nesterov at fremlægge problemet med en aktiv patologisk proces og udvikle en klassificering af aktivitetsgraden i den gigtproces, godkendt på et symposium for socialistiske lande i 1964 og tjente som grundlag for at skabe lignende klassificeringer for andre gigtsygdomme. Han skrev: "Hver ny klassificering er ikke et fuldt udbygget system af viden og erfaring, men kun en nøglefase i videnskabelige fremskridt, som, efterhånden som viden akkumuleres, vil blive erstattet af en ny fase, der vil afsløre og forklare nye fakta og nye videnskabelige og praktiske horisonter." Under hensyntagen til streptokokkernes ætiologiske rolle i udviklingen af gigtfeber blev en original metode til forebyggelse af tilbagefald af sygdommen med bicillin-aspirin udviklet på Instituttet for Reumatisme ved USSR's Akademi for Medicinske Videnskaber (Statsinstitutionen "Instituttet for Reumatologi ved det Russiske Akademi for Medicinske Videnskaber"), grundlagt af akademikeren AI Nesterov.

De ideer om gigtfeberens natur og dens kliniske og anatomiske former, der har udviklet sig i forskellige lande, har givet anledning til forskellige betegnelser af sygdommen i det historiske aspekt: "gigtfeber" (rheumatisk feber) af angelsaksiske forfattere, "akut artikulær gigt" (rhumatisme areiculaire aigu) eller, mindre almindeligt, Bouillauds sygdom (maladie de Bouillaud) af franske forfattere, gigtpolyartritis eller akut gigtfeber af tyske forfattere. I øjeblikket er det almindeligt accepteret at kalde sygdommen gigtfeber.

I dag er akut gigtfeber en af de få gigtsygdomme, hvis ætiologi er blevet bevist. Denne sygdom er uden tvivl forårsaget af gruppe A beta-hæmolytisk streptokok (GABHS). Ifølge akademikeren AI Nesterovs billedlige udtryk er "uden streptokok hverken gigt eller tilbagefald".