Reumatisk polymyalgi

Polymyalgia rheumatica (PMR) er en reumatisk lidelse, der er karakteriseret ved smerter og stivhed i nakke, skuldre og hofter. Lidelsen er mere almindelig hos voksne over 50 år. Det er en inflammatorisk tilstand forbundet med forhøjet erytrocytsedimentationshastighed (ESR) og C-reaktivt protein (CRP). Kæmpecellearteritis (GCA) kan sameksistere med og/eller udvikle sig hos patienter med polymyalgia rheumatica. Nogle forfattere anser kæmpecellearteritis for at være en ekstrem manifestation af det samme sygdomsspektrum som polymyalgia rheumatica. Udfordringerne ved at håndtere PMR omfatter korrekt diagnose af tilstanden og passende behandling, hvilket kræver en langvarig opfølgningsperiode. Denne artikel gennemgår årsagerne, patofysiologien og manifestationerne af polymyalgia rheumatica. [ 1 ]

Epidemiologi

Den årlige forekomst af polymyalgia rheumatica per 100.000 indbyggere i alderen 50 år eller ældre er fundet at være mellem 58 og 96 i overvejende hvide befolkningsgrupper. Incidensraterne stiger med alderen op til 80 år.[ 2 ],[ 3 ] PMR betragtes som den næstmest almindelige inflammatoriske autoimmune reumatiske sygdom efter leddegigt i nogle overvejende hvide befolkningsgrupper. Polymyalgia rheumatica er meget mindre almindelig i sorte, asiatiske og latinamerikanske befolkningsgrupper.

Årsager Reumatisk polymyalgi

Ætiologien bag polymyalgia rheumatica er ikke velforstået.

Familiær aggregering af PMR tyder på en genetisk prædisposition.[ 4 ] HLA klasse II-alleler er forbundet med PMR, og blandt dem er den hyppigst korrelerede allel HLA-DRB1*04, observeret i op til 67% af tilfældene.[ 5 ] Genetiske polymorfier af ICAM-1-, RANTES- og IL-1-receptorer synes også at spille en rolle i patogenesen af PMR i nogle populationer.[ 6 ]

Der har været rapporter om øget forekomst af PMR sammen med GCA under mycoplasma-pneumoni og parvovirus B19- epidemier i Danmark, hvilket tyder på en mulig rolle for infektion i ætiopatogenesen.[ 7 ] Epstein-Barr-virus (EBV) er også blevet foreslået som en mulig udløser for polymyalgia rheumatica.[ 8 ] Imidlertid har flere andre undersøgelser ikke understøttet hypotesen om infektiøs ætiologi.[ 9 ],[ 10 ]

Der er også rapporter om en sammenhæng mellem PMR og diverticulitis, hvilket kan tyde på en rolle for ændret mikrobiota og kronisk tarmbetændelse i sygdommens immunopatogenese.[ 11 ]

Der er også en caseserie af tidligere raske patienter, der udviklede GCA/PMR efter influenzavaccination.[ 12 ] Vaccineadjuvanser kan inducere autoimmune reaktioner, der forårsager adjuvansinduceret autoimmunt/inflammatorisk syndrom (ASIA), som kan have kliniske træk svarende til polymyalgia rheumatica.

Patogenese

Polymyalgia rheumatica er en immunmedieret sygdom, og forhøjede inflammatoriske markører er et af de mest almindelige træk. IL-6 synes at spille en central rolle i medieringen af inflammation.[ 13 ] Interferon (IFN) kan være til stede i temporal arteriebiopsi hos patienter med GCA, men ikke hos patienter med PMR, hvilket tyder på dets rolle i udviklingen af arteritis.[ 14 ] Forhøjede IgG4-niveauer blev fundet hos patienter med PMR, men sjældnere hos patienter med GCA.[ 15 ] Den samme undersøgelse fandt et øget antal patienter med træk ved polymyalgia rheumatica og uden forhøjede IgG4-niveauer, som også havde GCA.

Patienter med polymyalgia rheumatica har et lavere antal cirkulerende B-celler sammenlignet med raske voksne. Antallet af cirkulerende B-celler er omvendt korreleret med ESR og CRP. Denne ændrede B-cellefordeling kan bidrage til IL-6-responset i PMR.[ 16 ] Autoantistoffer, som spiller en vigtig rolle i patogenesen, er ikke et træk ved polymyalgia rheumatica. Patienter med PMR har et nedsat antal Treg- og Th1-celler og et øget antal TH17-celler.[ 17 ] Øget ekspression af toll-lignende receptorer 7 og 9 i perifere blodmonocytter antyder også en rolle for medfødt immunitet i patogenesen.[ 18 ]

Symptomer Reumatisk polymyalgi

Polymyalgia rheumatica er karakteriseret ved symmetrisk smerte og stivhed i og omkring skuldre, nakke og hoftebælte. Smerten og stivheden er værre om morgenen og også værre efter hvile eller længerevarende inaktivitet. Begrænset bevægelsesfrihed i skulderen er almindelig. Patienter klager ofte over smerter og stivhed i underarme, hofter, lår, øvre og nedre ryg. Symptomerne opstår hurtigt, normalt inden for en dag til 2 uger. Dette påvirker livskvaliteten, da smerten kan forstyrre nattesøvnen og daglige rutineaktiviteter såsom at stå op af sengen eller en stol, tage bad, rede hår, køre bil osv.

Smerten og stivheden forbundet med polymyalgia rheumatica skyldes sandsynligvis betændelse i skulder- og hofteleddene og, i den øvre ekstremitet, den subakromiale, subdeltoide og trochanteriske bursae.[ 19 ] Næsten halvdelen af patienterne oplever systemiske symptomer såsom træthed, utilpashed, anoreksi, vægttab eller let feber.[ 20 ] Vedvarende høj feber er usædvanlig ved polymyalgia rheumatica og bør give anledning til mistanke om kæmpecellearteritis.[ 21 ]

Perifer involvering er også almindelig ved gigt og forekommer hos op til en fjerdedel af patienterne. Andre perifere træk såsom karpaltunnelsyndrom, hævelse af distal lemmer med pittingødem og distal tenosynovitis kan være til stede. Gigt fører ikke til erosioner, deformiteter eller udvikling af leddegigt. [ 22 ] Hævelse af distal lemmer med pittingødem reagerer hurtigt på glukokortikoider. [ 23 ]

Ved fysisk undersøgelse ses der normalt diffus ømhed på tværs af skulderen uden lokalisering til specifikke strukturer. Smerter begrænser normalt skulderens aktive bevægelsesområde, og passiv bevægelsesområde kan være normalt ved omhyggelig undersøgelse. Begrænsning af nakke- og hoftebevægelse på grund af smerte er også almindelig. Muskelømhed i nakke, arme og lår kan være til stede. Selvom patienten kan klage over uspecifik svaghed, er muskelstyrken normalt normal ved nærmere undersøgelse.

Kæmpecellearteritis og polymyalgia rheumatica

PMR og GCA er ofte komorbide, og 20% af patienter med PMR vil få en senere diagnose af GCA. Ved biopsiverificeret kæmpecellearteritis er træk ved polymyalgia rheumatica til stede i op til 50% af tilfældene.

I et studie af patienter med polymyalgia rheumatica med vedvarende klassiske symptomer, men uden kranielle GCA-lignende symptomer, var PET/CT-scanninger positive for vaskulitis i store kar hos 60,7%. Inflammatoriske smerter i lændehvirvelsøjlen, bækkenbæltet og diffuse smerter i underekstremiteterne var også prædiktorer for en positiv PET/CT-scanning hos disse patienter.[ 24 ] I et andet studie havde 48% af patienter, der krævede højere doser steroider, eller dem med atypiske træk såsom let feber og vægttab blandt andet, vaskulitis i store kar på PET/CT. Forhøjede CRP-værdier viste sig at korrelere med vaskulitis i store kar.[ 25 ]

I et studie, hvor en tilfældig stikprøve på 68 patienter med "ren" polymyalgia rheumatica blev udvalgt, afslørede histologisk undersøgelse af biopsier fra temporale arterier kun inflammatoriske forandringer hos tre patienter (4,4%).[ 26 ]

Patienter med polymyalgia rheumatica bør undersøges for tegn, der tyder på kæmpecellearteritis ved hvert besøg. Rutinemæssig biopsi af temporalarterien anbefales ikke. Tegn som ny hovedpine, syns- og kæbesymptomer, ømhed og pulsløshed i temporalarterien, perifer pulsløshed, vedvarende inflammatoriske markører, høj feber og refraktoritet af klassiske symptomer er røde flag, der bør føre til akut evaluering for kæmpecellearteritis.

Forms

2012 Foreløbige klassifikationskriterier for polymyalgia rheumatica: et fælles initiativ fra European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology [30]

Patienter på 50 år eller ældre med bilaterale skuldersmerter og unormale C-reaktivt protein- eller ESR-koncentrationer plus mindst fire point (uden ultralyd) eller fem point eller mere (med ultralyd):

• Morgenstivhed, der varer mere end 45 minutter (to point).
• Hoftesmerter eller begrænset bevægelsesområde (et point).
• Fravær af reumatoid faktor eller antistoffer mod citrullineret protein (to point).
• Ingen anden samtidig sygdom (et point).
• Hvis ultralyd er tilgængelig, mindst én skulder med subdeltoid bursit, biceps tenosynovitis eller brachialis synovitis (posterior eller axillær); og mindst én hofte med synovitis eller trochanterisk bursit (et punkt).
• Hvis ultralyd er tilgængelig, begge skuldre med subdeltoid bursit, biceps tenosynovitis eller brachialis synovitis (et punkt).

"En score på 4 havde 68 % sensitivitet og 78 % specificitet til at skelne alle sammenlignelige forsøgspersoner fra polymyalgia rheumatica. Specificiteten var højere (88 %) til at skelne skulderlidelser fra PMR og lavere (65 %) til at differentiere leddegigt fra polymyalgia rheumatica. Tilføjelsen af ultralyd, en score på 5, øgede sensitiviteten til 66 % og specificiteten til 81 %. Disse kriterier er ikke beregnet til diagnostiske formål." [ 27 ]

Komplikationer og konsekvenser

Patienter med polymyalgia rheumatica har en øget risiko for hjerte-kar-sygdomme på mellem 1,15 og 2,70 ifølge forskellige undersøgelser. For tidlig åreforkalkning som følge af kronisk inflammation er den mest sandsynlige årsag til for tidlig koronar hjertesygdom. [ 28 ]

Sammenhængen mellem kræft og polymyalgia rheumatica er ikke helt klar.[ 29 ] I et studie af øget risiko for lymfoplasmacytisk lymfom var Waldenströms makroglobulinæmi associeret med polymyalgia rheumatica med en OR på 2,9.[ 30 ]

Patienter med polymyalgia rheumatica har en højere risiko for at udvikle inflammatorisk gigt. Karakteristika som synovitis i små led, yngre alder og positiv anti-CCP-positivitet hos patienter med PMR har vist sig at være forbundet med risikoen for at udvikle inflammatorisk gigt.[ 31 ]

Diagnosticering Reumatisk polymyalgi

Diagnosen reumatisk polymyalgi er kun mulig efter udelukkelse af andre sygdomme, der opstår med lignende kliniske og laboratoriemæssige tegn (onkopatologi, leddegigt osv.).

Laboratorieforskning

Forhøjet ESR er et almindeligt træk ved polymyalgia rheumatica. ESR over 40 mm anses af de fleste forfattere for at være signifikant. [ 32 ], [ 33 ] ESR under 40 mm/t er til stede hos 7-20% af patienterne. Patienter med lav ESR har normalt mindre sandsynlighed for at have systemiske symptomer såsom feber, vægttab og anæmi. Responsen på behandling, tilbagefaldsraten og risikoen for at udvikle kæmpecellearteritis hos disse patienter er sammenlignelig med dem med høj ESR. [ 34 ], [ 35 ] C-reaktivt protein er også normalt forhøjet. En undersøgelse viste, at CRP er en mere følsom indikator for sygdomsaktivitet, og ESR er en bedre indikator for tilbagefald. [ 36 ]

Normocytisk anæmi og trombocytose kan være til stede. Leverenzymer, især alkalisk fosfatase, er undertiden forhøjede. Serologiske tests såsom antinukleære antistoffer (ANA), reumatoid faktor (RF) og anti-citrullinerede proteinantistoffer (Anti-CCP AB) er negative. Kreatinphosphokinase (CPK) er inden for normale grænser.

Visuelle studier

• Ultralyd

Ultralyd er nyttig til diagnose og behandlingsovervågning ved at vurdere omfanget af subakromial/subdeltoid bursit, tendosynovitis i det lange bicepshoved og synovitis brachialis. I et studie blev et Power Doppler (PD)-signal i den subakromiale/subdeltoide bursa observeret hos en tredjedel af patienterne med polymyalgia rheumatica. Et positivt PD-signal ved diagnose korrelerede med en øget recidivrate, men persistensen af PD-fund korrelerede ikke med tilbagefald/tilbagefald.[ 37 ] Klassifikationskriterierne for ACR/EULAR PMR fra 2012 inkluderer ultralyd.

• Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)

MR-scanning er lige så nyttig til at diagnosticere bursit, synovitis og tenosynovitis som ultralyd, men er mere følsom over for fund i hoften og bækkenbæltet.[ 38 ] MR-scanning af bækkenet afslører ofte bilateral peristernal forstørrelse af bækkenbæltetssenerne og lejlighedsvis letgradig synovitis i hoften. Forstørrelse af den proximale origo af rectus femoris synes at være et meget specifikt og følsomt fund.[ 39 ]

• Positronemissionstomografi (PET)

PET-scanning viser FDG-optagelse i skuldre, sædeknobler, trochanter større, glenohumerale og sternoclavikulære led hos patienter med polymyalgia rheumatica.[ 40 ] PET's rolle i diagnosen af vaskulitis i store kar er beskrevet nedenfor i diskussionen af kæmpecellearteritis.

Differential diagnose

Polymyalgia rheumatica har uspecifikke træk, der kan efterligne mange andre sygdomme. Andre enheder bør udelukkes fra undersøgelsen, om nødvendigt ved klinisk mistanke, før en diagnose af PMR stilles. Nogle vigtige forskelle er anført nedenfor: [ 41 ]

• Leddegigt.
• Kæmpecellearteritis.
• Antineutrofil cytoplasmisk antistof (ANCA)-associeret vaskulitis.
• Inflammatorisk myositis og statininduceret myopati.
• Podagra og calciumpyrofosfatdihydratkrystalaflejringssygdom (CPPD).
• Fibromyalgi.
• Overbelastning eller degenerativ skulderpatologi såsom slidgigt, rotator cuff tendinitis og seneruptur, adhæsiv kapsulitis.
• Sygdomme i den cervikale rygsøjle, såsom slidgigt, radikulopati.
• Hypothyroidisme.
• Obstruktiv søvnapnø.
• Depression.
• Virusinfektioner såsom EBV, hepatitis, human immundefektvirus, parvovirus B19.
• Systemiske bakterieinfektioner, septisk arthritis.
• Kræft.
• Diabetes.

Behandling Reumatisk polymyalgi

Orale glukokortikoider (GC'er) er en veletableret behandlingsmulighed. Hovedpunkterne i EULAR-ACR-retningslinjerne fra 2015 for behandling er opsummeret nedenfor: [ 42 ]

• 12,5 til 25 mg/dag prednisonækvivalent som initial behandling.
• Glukokortikoidniveauerne bør reduceres gradvist.
• Reducer dosis til 10 mg prednisonækvivalent pr. dag over 4-8 uger.
• Når remission er opnået, reduceres den daglige orale prednisondosis med 1 mg hver 4. uge, indtil behandlingen ophører.
• Minimum 12 måneders behandling
• Hvis der opstår tilbagefald, øges oral prednison-dosis til dosis før tilbagefaldet, og den reduceres gradvist (over 4-8 uger) til den dosis, hvor tilbagefaldet opstod.
• Individualiser dosisreduktionsplaner baseret på regelmæssig overvågning af patientens sygdomsaktivitet, laboratoriemarkører og bivirkninger.
• Overvej tidlig introduktion af methotrexat (MTX) i tillæg til glukokortikoider, især hos patienter med høj risiko for tilbagefald og/eller i langvarig behandling, og i tilfælde med risikofaktorer, komorbiditeter og/eller samtidig medicinering, hvor GC-relaterede bivirkninger er mere tilbøjelige til at forekomme.

Kliniske forsøg har anvendt oral methotrexat i doser på 7,5 til 10 mg ugentligt. Undersøgelsen viser, at leflunomid er et effektivt steroidbesparende middel, der også kan anvendes ved polymyalgia rheumatica.[ 43 ] Det kan være et alternativ, hvis patienten ikke kan tage methotrexat af forskellige årsager. Der er begrænsede data om azathioprin til behandling af polymyalgia rheumatica, og dets anvendelse kan være en mulighed i tilfælde med kontraindikationer for methotrexat.[ 44 ] EULAR-ACR-retningslinjerne fra 2015 anbefaler ikke brug af anti-TNF-midler.

Observationsserier og åbne studier har vist, at tocilizumab (TCZ) er nyttigt ved polymyalgia rheumatica med tilbagefald eller utilstrækkelig respons på GC'er. [ 45 ] Et åbent studie viste, at når det blev brugt til nydiagnosticerede patienter med polymyalgia rheumatica, var tilbagefaldsfri remission uden GC-behandling opnåelig efter 6 måneder. [ 46 ] Randomiserede kontrollerede forsøg er nødvendige for at vurdere, om TCZ rutinemæssigt giver gavn for nogle patienter med PMR.

D-vitamin og calciumtilskud anbefales almindeligvis til patienter, der tager langvarig steroidbehandling. Bisfosfonatprofylakse anbefales til patienter med moderat til høj risiko for frakturer, herunder patienter over 40 år med en FRAX-score > 1 % og en 10 % risiko for henholdsvis hoftefraktur og større osteoporotiske frakturer. [ 47 ]

Tæt opfølgning anbefales. Retningslinjer udgivet af BSR og BHPR anbefaler opfølgning i uge 0,1-3 og 6, derefter i måned 3, 6, 9 og 12 i det første leveår (med yderligere besøg for tilbagefald eller bivirkninger). [ 48 ] Det synes rimeligt at følge patienter hver 3. måned indtil remission og derefter hver 6. måned årligt for at overvåge for tilbagefald. Tilbagefald involverer ofte stigende ESR og CRP og tilbagevenden af symptomer. Øget risiko for tilbagefald har vist sig at korrelere med højere initialdosis af anvendte steroider, hurtig steroidnedtrapning, HLA-DRB1*0401 og vedvarende høje inflammatoriske markører. [ 49 ], [ 50 ]

Vejrudsigt

Når polymyalgia rheumatica diagnosticeres tidligt og behandles korrekt, har den en gunstig prognose. Dødeligheden blandt personer med polymyalgia rheumatica stiger ikke signifikant sammenlignet med den generelle befolkning.