Polycystisk ovariesyndrom.

Polycystisk ovariesyndrom er en multifaktoriel heterogen patologi, der er karakteriseret ved menstruationscyklusforstyrrelser, kronisk anovulation, hyperandrogenisme, cystiske forandringer i æggestokkene og infertilitet. Polycystisk ovariesyndrom er karakteriseret ved moderat fedme, uregelmæssig menstruation eller amenoré og symptomer på androgenoverskud (hirsutisme, akne). Æggestokkene indeholder normalt mange cyster. Diagnosen er baseret på graviditetstest, hormonniveauer og undersøgelse for at udelukke en viriliserende tumor. Behandlingen er symptomatisk.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologi

Forekomsten af polycystisk ovariesyndrom blandt kvinder i den reproduktive alder er 8-15%, blandt årsager til infertilitet 20-22%, blandt kvinder med endokrin infertilitet – 50-60%.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Årsager polycystisk ovariesyndrom

Polycystisk ovariesyndrom er en almindelig endokrin patologi i reproduktionssystemet, der forekommer hos 5-10% af patienterne. Det er karakteriseret ved anovulation og overskydende androgener af ukendt ætiologi. Æggestokkene kan være normale i størrelse eller forstørrede med en glat, fortykket kapsel. Som regel indeholder æggestokkene mange små, 26 mm follikulære cyster; nogle gange ses store cyster indeholdende atretiske celler. Østrogenniveauet stiger, hvilket fører til en øget risiko for endometriehyperplasi og i sidste ende endometriecancer. Androgenniveauet er ofte forhøjet, hvilket øger risikoen for metabolisk syndrom og hirsutisme.

[ 13 ]

Patogenese

Kvinder med polycystisk ovariesyndrom (PCOS) har abnormiteter i androgen- og østrogenmetabolismen og nedsat androgensyntese. Sygdommen ledsages af høje serumkoncentrationer af androgenhormoner såsom testosteron, androstenedion, dehydroepiandrosteronsulfat og (DHEA-S). Normale androgenniveauer kan dog undertiden bestemmes.

PCOS er også forbundet med insulinresistens, hyperinsulinæmi og fedme. Hyperinsulinæmi kan også føre til undertrykkelse af SHBG-syntesen, hvilket igen kan forstærke androgene egenskaber.

Derudover er insulinresistens ved PCOS forbundet med adiponectin, et hormon, der udskilles af adipocytter, som regulerer lipidmetabolisme og blodglukoseniveauer.

Forhøjede androgenniveauer ledsages af en stigning i den stimulerende effekt af luteiniserende hormon (LH), der udskilles af den forreste hypofyse, hvilket fører til vækst af ovarie-thecaceller. Disse celler øger til gengæld syntesen af androgener (testosteron, androstenedion). På grund af et nedsat niveau af follikelstimulerende hormon (FSH) i forhold til LH kan de granulære ovarieceller ikke aromatisere androgener til østrogener, hvilket fører til et fald i østrogenniveauer og efterfølgende anovulation.

Nogle beviser tyder på, at patienter har en funktionel nedsættelse af cytokrom P450c17,17-hydroxylase, som hæmmer androgenbiosyntesen.

Polycystisk ovariesyndrom er et genetisk heterogent syndrom. Studier af familiemedlemmer med PCOS beviser autosomal dominant arv. For nylig er en genetisk sammenhæng mellem PCOS og fedme blevet bekræftet. En variant af FTO-genet (rs9939609, som prædisponerer for generel fedme) er signifikant associeret med modtagelighed for udvikling af PCOS. Polymorfier af 2p16-locuset (2p16.3, 2p21 og 9q33.3) associeret med polycystisk ovariesyndrom er blevet identificeret, såvel som genet, der koder for receptoren for luteiniserende hormon (LH) og humant choriongonadotropin (hCG).

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Symptomer polycystisk ovariesyndrom

Symptomer på polycystisk ovariesyndrom begynder i puberteten og aftager med tiden. Regelmæssig menstruation i et stykke tid efter menarche udelukker diagnosen polycystisk ovariesyndrom. Undersøgelse afslører normalt rigeligt livmoderhalsslim (hvilket afspejler høje østrogenniveauer). Diagnosen polycystisk ovariesyndrom kan mistænkes, hvis en kvinde har mindst to typiske symptomer (moderat fedme, hirsutisme, uregelmæssig menstruation eller amenoré).

Den mest almindelige kombination af kliniske symptomer er:

• menstruationscyklusforstyrrelser (oligomenoré, dysfunktionel uterinblødning, sekundær amenoré);
• anovulation;
• infertilitet;
• hirsutisme;
• forstyrrelse af fedtstofskiftet (fedme og metabolisk syndrom);
• diabetes;
• obstruktiv søvnapnøsyndrom.

Forms

Konventionelt kan følgende former for polycystisk ovariesyndrom skelnes mellem:

• central genese;
• binyrebarkdannelse;
• ovariegenese.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Diagnosticering polycystisk ovariesyndrom

Diagnosen stilles ved at udelukke graviditet (graviditetstest) og undersøge for østradiol, FSH, TSH og prolaktin i blodserum. Diagnosen bekræftes ved ultralyd, som afslører mere end 10 follikler i æggestokken; folliklerne findes normalt i periferien og ligner en perlekæde. Hvis der observeres follikler i æggestokkene og hirsutisme, bør testosteron- og DHEAS-niveauerne bestemmes. Patologiske niveauer vurderes som ved amenoré.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Historie og fysisk undersøgelse

Ved omhyggelig indsamling af anamnese identificeres arvelige faktorer for udvikling af polycystisk ovariesyndrom. Under undersøgelsen beregnes kropsmasseindekset og talje-hofte-forholdet (normalt ≤ 0,8) for at diagnosticere overvægt og fedme.

Polycystisk ovariesyndrom er karakteriseret ved polymorfi af kliniske og laboratorietegn.

[ 29 ], [ 30 ]

Særlige diagnostiske metoder til polycystisk ovariesyndrom

En hormonel undersøgelse er obligatorisk på 3.-5. dag af den menstruationslignende reaktion: blodniveauerne af LH, FSH, prolaktin, testosteron, binyreandrogener - DHEAS, 17-hydroxyprogesteron bestemmes. Polycystisk ovariesyndrom er karakteriseret ved et højt LH/FSH-indeks -> 2,5-3 (på grund af en stigning i LH-niveauer) og hyperandrogenisme.

For at afklare kilden til hyperandrogenisme udføres en ACTH-test til differentialdiagnostik af hyperandrogenisme forårsaget af en mutation i genet, der koder for 21-hydroxylase-enzymet i binyrerne (diagnose af latente og latente former for adrenogenital syndrom). Teknik: Kl. 9 tages en blodprøve fra den cubitale vene, derefter administreres 1 mg af lægemidlet synacthen-depot intramuskulært, og efter 9 timer tages en ny blodprøve. Koncentrationen af kortisol og 17-hydroxyprogesteron bestemmes i begge blodportioner, hvorefter koefficienten beregnes ved hjælp af en særlig formel, hvis værdier ikke må overstige 0,069. I disse tilfælde er testen negativ, og kvinden (eller manden) er ikke bærer af 21-hydroxylase-genmutationen.

Diphenin-testen udføres for at detektere centrale former for polycystisk ovariesyndrom og muligheden for behandling med neurotransmitterlægemidler. Testteknik: den initiale koncentration af LH og testosteron bestemmes i blodet, derefter tages diphenin 1 tablet 3 gange dagligt i 3 dage, hvorefter koncentrationen af disse samme hormoner bestemmes i blodet igen. Testen betragtes som positiv, hvis niveauet af LH og testosteron falder.

• Ultralyd af kønsorganerne afslører forstørrede æggestokke (10 cm3 ^eller mere), flere follikler på op til 9 mm i diameter, fortykkelse af ovariestroma og fortykkelse af kapselen.

• Derudover udføres en glukosetolerancetest, hvis der er mistanke om insulinresistens, for at bestemme insulin- og glukoseniveauer før og efter træning.
• Hvis der er mistanke om binyrebarkdannelse i forbindelse med polycystisk ovariesyndrom, anbefales genetisk rådgivning og HLA-genotypning.
• Hysterosalpingografi.
• Laparoskopi.
• Evaluering af ægtefællens sædcelles fertilitet.

I november 2015 udgav American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), American College of Endocrinology (ACE) og Androgen Excess and PCOS Society (AES) nye retningslinjer for diagnosticering af PCOS. Disse retningslinjer er:

1. Diagnostiske kriterier for PCOS skal omfatte et af følgende tre kriterier: kronisk anovulation, klinisk hyperandrogenisme og polycystisk ovariesygdom.
2. Ud over kliniske fund bør serumniveauer af 17-hydroxyprogesteron og anti-Müllersk hormon måles for at diagnosticere PCOS.
3. Frie testosteronniveauer er mere følsomme til at detektere androgenoverskud end totale testosteronniveauer.

Differential diagnose

Differentialdiagnostik udføres med andre sygdomme, hvor menstruationscyklusforstyrrelser, hyperandrogenisme og infertilitet også observeres: adrenogenitalt syndrom, binyre- og æggestokkumorer, Itsenko-Cushing syndrom.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Behandling polycystisk ovariesyndrom

Kvinder med anovulatoriske menstruationscyklusser (historie med fraværende eller uregelmæssig menstruation og ingen tegn på progesteronproduktion), ingen hirsutisme og intet ønske om at blive gravid, får et intermitterende progesteron (f.eks. medroxyprogesteron 5 til 10 mg oralt én gang dagligt i 10 til 14 dage hver måned i 12 måneder) eller orale præventionsmidler for at reducere risikoen for endometriehyperplasi og kræft og for at sænke cirkulerende androgenniveauer.

Kvinder med polycystisk ovariesyndrom med anovulatoriske cyklusser, med hirsutisme og uden planlægning af graviditet, behandlingen sigter mod at reducere hirsutisme og regulere serumtestosteron- og DHEAS-niveauer. Kvinder, der ønsker at blive gravide, gennemgår infertilitetsbehandling.

Behandling af infertilitet ved polycystisk ovariesyndrom udføres i 2 faser:

• Fase 1 - forberedende;
• Fase 2 – ægløsningsstimulering.

Terapi i den forberedende fase afhænger af den kliniske og patogenetiske form for polycystisk ovariesyndrom.

• I tilfælde af polycystisk ovariesyndrom og fedme anbefales det at ordinere medicin, der hjælper med at reducere insulinresistens: det foretrukne lægemiddel er metformin, der tages oralt med 500 mg 3 gange dagligt i 3-6 måneder.
• Ved ovarieformen af polycystisk ovariesyndrom og høje LH-niveauer anvendes lægemidler, der hjælper med at reducere følsomheden af hypothalamus-hypofysesystemet for fuldstændig undertrykkelse af ovariefunktionen (serumøstradiolniveau < 70 pmol/l):
  • buserelin spray, 150 mcg i hvert næsebor 3 gange dagligt fra den 21. eller 2. dag i menstruationscyklussen, forløb 1-3 måneder, eller
  • buserelin depot intramuskulært 3,75 mg én gang hver 28. dag fra den 21. eller 2. dag i menstruationscyklussen, forløb 1-3 måneder, eller
  • leuprorelin subkutant 3,75 mg én gang hver 28. dag fra den 21. eller 2. dag i menstruationscyklussen, forløb 1-3 måneder, eller
  • triptorelin subkutant 3,75 mg én gang hver 28. dag eller 0,1 mg én gang dagligt fra den 21. eller 2. dag i menstruationscyklussen, forløb 1-3 måneder.

Det er principielt ligegyldigt fra hvilken dag (21. eller 2.) i menstruationscyklussen GnRH-agonister ordineres, men ordination fra den 21. dag er at foretrække, da der i dette tilfælde ikke dannes ovariecyster. Når ordination fra cyklussens 2. dag finder sted, falder aktiveringsfasen forud for undertrykkelsesfasen i GnRH-agonistens virkningsmekanisme sammen med cyklussens follikulære fase og kan forårsage dannelse af ovariecyster.

Alternative lægemidler:

• ethinylestradiol/dienogest oralt 30 mcg/2 mg én gang dagligt fra den 5. til den 25. dag i menstruationscyklussen, forløb 3-6 måneder eller
• ethinylestradiol/cyproteronacetat oralt 35 mcg/2 mg én gang dagligt fra den 5. til den 25. dag i menstruationscyklussen, forløb 3-6 måneder.
• I den binyreform af polycystisk ovariesyndrom er administration af glukokortikoidlægemidler indiceret:
  • dexamethason oralt 0,25-1 mg én gang dagligt, forløb 3-6 måneder, eller
  • methylprednisolon oralt 2-8 mg én gang dagligt, forløb 3-6 måneder, eller
  • prednisolon oralt 2,5-10 mg én gang dagligt, forløb 3-6 måneder.
• Til den centrale form for polycystisk ovariesyndrom anvendes antikonvulsiva:
  • diphenin 1 tablet oralt 1-2 gange dagligt;
  • Carbamazepin oralt 100 mg 2 gange dagligt, forløb 3-6 måneder.

I 2. fase udføres ægløsningsstimulering.

Valget af lægemidler og deres administrationsskemaer bestemmes under hensyntagen til kliniske og laboratoriedata. Under ægløsningsinduktion udføres omhyggelig ultralyds- og hormonovervågning af den stimulerede cyklus.

Det er uacceptabelt at fremkalde ægløsning med nogen form for medicin uden ultralydsovervågning. Det er uhensigtsmæssigt at starte ægløsningsinduktion ved tilstedeværelse af cystiske formationer i æggestokkene med en diameter på > 15 mm og en endometrietykkelse på > 5 mm.

Ægløsningsinduktion med clomiphen er indiceret til unge kvinder med en kort sygdomshistorie og tilstrækkelige østrogenniveauer (serumøstradiol < 150 pmol/l) og lave LH-niveauer (> 15 IE/l).

Clomiphene ordineres oralt 100 mg én gang dagligt fra den 5. til den 9. dag i menstruationscyklussen på samme tidspunkt af dagen.

En kontrolultralyd udføres på cyklussens 10. dag, hvor diameteren af den dominerende follikel og tykkelsen af endometriet vurderes. Undersøgelser udføres hver anden dag, i den periovulatoriske periode - dagligt. Det er ikke cyklusdagen, der betyder noget, men størrelsen af den ledende follikel: hvis dens diameter er mere end 16 mm, er det nødvendigt at udføre en ultralyd dagligt, indtil den når en størrelse på 20 mm.

Alternative behandlingsregimer (med udtalt antiøstrogen effekt):

Skema 1:

• clomiphen oralt 100 mg 1 gang dagligt fra 5. til 9. dag i menstruationscyklussen på samme tidspunkt af dagen +
• ethinylestradiol (EE) oralt 50 mcg 2 gange dagligt fra den 10. til den 15. dag i menstruationscyklussen eller
• østradiol oralt 2 mg 2 gange dagligt fra den 10. til den 15. dag i menstruationscyklussen.

Skema 2:

• clomiphen oralt 100 mg 1 gang dagligt fra 3. til 7. dag i menstruationscyklussen på samme tidspunkt af dagen +
• menotropiner intramuskulært 75-150 IE én gang dagligt på samme tidspunkt fra 7.-8. dag i menstruationscyklussen eller
• follitropin alfa intramuskulært 75-150 IE én gang dagligt på samme tidspunkt startende fra den 7.-8. dag i menstruationscyklussen.

Ægløsningsinduktion med clomifencitrat er ikke indiceret i følgende situationer:

• ved hypoøstrogenisme (serumøstradiolniveau < 150 pmol/l);
• efter indledende forberedelse med GnRH-agonister (som følge af nedsat følsomhed i hypothalamus-hypofyse-ovariesystemet udvikles hypoøstrogenisme);
• hos kvinder i den fremskredne reproduktive alder med en lang sygdomshistorie og høje serum-LH-niveauer (> 15 IE/L). Det er uhensigtsmæssigt at øge clomifen-dosis til 150 mg/dag under gentagne stimuleringsforløb, da den negative perifere antiøstrogene effekt øges.

Det anbefales ikke at udføre mere end 3 på hinanden følgende kure med clomifenstimulering; hvis behandlingen er ineffektiv, bør gonadotropiner anvendes.

Stimulering af ægløsning med gonadotropiner er indiceret i mangel af tilstrækkelig follikulogenese efter stimulering med clomiphen, i nærvær af en udtalt perifer antiøstrogen effekt og utilstrækkelig østrogenmætning. Det kan udføres både hos unge patienter og i sen reproduktiv alder.

Foretrukne lægemidler:

• menotropiner intramuskulært 150-225 IE én gang dagligt fra 3.-5. dag i menstruationscyklussen på samme tid, forløb 7-15 dage eller
• urofollitropin intramuskulært 150-225 IE én gang dagligt fra 3.-5. dag i menstruationscyklussen på samme tid, forløb 7-15 dage.

Alternative lægemidler (ved høj risiko for udvikling af ovarielt hyperstimulationssyndrom):

• follitropin alfa intramuskulært 100-150 IE én gang dagligt fra 3.-5. dag i menstruationscyklussen på samme tid, forløb 7-15 dage. Induktion af ægløsning med gonadotropiner ved brug af GnRH-analoger er indiceret ved polycystisk ovariesyndrom med høje niveauer af LH i blodserum (> 15 IE/L).

Foretrukne lægemidler:

• buserelin i form af en spray på 150 mcg i hvert næsebor 3 gange dagligt fra den 21. dag i menstruationscyklussen eller
• buserelin depot intramuskulært 3,75 mg én gang på den 21. dag i menstruationscyklussen;
• leuprorelin subkutant 3,75 mg én gang på den 21. dag i menstruationscyklussen;
• triptorelin subkutant 3,75 mg én gang på den 21. dag i menstruationscyklussen eller 0,1 mg én gang dagligt fra den 21. dag i menstruationscyklussen +
• menotropiner intramuskulært 225-300 IE én gang dagligt fra 2.-3. dag i den efterfølgende menstruationscyklus på samme tid.

Alternative lægemidler (ved høj risiko for udvikling af ovarielt hyperstimulationssyndrom):

• menotropiner intramuskulært 150-225 IE én gang dagligt fra 2.-3. dag i menstruationscyklussen på samme tid eller
• follitropin alfa intramuskulært 150-225 IE én gang dagligt fra 2.-3. dag i menstruationscyklussen på samme tid +
• ganirelix subkutant 0,25 mg én gang dagligt, startende fra den 5.-7. dag med gonadotropinbrug (når den dominerende follikel når en størrelse på 13-14 mm);
• cetrorelix subkutant 0,25 mg én gang dagligt, startende fra den 5.-7. dag med gonadotropinbrug (når den dominerende follikel når en størrelse på 13-14 mm).

Induktion af ægløsning hos patienter i sen reproduktiv alder (med svag ovarierespons på gonadotrope lægemidler).

Foretrukne lægemidler:

• menotropiner intramuskulært 225 IE én gang dagligt fra 3. til 5. dag i menstruationscyklussen på samme tid +
• triptorelin subkutant 0,1 mg én gang dagligt fra menstruationscyklussens 2. dag.

Alternative lægemidler:

• triptorelin subkutant 0,1 mg én gang dagligt fra menstruationscyklussens 2. dag +
• follitropin alfa intramuskulært 200-225 IE én gang dagligt fra 3. til 5. dag i menstruationscyklussen på samme tid.

I alle ordninger, der bruger gonadotropiner, vurderes dosistilstrækkeligheden af sidstnævnte ud fra follikelvækstens dynamik (normalt 2 mm/dag). Ved langsom follikelvækst øges dosis med 75 IE, ved for hurtig vækst reduceres den med 75 IE.

I alle ordninger, hvis der er en moden follikel, der måler 18-20 mm, og endometrietykkelsen er mindst 8 mm, stoppes behandlingen, og humant choriongonadotropin administreres intramuskulært i en enkelt dosis på 10.000 IE.

Når ægløsning er blevet bekræftet, understøttes den luteale fase af cyklussen.

Foretrukne lægemidler:

• dydrogesteron oralt 10 mg 1-3 gange dagligt, forløb 10-12 dage eller
• Progesteron oralt 100 mg 2-3 gange dagligt, eller vaginalt 100 mg 2-3 gange dagligt, eller intramuskulært 250 mg 1 gang dagligt, et forløb på 10-12 dage. Alternativt lægemiddel (ved fravær af symptomer på ovariel hyperstimulation):
• humant choriongonadotropin intramuskulært 1500-2500 IE én gang dagligt på dag 3,5 og 7 i lutealfasen.

Andre lægemidler, der anvendes til behandling af PCOS:

• Antiandrogener (f.eks. spironolacton, leuprolid, finasterid).
• Hypoglykæmiske lægemidler (f.eks. metformin, insulin).
• Selektive østrogenreceptormodulatorer (f.eks. clomifencitrat).
• Aknemedicin (f.eks. benzoylperoxid, tretinoincreme (0,02-0,1%)/gel (0,01-0,1%)/opløsning (0,05%), adapalencreme (0,1%)/gel (0,1%, 0,3%)/opløsning (0,1%), erythromycin 2%, clindamycin 1%, natriumsulfetamid 10%).

Bivirkninger af behandlingen

Ved brug af clomiphen udvikler de fleste patienter en perifer antiøstrogen effekt, som består i en forsinkelse af endometrievæksten i forhold til follikelvæksten og et fald i mængden af cervikal slim. Ved brug af gonadotropiner, især humant menopausalt gonadotropin (menotropiner), kan der udvikles ovarielt hyperstimulationssyndrom (OHSS); ved brug af rekombinant FSH (follitropin alfa) er risikoen for ovarielt hyperstimulationssyndrom lavere. Ved brug af behandlinger, der inkluderer GnRH-agonister (triptorelin, buserelin, leuprorelin), øges risikoen for ovarielt hyperstimulationssyndrom, og brugen af GnRH-agonister kan forårsage symptomer på østrogenmangel - hedeture, tør hud og slimhinder.

Vejrudsigt

Effektiviteten af infertilitetsbehandling ved polycystisk ovariesyndrom afhænger af de kliniske og hormonelle karakteristika ved sygdomsforløbet, kvindens alder, tilstrækkeligheden af den forberedende behandling og det korrekte valg af ægløsningsinduktionsregime.

Hos 30% af unge kvinder med en kort sygdomshistorie kan graviditet opnås efter forberedende behandling uden ægløsningsinduktion.

Effektiviteten af ægløsningsstimulation med clomiphen overstiger ikke 30% pr. kvinde; 40% af patienter med polycystisk ovariesyndrom er clomiphenresistente.

Brugen af menotropiner og urofollitropin muliggør graviditet hos 45-50% af kvinderne, men disse lægemidler øger risikoen for at udvikle ovarielt hyperstimulationssyndrom.

De mest effektive er ordninger, der bruger GnRH-agonister, som gør det muligt at undgå "parasitiske" LH-toppe: op til 60% af graviditeterne pr. kvinde. Ved brug af disse lægemidler ses dog den højeste risiko for komplikationer - alvorlige former for ovarielt hyperstimulationssyndrom, flerfoldsgraviditet. Brugen af GnRH-antagonister er ikke mindre effektiv, men er ikke forbundet med en høj risiko for ovarielt hyperstimulationssyndrom.

[ 34 ]