Polycystisk ovariesyndrom

Polycystisk ovariesyndrom - multifaktorielle heterogene patologier karakteriseret ved uregelmæssig menstruation, kronisk manglende ægløsning, hyperandrogenisme, cystiske forandringer af ovarier og infertilitet. Polycystisk ovariesyndrom er karakteriseret ved moderat fedme, uregelmæssig menstruation eller amenoré og symptomer på androgen overskud (hirsutisme, acne). Ovarierne indeholder sædvanligvis mange cyster. Diagnosen er baseret på graviditetstest, hormonniveauer og undersøgelse for at udelukke viriliserende tumorer. Behandlingen er symptomatisk.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],

Epidemiologi

Hyppigheden af polycystisk ovariesyndrom blandt kvinder i reproduktiv alder er 8-15% blandt årsagerne til infertilitet 20-22% blandt kvinder med endokrin infertilitet - 50-60%.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

Årsager polycystisk æggesyndrom

Polycystisk ovariesyndrom er en almindelig endokrin patologi i reproduktionssystemet, der forekommer hos 5-10% af patienterne; karakteriseret ved tilstedeværelsen af anovulering og et overskud af androgener af en uklar etiologi. Æggestokke kan være af normal størrelse eller forstørret, med en glat fortykket kapsel. Ovarierne indeholder som regel mange små, 26 mm tykke follikulære børster; nogle gange er der store cyster, der indeholder atretiske celler. En stigning i østrogenniveauer er noteret, hvilket fører til en øget risiko for endometriehyperplasi og i sidste ende endometriecancer. Ofte er der en stigning i androgenniveauer, hvilket øger risikoen for metabolisk syndrom og hirsutisme.

[13]

Patogenese

Kvinder med polycystisk ovariesyndrom (PCOS) har abnormiteter i metabolisme af androgener og østrogener, den ødelagte syntese af androgener. Sygdommen ledsages af høje koncentrationer i serum af androgenhormoner, såsom testosteron, androstenedion, dehydroepiandrosteronsulfat og (DHEA-S). Imidlertid kan normale niveauer af androgener til tider bestemmes.

PCOS er også forbundet med insulinresistens, hyperinsulinæmi og fedme. Hyperinsulinæmi kan også føre til undertrykkelse af syntesen af SHBG, som igen kan forbedre tegnene på androgenisme.

Desuden er insulinresistens i polycystisk ovarie syndrom forbundet med adiponectin, et hormon, der udskilles af adipocytter, som regulerer lipidmetabolisme og blodglukoseniveauer.

Øget androgen niveauer er ledsaget af en stigning i stimulerende virkning af luteiniserende hormon (LH) udskilt af hypofyseforlappen, hvilket resulterer i forøgede ovariale thecaceller. Disse celler øger igen syntesen af androgener (testosteron, androstenedion). Grund af den reducerede niveau af follikelstimulerende hormon (FSH) i forhold til LH, kan ovariegranulosaceller ikke aromatize androgener til østrogener, hvilket fører til en reduktion i østrogen niveauer og efterfølgende anovulation. 

Nogle beviser tyder på, at patienter har en funktionel lidelse af cytokrom P450c17, 17-hydroxylase, som hæmmer biosyntesen af androgener.

Polycystisk ovariesyndrom er et genetisk heterogent syndrom. Undersøgelser af familiemedlemmer med PCOS beviser autosomal dominerende arv. Et genetisk bind mellem PCOS og fedme blev for nylig bekræftet. Variant FTO genet (rs9939609, som disponerer til den generelle fedme) er signifikant associeret med modtagelighed for udvikling SPKYa.Byli polymorfismer identificerede locus 2p16 (2p16.3, 2p21 og 9q33.3), som er forbundet med polycystisk ovariesyndrom, såvel som genet, der koder for receptor luteiniserende hormon (LH) og choriongonadotropin (hCG).

[14], [15], [16], [17], [18]

Symptomer polycystisk æggesyndrom

Symptomer på syndromet af polycystiske æggestokke optræder under puberteten, manifestationen af dem falder med tiden. Tilstedeværelsen af regelmæssig menstruation i nogen tid efter menarche udelukker diagnosen af polycystisk ovariesyndrom. Under undersøgelsen er der sædvanligvis rigeligt cervikal slim (dette afspejler høje østrogenniveauer). Diagnosen af polycystisk ovariesyndrom kan antages, hvis kvinden har mindst to typiske symptomer (moderat fedme, hirsutisme, uregelmæssig menstruation eller amenoré).

Den mest almindelige kombination af følgende kliniske symptomer:

• krænkelse af menstruationscyklusen (oligomenorrhea, dysfunktionel livmoderblødning, sekundær amenoré);
• anovulyatsiya;
• ufrugtbarhed;
• girsutizm;
• krænkelse af fedtstofskifte (fedme og metabolisk syndrom)
• diabetes;
• obstruktiv søvnapnø syndrom.

Forms

Konventionelt kan man skelne mellem følgende former for syndromet af polycystiske æggestokke:

• central genesis;
• adrenal oprindelse;
• ovariegenesis.

[19], [20], [21], [22]

Diagnosticering polycystisk æggesyndrom

Diagnosen er baseret på udelukkelse af graviditet (graviditetstest) samt undersøgelsen af østradiol, FSH, TSH og prolactin i serum. Diagnosen bekræftes ved ultralyd, der afslører mere end 10 follikler i æggestokken; Follikler forekommer sædvanligvis i periferien og ligner en perlekæde. Hvis der forekommer follikler i æggestokkene og hirsutismen, er det nødvendigt at bestemme niveauerne af testosteron og DHEAS. Patologiske niveauer vurderes som i amenorré.

[23], [24], [25], [26], [27], [28]

Anamnese og fysisk undersøgelse

Udførelse af en omhyggelig samling af anamnese, arvelige faktorer for udviklingen af syndromet af polycystiske æggestokke er afsløret. Ved undersøgelse beregnes kroppens masseindeks og forholdet mellem talomkredsen og hofteomkredsen (i normen ≤ 0,8) til diagnosticering af overskydende kropsvægt og fedme.

Polycystisk ovariesyndrom er karakteriseret ved polymorfisme af kliniske og laboratorie tegn.

[29], [30]

Særlige metoder til diagnose af polycystisk ovarie syndrom

Vær sikker på at udføre forskning på hormonal 3-5 dages menstrualnopodobnoe reaktion i blodet bestemme niveauet af LH, FSH, prolactin, testosteron, adrenale androgener - DHEAS, 17-oksiprogesterona. Polycystisk ovariesyndrom er karakteriseret ved et højt indeks for LH / FSH -> 2,5-3 (på grund af forøgede niveauer af LH) og hyperandrogenisme.

For at tydeliggøre kilden til hyperandrogenisme ACTH stimulation test udføres til differentialdiagnosen med hyperandrogenisme forårsaget af mutation af genet, der koder for enzymet 21-hydroxylase i binyrerne (diagnose slettet og latente former adrenogenitalt syndrom). Teknikken med: ved 09:00 producere blodprøveudtagning fra kubitalvene, derefter intramuskulært injiceret 1 mg af lægemiddeldepot sinakten efter 9 timer - gentaget blodprøvetagning. I begge dele, koncentrationen af blod cortisol og 17 oksiprogesterona yderligere særlig formel beregnede koefficientværdi der bør ikke overstige 0,069. I disse tilfælde er prøven negativ og kvindelige (eller han) er ikke et nativt genmutation 21-hydroxylase.

En prøve med diphenin anvendes til at detektere centrale former for polycystisk ovarie og muligheden for behandling med neurotransmitters lægemidler. Prøveteknik: Den indledende koncentration af LH og testosteron bestemmes i blodet, hvorefter diphenin tages 1 tablet 3 gange om dagen i 3 dage, hvorefter koncentrationen af disse samme hormoner gentagne gange bestemmes i blodet. Prøven anses for positiv, hvis niveauet af LH og testosteron falder.

• Definere forstørret ovarier skærm (10 cm ultralyd genital ³ eller mere), en flerhed af follikulær diameter og 9 mm, komprimering ovariestroma, kapsel fortykkelse.

• Desuden udføres en glukosetolerancetest, hvis man mistænker for insulinresistens, for at bestemme niveauet af insulin og glucose før og efter belastningen.
• Hvis der anbefales en formodet binyregenese af det polycystiske ovariesyndrom, anbefales genetisk rådgivning og HLA genotyping.
• Hysterosalpingografi.
• Laparoskopi.
• Vurdering af fertiliteten hos ægtefællens sædcelle.

I november 2015 American Association of Clinical endokrinologer (Aase), American College of Endocrinology (ACE) og Society for Studiet af androgen overskud, og polycystisk ovariesyndrom (AES) udgivet nye anbefalinger til diagnosticering af PCOS. Disse anbefalinger er:

1. Diagnostiske kriterier for PCOS bør omfatte et af følgende tre kriterier: kronisk anovulering, klinisk hyperandrogenisme og polycystisk ovariepolycystisk.
2. Udover kliniske fund skal niveauet af 17-hydroxyprogesteron og antimulerhormon i serum bestemmes til diagnose af PCOS.
3. Analyse af det frie testosteronniveau er mere følsomt for bestemmelse af et overskud af androgener end niveauet af total testosteron.

Differential diagnose

Differentialdiagnose omfatter andre sygdomme, der også observeret menstruationsforstyrrelser, infertilitet og hyperandrogenisme: adrenogenitalt syndrom, adrenale og ovarietumorer, Cushings syndrom.

[31], [32], [33]

Behandling polycystisk æggesyndrom

Kvinder, der har observeret anovulatoriske menstruationscyklus (eller historie ingen uregelmæssig menstruation og ingen tegn på progesteron produktion) i fravær af hirsutisme og uvilje mod at blive gravid, indgives intermitterende progestin (fx medroxyprogesteron 5-10 mg oralt én gang om dagen i 10 14 dage i hver måned i 12 måneder) eller orale kontraceptiva at reducere risikoen for endometrisk hyperplasi og cancer, og reducere niveauet af cirkulerende androgener.

Kvinder, der har polycystisk ovariesyndrom anovulatoriske cykler, med tilstedeværelsen af hirsutisme eller planlægger graviditet, er behandling med henblik på at reducere hirsutisme og regulere niveauet af testosteron og DHEAS serum. Kvinder, der ønsker at blive gravid, behandles for infertilitet.

Behandling af infertilitet i syndromet af polycystiske æggestokke udføres i 2 faser:

• 1. Trin - forberedende
• Det andet stadium er stimuleringen af ægløsning.

Terapi i forberedelsesfasen afhænger af den kliniske og patogenetiske form af det polycystiske ovariesyndrom.

• I syndromet af polycystiske æggestokke og fedme indikeres udnævnelsen af lægemidler, der bidrager til at reducere insulinresistens. Det valgte stof, metformin, indgives oralt 500 mg 3 gange dagligt i 3-6 måneder.
• Når æggestokkene form af polycystisk ovariesyndrom og høje niveauer af LH ved anvendelse af lægemidler, der reducerer følsomheden af hypothalamus-hypofyse-systemet for at fuldføre undertrykkelse af ovariefunktion (estradiol-niveauer i serum <70 pmol / l):
  • Buserelin spray, 150 mcg i hver næsebor 3 gange om dagen fra den 21. Eller 2. Dag i menstruationscyklussen, kurset er 1-3 måneder eller
  • Buserelin depot i / m 3,75 mg en gang hver 28 dage fra den 21. Eller 2. Dag i menstruationscyklussen, kurset er 1-3 måneder, eller
  • leuprorelin n / c 3,75 mg en gang hver 28 dage fra den 21. Eller 2. Dag i menstruationscyklussen, kurset er 1-3 måneder eller
  • tryptorelin n / k 3,75 mg en gang om 28 dage eller 0,1 mg en gang om dagen fra den 21. Eller 2. Dag i menstruationscyklussen, kurset 1-3 måneder.

Det er uden betydning, hvilken menstruationscyklus (den 21. Eller 2.) dag udpeger GnRH-agonister, men udnævnelsen fra den 21. Dag er at foretrække, da der i dette tilfælde ikke dannes ovariecyster. Når den administreres fra den 2. Dag af cyklussen, falder aktiveringsfasen forud for undertrykningsfasen i GnRH-agonistens virkningsmekanisme sammen med cyklens follikulære fase og kan forårsage dannelsen af ovariecyster.

Alternative præparater:

• ethinylestradiol / dienogest intraperitonealt 30 μg / 2 mg en gang om dagen fra den femte til den 25. Dag i menstruationscyklussen, kursus 3-6 måneder eller
• ethinylestradiol / cyproteronacetat inden for 35 μg / 2 mg en gang om dagen fra den femte til den 25. Dag i menstruationscyklussen, kurset 3-6 måneder.
• Med binyren af syndromet af polycystiske æggestokke er udpegelsen af glukokortikoidlægemidler indikeret:
  • Dexamethason inde i 0,25-1 mg en gang om dagen, kursus 3-6 måneder eller
  • methylprednisolon inden for 2-8 mg en gang om dagen, kursus 3-6 måneder eller
  • prednisolon 2,5-10 mg en gang dagligt i løbet af 3-6 måneder.
• Med den centrale form af syndromet af polycystiske æggestokke anvendes antikonvulsive midler:
  • diphenin 1 tablet 1-2 gange om dagen;
  • carbamazepin oral med 100 mg 2 gange om dagen, kurset 3-6 måneder.

I anden fase stimuleres ægløsning.

Valg af præparater og regimer for deres administration bestemmes under hensyntagen til kliniske og laboratoriedata. Under induktionen af ægløsning udføres en grundig ultralyd og hormonal overvågning af den stimulerede cyklus.

Det er uacceptabelt at gennemføre induktion af ægløsning med nogen medicin uden ultralyd overvågning. Det er uhensigtsmæssigt at starte induktionen af ægløsning med cystiske formationer i æggestokkene> 15 mm i diameter og tykkelsen af endometrium> 5 mm.

Ovulationsinduktion med clomiphen vises kortvarigt historie af sygdom hos unge kvinder med tilstrækkelige niveauer af østrogen (estradiol serum <150 pmol / l) og lave niveauer af LH (> 15 IU / L).

Clomiphene indgives oralt 100 mg en gang om dagen fra den femte til den 9. Dag i menstruationscyklussen på samme tidspunkt af dagen.

Kontrol-ultralydet udføres på den 10. Dag i cyklen, diameteren af den dominerende follikel og tykkelsen af endometriumet evalueres. Undersøgelser udføres hver anden dag, i perioden periode, dagligt. Det er ligegyldigt cyklusdagen, men størrelsen på den førende follikel: hvis diameteren er over 16 mm, er det nødvendigt at gennemføre en ultralyd hver dag, indtil den når en størrelse på 20 mm.

Alternative behandlingsregimer (med udtalt antiestrogen effekt):

Skema 1:

• clomiphene inden for 100 mg en gang om dagen fra den 5. Til den 9. Dag i menstruationscyklussen på samme tid af dagen +
• ethinylestradiol (EE) oralt 50 μg to gange dagligt fra 10. Til 15. Dag i menstruationscyklussen eller
• Estradiol inden for 2 mg to gange om dagen fra 10. Til 15. Dag i menstruationscyklussen.

Skema 2:

• clomiphene inden for 100 mg en gang dagligt fra den 3. Til 7. Dag i menstruationscyklussen på samme tid af dagen +
• menotropiner i / m 75-150 IE en gang om dagen på samme tidspunkt fra den 7. Til 8. Dag i menstruationscyklussen eller
• follitropin alfa IM 75-150 IE en gang om dagen samtidig fra den 7. Til 8. Dag i menstruationscyklussen.

Induktion af clomiphen ægløsning med citrat er ikke angivet i følgende situationer:

• når hypoestrogeni (serum østradiolniveau <150 pmol / l)
• efter foreløbig forberedelse af GnRH agonister (hypoestrogeni udvikler sig som følge af hypotalamus-hypofyse-ovariesystem følsomhed fald);
• hos kvinder i senior reproduktiv alder med en lang historie af sygdommen og et højt niveau af LH i blodserum (> 15 IE / l). Det er ikke tilrådeligt at øge dosen af clomiphen til 150 mg / dag med gentagne stimuleringsstimuleringer, da den negative perifere antiestrogen effekt intensiveres.

Anbefal ikke mere end 3 kurser med stimulation med clomiphen; Hvis behandlingen er ineffektiv, skal gonadotropiner anvendes.

Stimulering af ægløsning gonadotropiner er vist i fravær af tilstrækkelig follikeldannelse efter stimulering med clomiphen, hvis det udtrykkes perifere antiøstrogene virkninger, mangel østrogene mætning. Det kan udføres både hos unge patienter og i sen reproduktiv alder.

Valgfri medicin:

• menotropiner i / m 150-225 IE en gang om dagen fra menstruationscyklusens 3-5 dag, kurset er 7-15 dage eller
• urofollitropin i / m 150-225 IE en gang dagligt fra menstruationscyklusens 3-5 dag, kurset er 7-15 dage.

Alternative lægemidler (med høj risiko for ovarie hyperstimulationssyndrom):

• follitropin alfa / m 100-150 IE 1 gang om dagen med en 3-5 dages menstruationscyklus på samme tid, er hastigheden af 7-15 sut.Induktsiya ægløsning med gonadotropiner ved anvendelse af GnRH-analoger er vist i nærvær af polycystisk ovariesyndrom med høj niveau af LH i blodserum (> 15 IE / l).

Valgfri medicin:

• Buserelin i form af en spray på 150 mcg i hver næsebor 3 gange om dagen fra den 21. Dag i menstruationscyklussen eller
• buserelin depot i / m 3,75 mg en gang på den 21. Dag i menstruationscyklussen;
• leuprorelin n / k 3,75 mg en gang på den 21. Dag i menstruationscyklussen;
• tryptorelin n / k 3,75 mg en gang på den 21. Dag i menstruationscyklussen eller 0,1 mg en gang dagligt fra den 21. Dag i menstruationscyklussen +
• Menotropinum m / m 225-300 IE en gang om dagen fra den 2-3 dag i den næste menstruationscyklus på samme tid.

Alternative lægemidler (med høj risiko for ovarie hyperstimulationssyndrom):

• menotropiner i / m 150-225 IE en gang om dagen fra den 2-3 dag i menstruationscyklussen på samme tid eller
• follitropin alfa v / m 150-225 IE en gang dagligt fra 2. Til 3. Dag i menstruationscyklussen på samme tid +
• ganirelix n / k 0,25 mg en gang dagligt, fra den 5. Til 7. Dag gonadotropiner (når den dominerende follikelstørrelse er 13-14 mm);
• cetrorelix n / k 0,25 mg en gang dagligt, begyndende med 5-7. Dagen for gonadotropinbrug (når den dominerende follikelstørrelse er 13-14 mm).

Induktion af ægløsning hos patienter med sen reproduktiv alder (med svagt ovarierespons på gonadotropiske lægemidler).

Valgfri medicin:

• menotropiner i / m 225 IE en gang dagligt fra menstruationscyklus 3-5 dag samtidig
• tryptorelin n / k 0,1 mg en gang dagligt fra den 2. Dag i menstruationscyklussen.

Alternative præparater:

• tryptorelin n / k 0,1 mg en gang dagligt fra den 2. Dag i menstruationscyklussen +
• follitropin alfa v / m 200-225 IE en gang dagligt fra menstruationscyklussens 3-5 dag på samme tid.

I alle ordninger med brug af gonadotropiner estimeres tilstrækkeligheden af dosis af sidstnævnte ved dynamikken i follikulær vækst (med en hastighed på 2 mm / dag). Med en langsom vækst af folliklerne øges dosis med 75 IE, med for hurtig vækst falder med 75 IE.

I alle ordninger, i nærværelse af en moden follikel 18-20 mm i størrelse, er tykkelsen af endometrium ikke mindre end 8 mm, afbrydes behandlingen og gonadotropinchorionisk IM gives 10.000 enheder en gang.

Efter ægløsning er etableret, understøttes cyklusens luteale fase.

Valgfri medicin:

• dydrogesteron oralt 10 mg 1-3 gange om dagen, kursus 10-12 dage eller
• progesteron inde i 100 mg 2-3 gange om dagen eller i vagina 100 mg 2-3 gange om dagen eller i / m 250 mg en gang om dagen, kurset 10-12 dage. Alternativt stof (i mangel af symptomer på ovarie hyperstimulering):
• gonadotropin-chorion i / m 1500-2500 enheder 1 gang pr. Dag i 3,5 og 7 dage i lutealfasen.

Andre lægemidler, der anvendes til behandling af PCOS:

• Antiandrogener (for eksempel spironolacton, leuprolid, finasterid).
• Sukkerreducerende lægemidler (for eksempel metformin, insulin).
• Selektive modulatorer af østrogenreceptorer (fx clomiphenecitrat).
• Lægemidler til behandling af acne (f.eks. Benzoylperoxid, tretinoincreme (0,02-0,1%) / gel (0,01-0,1%) / opløsning (0,05%), adapalencreme (0,1% ) / gel (0,1%, 0,3%) / opløsning (0,1%), erythromycin 2%, clindamycin 1%, natriumsulfetamid 10%).

Bivirkninger af behandling

Ved anvendelsen af clomiphen udvikler de fleste patienter perifere anti-østrogene virkning, som er bagud væksten af endometriet fra folliklen vækst og reducere antallet af livmoderslimhinden. Ved anvendelse af gonadotropiner, kan især humant menopause gonadotropin (menotropiny) udvikle hyperstimulationssyndrom (OHSS), med anvendelse af rekombinant FSH (follitropin alfa), er risikoen for ovariehyperstimulationssyndrom mindre. Når der anvendes som involverer GnRH agonist (triptorelin, buserelin, leuprorelin), er risikoen for ovariehyperstimulationssyndrom øges, og anvendelsen af GnRH-agonister kan forårsage symptomer på østrogenmangel - hedeture, tør hud og slimhinder.

Vejrudsigt

Effektiviteten af behandling af infertilitet i polycystisk ovariesyndrom afhænger af de kliniske og hormonelle egenskaber ved sygdommen, kvindens alder, tilstrækkeligheden af den forberedende behandling, det korrekte valg af ordningen fremkaldelse af ægløsning.

Hos 30% af de unge kvinder med en kort historie af sygdommen er det muligt at opnå graviditet efter forbehandling uden induktion af ægløsning.

Effektiviteten af stimulering af ægløsning med clomiphen overstiger ikke 30% pr. Kvinde, 40% af patienter med polycystisk ovarie syndrom er clomiphene-resistente.

Anvendelsen af menotropiner og urofollitropin gør det muligt at opnå graviditet hos 45-50% af kvinderne, men disse lægemidler øger risikoen for ovarie hyperstimulationssyndrom.

De mest effektive ordninger er brugen af GnRH-agonister, som gør det muligt at undgå "parasitære" LH-toppe: op til 60% af graviditeterne pr. 1 kvinde. Men når man bruger disse lægemidler, er der den højeste risiko for komplikationer - alvorlige former for ovarie hyperstimulationssyndrom, flere graviditeter. Brugen af GnRH-antagonister er ikke mindre effektiv, men er ikke forbundet med en høj risiko for ovarie-hyperstimulationssyndrom.

[34]