Parkinsons sygdom

Parkinsons sygdom er en idiopatisk, langsomt progressiv, degenerativ lidelse i centralnervesystemet, der er karakteriseret ved hypokinesi, muskelrigiditet, hviletremor og postural ustabilitet.

Diagnosen er baseret på kliniske data. Behandlingen er levodopa plus carbidopa, andre lægemidler og i refraktære tilfælde kirurgi.

Parkinsons sygdom rammer cirka 0,4 % af befolkningen over 40 år og 1 % over 65 år. Den gennemsnitlige debutalder er omkring 57 år. Parkinsons sygdom debuterer sjældent i barndommen eller puberteten (juvenil parkinsonisme).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Årsager til Parkinsons sygdom

Ved Parkinsons sygdom falder antallet af pigmenterede neuroner i substantia nigra, locus ceruleus og andre katekolaminerge kerner i hjernestammen af en ukendt årsag. Tabet af neuroner i substantia nigra, som er forbundet med nucleus caudatus og putamen, reducerer også mængden af dopamin i disse strukturer.

Sekundær parkinsonisme skyldes tab eller undertrykkelse af dopaminvirkning i basalganglierne på grund af andre degenerative sygdomme, lægemidler eller eksogene toksiner. Den mest almindelige årsag er phenothiazin, thioxanthen, butyrophenon, andre dopaminreceptorblokerende neuroleptika eller reserpin. Mindre almindelige årsager omfatter kulilteforgiftning, manganforgiftning, hydrocephalus, organisk hjerneskade (f.eks. tumorer og infarkter, der involverer mellemhjernen eller basalganglierne), subduralt hæmatom, hepatolentikulær degeneration og idiopatisk degenerativ sygdom (f.eks. striatonigral degeneration, multipel systematrofi). NMPTP (p-methyl-1,2,3,4-tetrachloropyridin) er et eksperimentelt lægemiddel, der syntetiseres under mislykkede forsøg på at opnå meperidin. Når det administreres parenteralt, kan det forårsage alvorlig irreversibel parkinsonisme. Parkinsonisme er forårsaget af skade på basalganglierne ved encephalitis.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Symptomer på Parkinsons sygdom

I de fleste tilfælde begynder symptomerne på Parkinsons sygdom gradvist med en hviletremor (som at rulle en pille) i den ene hånd. Tremoren er langsom og grov, mest udtalt i hvile, aftager ved bevægelse og er fraværende under søvn, tiltager ved følelsesmæssig stress og træthed. Tremorens sværhedsgrad falder i rækkefølgen hænder - skuldre - ben. Tyggemusklerne, tungen, panden og øjenlågene kan være involveret, men stemmen påvirkes ikke. Efterhånden som sygdommen skrider frem, kan tremoren blive mindre mærkbar.

Rigiditet uden tremor forekommer ofte. Efterhånden som rigiditeten udvikler sig, bliver bevægelserne langsommere (bradykinesi), sjældnere (hypokinesi) og sværere at igangsætte (akinesi). Rigiditet og hypokinesi bidrager til udvikling af muskelsmerter og en følelse af svaghed. Ansigtet bliver maskelignende, munden er åben, og det er sjældent at blinke. I starten ser patienterne deprimerede ud på grund af det "fraværende" ansigtsudtryk, forarmelsen og den langsomme ansigtsudtryk. Talen bliver hypofonisk med en karakteristisk monoton dysartri. Hypokinesi og nedsat bevægelighed i de distale muskler fører til mikrografi (skrift med meget små bogstaver) og komplicerer den daglige egenomsorg. Under passive bevægelser af patientens lemmer mærker lægen rytmiske tremor (tandhjulslignende rigiditet).

Holdningen bliver foroverbøjet. Der bemærkes vanskeligheder med at begynde at gå, dreje og stoppe; gangen bliver subbende, skridtene er korte, armene er bøjede, bragt til taljen og svinger ikke under gang. Skrittene accelererer, og patienten kan næsten løbe, hvilket forhindrer et fald (tribende gang). Tendensen til at falde forlæns (propulsion) eller baglæns (retropulsion) er forbundet med en forskydning af tyngdepunktet på grund af tab af posturale reflekser.

Demens og depression er almindelige. Ortostatisk hypotension, forstoppelse eller vandladningsproblemer kan forekomme. Synkebesvær er almindeligt, hvilket kan føre til aspiration.

Patienterne kan ikke hurtigt skifte mellem forskellige bevægelser. Følelse og styrke bevares normalt. Reflekser er normale, men kan være vanskelige at fremkalde på grund af svær tremor og rigiditet. Seboroisk dermatitis er almindelig. Postencefalisk parkinsonisme kan ledsages af vedvarende deviation af hoved og øjne (okulogyriske kriser), dystoni, autonom ustabilitet og personlighedsændringer.

Demens ved Parkinsons sygdom

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

ICD-10-kode

F02.3. Demens ved Parkinsons sygdom (G20).

Det udvikler sig normalt hos 15-25% af patienter med svær Parkinsons sygdom (degenerativ-atrofisk sygdom i hjernens ekstrapyramidale system; tremor, muskelrigiditet, hypokinesi). Tegn på tydelig kognitiv underskud opdages hos 14-53% af disse patienter. 

Det kliniske billede af demens er ikke særlig specifikt. Ud over neurologiske obligatoriske symptomer på Parkinsons sygdom tages der også personlighedsændringer i betragtning, primært bestemt af forstyrrelser i den følelsesmæssigt-motivationsmæssige sfære, nedsat motivation, aktivitet, følelsesmæssig forarmelse, isolation, en tendens til depressiv-hypokondriske reaktionsformer. Ved differentialdiagnostik bør det tages i betragtning, at lignende kliniske manifestationer kan forekomme ved vaskulær (multiinfarkt) demens og ved neoplasmer i hjernen.

Behandling af demens ved Parkinsons sygdom er specifik.

Den primære antiparkinsonbehandling udføres med L-DOPA-lægemidler, som reducerer dopaminmangel. Til disse tilføjes lægemidler med antikolinerg virkning (amantadin 200-400 mg/dag i 2-4 måneder) og monoaminoxidase (MAO)-B-blokkere (selegilin 10 mg/dag i lang tid). Antiparkinsonlægemidler med kolinolytisk virkning er kontraindiceret i tilfælde, hvor demens hos patienter med Parkinsons sygdom er forårsaget af Alzheimers sygdom. Det er nødvendigt at undgå brugen af lægemidler, der let forårsager udvikling af neuroleptisk parkinsonisme. Det er nødvendigt at huske den høje sandsynlighed for at udvikle psykotiske bivirkninger under behandling med antiparkinsonlægemidler: forvirring, psykomotorisk agitation med frygt, hallucinatoriske lidelser.

Forventede behandlingsresultater:

• reduktion af bevægelsesforstyrrelser;
• forbedring af patientens livskvalitet og de mennesker, der plejer ham/hende.

Rehabiliteringsforanstaltninger for mild og moderat demens omfatter ergoterapi, psykoterapi og kognitiv træning. Af særlig betydning, ligesom ved andre former for demens, er samarbejde med familiemedlemmer og psykologisk støtte til de personer, der passer patienten.

Forløbet bestemmes primært af sværhedsgraden af neurologiske lidelser. Prognosen forværres betydeligt, når demens er til stede.

Diagnose af Parkinsons sygdom

Diagnosen stilles på baggrund af kliniske data. Karakteristisk hviletremor, bradykinesi eller rigiditet rejser spørgsmålet om Parkinsons sygdom. Bradykinesi ved Parkinsonisme bør differentieres fra langsommere bevægelser og spasticitet i tilfælde af skade på kortikospinaltrakterne. I sidstnævnte tilfælde udvikles parese (svaghed eller lammelse), primært i de distale muskler, og der er ekstensorplantarreflekser (Babinskis symptom). Spasticitet i tilfælde af skade på kortikospinaltrakten kombineres med øget muskeltonus og dybe senereflekser; ved passiv strækning af musklen øges tonus proportionalt med graden af spænding og falder derefter pludselig (knivbensfænomen).

Diagnosen Parkinsons sygdom bekræftes af andre karakteristiske symptomer (f.eks. sjældne blinkninger, hypomimi, nedsatte posturale reflekser, karakteristiske gangforstyrrelser). Isoleret tremor uden andre karakteristiske symptomer tyder på et tidligt stadie af sygdommen eller en anden diagnose. Hos ældre kan nedsatte spontane bevægelser eller en gangart med små skridt (reumatisk) skyldes depression eller demens; sådanne tilfælde kan være vanskelige at skelne fra Parkinsons sygdom.

Årsagen til Parkinsonisme bestemmes ud fra patientens sygehistorie og hjernescanning. Traumatisk hjerneskade, slagtilfælde, hydrocephalus, eksponering for lægemidler og toksiner samt en historie med andre degenerative neurologiske sygdomme er vigtige.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Behandling af Parkinsons sygdom

Lægemidler mod Parkinsons sygdom

Traditionelt er det første lægemiddel levodopa, men mange mener, at dets tidlige brug fremskynder udviklingen af bivirkninger og reducerer følsomheden over for lægemidlet; de foretrækker, hvis det er muligt, ikke at ordinere levodopa i starten, men at bruge antikolinerge lægemidler, amantadin eller dopaminagonister.

Levodopa, en forløber for dopamin, krydser blod-hjerne-barrieren og trænger ind i basalganglierne, hvor det decarboxyleres til dopamin. Samtidig administration af decarboxylasehæmmeren carbidopa forhindrer katabolisme af levodopa, hvilket gør det muligt at reducere dosis og minimere bivirkninger.

Levodopa er mest effektivt mod bradykinesi og rigiditet, selvom det også reducerer tremor betydeligt. I milde tilfælde kan levodopa bringe patienten tilbage til en stort set normal tilstand og overføre en sengeliggende patient til ambulant behandling.

De vigtigste centrale bivirkninger ved levodopa omfatter mareridt, ortostatisk hypotension, døsighed, dyskinesier og hallucinationer eller delirium, især hos ældre med demens. Perifere bivirkninger omfatter kvalme, opkastning, hyperhidrose, abdominale spasmer og takykardi. Den dosis, hvorved dyskinesier udvikles, falder, efterhånden som behandlingen fortsætter. Nogle gange forårsager den minimumsdosis, der resulterer i en reduktion af parkinsonismesymptomer, også dyskinesier.

Carbidopa/levodopa i forskellige forhold fås som 10/100, 25/100, 25/250, 25/100, 25/250 og depottabletter på 50/200 mg. Behandlingen indledes med en 25/100 mg tablet 3 gange dagligt. Dosis øges hver 4.-7. dag, indtil den maksimale gavnlige effekt opnås, eller der opstår bivirkninger. Bivirkninger minimeres ved gradvist at øge dosis og administrere lægemidlet under eller efter måltider (proteinrige måltider kan forringe absorptionen af levodopa). Hvis perifere bivirkninger dominerer, bør carbidopa-dosis øges. Normalt kræves 400-1000 mg/dag levodopa fordelt på doser hver 2.-5. time. Nogle gange er det nødvendigt at øge den daglige dosis til 2000 mg2.

Nogle gange skal levodopa anvendes til at understøtte motoriske funktioner på trods af de hallucinationer eller delirium, det forårsager. Psykose kan nogle gange behandles med quetiapin eller clozapin oralt. De forværrer næppe symptomerne på parkinsonisme, eller gør det i mindre grad end andre neuroleptika (f.eks. risperidon, olanzapin). Haloperidol bør ikke ordineres. Startdosis af quetiapin er 25 mg 1-2 gange dagligt, den øges med 25 mg hver 1-3 dage, hvis det tolereres, op til 800 mg/dag. Startdosis af clozapin er 12,5-50 mg 1 gang dagligt, den øges til 12,5-25 mg 2 gange dagligt under ugentlig overvågning af klinisk blodanalyse i 6 måneder, derefter tages analysen en gang hver 2. uge.

1. En kombination af levodopa med decarboxylasehæmmeren benserazid og catecholmethyltransferase (KOMT)-hæmmere anvendes også.
2. En lignende taktik anvendes, når man bruger kombinationslægemidlet benserazid/levodopa.

Efter 2-5 års behandling med levodopa opstår der i de fleste tilfælde motoriske fluktuationer ("on-off"-fænomenet), hvilket kan være en konsekvens af levodopabehandling eller et resultat af den underliggende sygdom. Som følge heraf forkortes forbedringsperioden efter hver dosis, og faser fra svær akinesi til ukontrolleret hyperaktivitet kan skelnes. Traditionelt ordineres levodopa i minimalt effektive doser, når sådanne fluktuationer opstår, og intervallerne mellem doserne reduceres til 1-2 timer. Alternativt tilføjes dopaminagonister, levodopa/carbidopa (200/50 mg) og selegilin.

Til monoterapi af de indledende stadier af Parkinsonisme er amantadin 100 mg oralt 1-3 gange dagligt effektivt i 50% af tilfældene; det kan yderligere bruges til at øge effekten af levodopa. Lægemidlet øger den dopaminerge aktivitet og den antikolinerge effekt. Efter flere måneders monoterapi mister amantadin ofte sin effektivitet. Amantadin lindrer forløbet af Parkinsons sygdom ved brug af neuroleptika. Bivirkninger af amantadin inkluderer ødem i benene, symptomatisk livedo og forvirring.

Dopaminagonister aktiverer direkte dopaminreceptorer i basalganglierne. Oral bromocriptin 1,25-50 mg to gange dagligt, pergolid 0,05 mg 1 gang/dag til 1,5 mg 3 gange/dag, ropinirol 0,25-8 mg 3 gange/dag og pramipexol 0,125-1,5 mg 3 gange/dag gives. Når de gives alene, er de sjældent effektive i mere end et par år, men kan være effektive i alle stadier af sygdommen. Tidlig administration af disse lægemidler i kombination med lave doser levodopa forsinker starten af dyskinesier og on-off-fænomenet, muligvis fordi dopaminagonister stimulerer dopaminreceptorer længere end levodopa. Denne type stimulering er mere fysiologisk og bevarer receptorer bedre. Dopaminagonister er nyttige i sene stadier, når responsen på levodopa er formindsket, eller der opstår et on-off-fænomen. Bivirkninger (f.eks. sedation, kvalme, ortostatisk hypotension, nedsat bevidsthed, delirium, psykose) begrænser brugen af dopaminagonister. Reduktion af levodopa-dosis reducerer bivirkningerne af dopaminagonister. I sjældne tilfælde fremkalder pergolid fibrose (pleural, retroperitoneal eller hjerteklapper).

Selegilin, en selektiv monoaminoxidase type B (MAOB)-hæmmer, hæmmer et af de to primære enzymer, der nedbryder dopamin i hjernen. I tilfælde af mild on-off-reaktion hjælper selegilin nogle gange med at forlænge effekten af levodopa. Når selegilin administreres tidligt som monoterapi, kan det forsinke behovet for levodopa med ca. 1 år. Ved at aktivere resterende dopamin tidligt i sygdommen eller ved at reducere den oxidative metabolisme af dopamin, bremser selegilin sygdomsprogressionen. En dosis på 5 mg oralt to gange dagligt forårsager ikke en hypertensiv krise efter indtagelse af oste, der indeholder tyramin, i modsætning til ikke-selektive MAO-hæmmere, der blokerer isoenzymerne A og B. Selvom selegilin i sig selv stort set er uden bivirkninger, forstærker det bivirkningerne af levodopa (f.eks. dyskinesier, psykotiske virkninger, kvalme), hvilket dikterer en dosisreduktion.

Rasagilin, en ny MAOB-hæmmer, der ikke metaboliseres til amfetamin, synes at være effektiv og veltolereret på ethvert stadie af sygdommen. Om rasagilin kun har en symptomatisk og/eller neurobeskyttende effekt er endnu ikke klart.

Antikolinerge lægemidler kan anvendes som monoterapi i sygdommens tidlige stadie og senere for at understøtte levodopas virkning. Blandt dem er benztropin oralt fra 0,5 mg om natten til 2 mg 3 gange dagligt og trihexyphenidyl 2-5 mg oralt 3 gange dagligt. Antihistaminer med antikolinerg effekt er effektive til behandling af tremor (f.eks. diphenhydramin 25-50 mg oralt 2-4 gange dagligt, orphenadrin 50 mg oralt 1-4 gange dagligt). Antikolinerge lægemidler (f.eks. benztropin) kan lindre klager over parkinsonisme på grund af brug af neuroleptika. Tricykliske antidepressiva med antikolinerg effekt (f.eks. amitriptylin 10-150 mg oralt før sengetid) er effektive, når de kombineres med levodopa. Dosis af antikolinerge lægemidler øges meget langsomt. Bivirkninger af antikolinerge lægemidler, især ubehagelige i alderdommen, omfatter: mundtørhed, urinretention, forstoppelse, synsforstyrrelser; forvirring, delirium og nedsat termoregulering på grund af nedsat svedtendens.

Catechol-O-methyltransferase (COMT)-hæmmere (f.eks. entacapon, tolcapon) hæmmer dopaminnedbrydningen og er derfor effektive i kombination med levodopa. Kombinationer af levodopa, carbidopa og entacapon er mulige. For hver dosis levodopa ordineres 200 mg entacapon én gang dagligt, men ikke mere end 1600 mg/dag (for eksempel, hvis levodopa anvendes 5 gange dagligt, ordineres 1 g entacapon én gang dagligt). Tolcapon anvendes sjældent på grund af dets toksiske effekt på leveren.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Kirurgisk behandling af Parkinsons sygdom

Hvis sygdommen udvikler sig trods moderne behandling, opstår spørgsmålet om kirurgisk behandling. Den foretrukne metode er højfrekvent elektrisk stimulering af subthalamuslegemet. Ved levodopa-induceret dyskinesi udføres stereotaktisk destruktion af globus pallidus posteroventralsegmentet (pallidotomi). Hvis bradykinesi, "on-off"-fænomenet og levodopa-induceret dyskinesi ikke er mere end 4 år gamle, reducerer kirurgi de tilsvarende gener betydeligt. Ved udtalt tremor kan stimulering af thalamus' mediale ventrale kerne være effektiv. Der udføres forsøg med en behandling, der potentielt øger dopaminindholdet i hjernen - transplantation af embryonale dopaminneuroner.

Fysiske behandlinger for Parkinsons sygdom

Målet er at øge de daglige aktiviteter for patienter med Parkinsons sygdom så meget som muligt. Et regelmæssigt træningsprogram eller fysioterapi kan hjælpe med at forbedre patienternes fysiske tilstand og lære dem mestringsstrategier. Forstoppelse er almindelig på grund af sygdommen, antiparkinsonmedicin og nedsat aktivitet, så en fiberrig kost bør følges. Kosttilskud (f.eks. psyllium) og milde afføringsmidler (f.eks. bisacodyl 10-20 mg oralt én gang dagligt) kan hjælpe.