Parkinsons sygdom - behandling

Parkinsons sygdom kan behandles ved at erstatte eller kompensere for dopaminmanglen i hjernen. I de tidlige stadier, med regelmæssig brug af dopaminreceptoragonister eller dopaminforløberen levodopa (L-DOPA), er næsten fuldstændig eliminering af symptomer mulig.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Symptomatisk behandling af Parkinsons sygdom

I øjeblikket anvendes både standard levodopa-præparater og depotpræparater, som adskiller sig i opløsningshastigheden i maven, til behandling af Parkinsons sygdom. Åbning af pylorusklappen baner vejen for, at lægemidlet kan komme ind i tyndtarmen, hvor det absorberes. Absorptionen af levodopa i blodet sikres af et særligt transportsystem for neutrale og aromatiske aminosyrer. I denne henseende kan proteinrige fødevarer hæmme absorptionen af levodopa fra tarmen. Levodopa overvinder også blod-hjerne-barrieren ved hjælp af et særligt transportsystem. Således bremser neutrale aminosyrer, ikke kun i tyndtarmen, men også i blodet, ophobningen af levodopa i hjernen.

I de tidlige stadier af Parkinsons sygdom afhænger den terapeutiske respons på levodopa kun lidt af hastigheden af levodopa-tilførsel til hjernen, da dopamin dannet fra tidligere administreret levodopa akkumuleres i de resterende dopaminerge ender og frigives efter behov. På et senere tidspunkt udvikler patienterne fluktuationer, hvor patienternes tilstand forbedres ved begyndelsen af dosis, og symptomerne tiltager igen ved slutningen af dens virkning (fænomenet "end-of-dose exhaustment"). Ændringen i levodopas effekt på et sent stadie er tilsyneladende forbundet med et progressivt tab af præsynaptiske dopaminerge ender. I det tidlige stadie af Parkinsons sygdom er de resterende dopaminerge ender sandsynligvis tilstrækkelige til at akkumulere den nødvendige mængde dopamin og frigive den i overensstemmelse med neuronernes behov. Efterhånden som sygdommen skrider frem, bliver dopaminerge ender for få, og de er ude af stand til at sikre akkumulering af dopamin. Derfor afspejler den kliniske effekt kun levodopas umiddelbare virkning. Fænomenet "end-of-dose wear-off" er karakteriseret ved et fald i varigheden af effekten af en enkelt dosis, hvilket resulterer i, at effekten af den foregående dosis ikke varer ved, før den næste dosis indtræder. Over tid bliver overgange fra en relativt gunstig tilstand til en tilstand af immobilitet mere og mere pludselige og abrupte ("on-off"-fænomenet). Efterhånden som sygdommen skrider frem, afhænger det synaptiske niveau af dopamin i stigende grad af det øjeblikkelige niveau af levodopa i hjernen og dermed af udsving i niveauet af levodopa og aminosyrer i blodet. Således forekommer en forværring af tilstanden ("off") på baggrund af utilstrækkelig lægemiddelkoncentration i blodet og en forbedring ("on") - på baggrund af tilstrækkelige eller for høje lægemiddelniveauer i blodet. Som følge heraf bliver udsvingene mere og mere udtalte. Udviklingen af dyskinesier indikerer en relativ overdosis af levodopa, som kan forekomme på grund af det faktum, at et lille antal overlevende endelser ikke kan klare opgaven med at fjerne overskydende dopamin fra den synaptiske kløft. En øget følsomhed af postsynaptiske receptorer over for dopamin og en ændring i den funktionelle tilstand af postsynaptiske striatale neuroner kan også spille en vis rolle.

Levodopabehandling øger biotilgængeligheden af dopamin i hjernen. Da dopamin metaboliseres af MAO, kan dette være ledsaget af øget dannelse af frie radikaler. Nogle antyder, at frie radikaler kan fremskynde sygdommens progression, men der er ingen klinisk evidens for dette fænomen. Nogle eksperter mener, at tidspunktet for ordination af levodopa bør udskydes så længe som muligt for at minimere den mulige skadelige virkning af frie radikaler. Mens andre tværtimod anbefaler at administrere levodopa så hurtigt som muligt for at reducere invaliditet og dødelighed. Prospektive kontrollerede studier udføres i øjeblikket for at løse dette problem.

Dopamin D1- og D2-receptorer spiller en nøglerolle i Parkinsons sygdom. Opnåelse af optimal antiparkinson-effekt kræver tilsyneladende samtidig stimulering af begge typer receptorer. Imidlertid virker de fleste aktuelt anvendte dopaminreceptoragonister - bromocriptin, pergolid, ropinirol, pramipexol - primært på D1-receptorer. Selvom alle disse lægemidler kan være effektive som monoterapi i tidlig Parkinsons sygdom, tyder nogle data på, at en vis stimulering af D1-receptorer også er nødvendig for at opnå maksimal effekt.

Selvom dopamin D-receptoragonister forværrer dyskinesier, der allerede er udviklet under påvirkning af levodopa, er der ikke rapporteret om dyskinesier eller "on-off"-fænomenet hos patienter, der kun får en dopaminreceptoragonist. Hvorvidt stimulering af D1-receptorer er nødvendig for udvikling af dyskinesier, er fortsat uklart. Det er muligt, at sygdommen hos patienter, der tolererer monoterapi med en D2-receptoragonist, simpelthen endnu ikke har nået det stadie, hvor dyskinesier udvikles. Samtidig har prospektive kontrollerede studier udført i de senere år vist, at det ved at starte behandling med en dopaminreceptoragonist og derefter tilføje et levodopa-lægemiddel om nødvendigt, er muligt at forsinke udviklingen af fluktuationer og dyskinesier.

I sjældne tilfælde mister patienter deres respons på levodopa. Mekanismen for udvikling af resistens over for levodopa er fortsat uklar, da levodopa kan omdannes til dopamin uden for de dopaminerge ender. Behandlingen er oftere begrænset af levodopa's alvorlige bivirkninger.

Lægemidler, der forstærker dopaminfrigivelsen, blokerer dets genoptagelse eller blokerer dets metabolisme, kan også være nyttige ved Parkinsons sygdom. I nogle tilfælde anvendes endda amfetamin. Tricykliske antidepressiva er nyttige som adjuverende behandling. Monoaminoxidase B og catechol-O-methyltransferasehæmmere anvendes til at forstærke eller forlænge levodopas virkning, især hos patienter i sent stadie med fluktuationer.

Målretning af andre (ikke-dopaminerge) neurotransmittersystemer kan også være effektivt ved Parkinsons sygdom. I mange år har muskariniske kolinerge receptorantagonister været den primære behandling af Parkinsonisme, og lægemidler som tritexyphenidyl og benzotropin har været de mest almindeligt anvendte antiparkinsonmidler. Brugen af disse lægemidler er normalt begrænset af deres bivirkninger (forvirring, mundtørhed, urinretention), som er særligt almindelige hos ældre.

Forbedring af GABAerg transmission med benzodiazepiner kan være nyttig hos patienter, der oplever panikanfald forbundet med "end-of-dose wear-off" eller "switch-off". En anden tilgang, der i øjeblikket er under udvikling, er glutamatreceptorantagonister. Da glutamat er en neurotransmitter i de kortikostriatale, kortikosubthalamiske og subthalamofugale signalveje, kan glutamatreceptorantagonister reducere nogle symptomer på parkinsonisme ved at reducere hyperaktivitet i disse kredsløb. Blandt de lægemidler, der anvendes i øjeblikket, har amantadin evnen til at blokere NMDA-receptorer. Selvom dets effektivitet er begrænset, når det anvendes i den indledende fase, har nyere undersøgelser vist, at det kan reducere sværhedsgraden af dyskinesier hos patienter med Parkinsons sygdom i sent stadie.

Forebyggende behandling af Parkinsons sygdom

Forebyggende (neuroprotektiv) behandling sigter mod at stoppe eller bremse yderligere tab af dopaminerge neuroner og deres slutninger hos patienter med klinisk tydelig Parkinsons sygdom eller dens prækliniske stadium. Adskillige kliniske tilgange er blevet udviklet eksperimentelt. En involverede blokering af MAO, da det blev antaget, at dette enzym er i stand til at omdanne eksogene forbindelser til toksiske metabolitter. En anden tilgang sigtede mod at reducere indholdet af frie radikaler i hjernen, og en tredje mod at begrænse potentiel glutamatinduceret excitotoksicitet ved at blokere NMDA-receptorer. Forsøg med selegilin, en selektiv MAO type B-hæmmer, og alfa-tocopherol, en antioxidant, der neutraliserer frie radikaler, bekræftede ikke deres evne til at bremse sygdomsprogression. Andre antioxidante lægemidler testes i øjeblikket, da E-vitamin ikke trænger godt nok ind i hjernen.

Ved at bremse tabet af dopaminerge terminaler ved forebyggende behandling kan man betydeligt forlænge den tid, hvor patienten reagerer godt på symptomatisk behandling. I de senere år har funktionelle neuroimagingmetoder (PET, SPECT) vist, at tabsraten af dopaminerge terminale markører i striatum er lavere med dopaminreceptoragonister (f.eks. ropinirol eller pramipexol) end med levodopa, men yderligere undersøgelser er nødvendige for at bekræfte dette fund og bestemme dets kliniske betydning.