Parkinsons sygdom: årsager og patogenese

Årsager til Parkinsons sygdom

Udviklingen af parkinsonisme kan også associeres med eksponering for visse toksiner, såsom mangan, carbonmonoxid og MTPF.

Mangan . Parkinsonsk syndrom hos forsøgsdyr og minearbejdere kan forekomme under indflydelse af en høj koncentration af mangan. Det patomorfologiske grundlag for manganparkinsonisme er tabet af den svage sfærers og det sorte substanss neuroner, sandsynligvis som et resultat af metalets direkte toksiske virkning.

Kulilte (kulilte). Parkinsonisme kan skyldes udsættelse for en høj koncentration af carbonmonoxid. Denne variant af toksisk parkinsonisme reagerer normalt ikke på levodopa-præparater, hvilket gør det muligt at skelne det fra Parkinsons sygdom. I hjertet af syndromet ligger striatumneuronernes død og den blege sfære.

MPTF. Flere stofmisbrugere, der injicerede intravenøst intravenøst meperidin med en blanding af MPTF-udviklet Parkinsons syndrom. Senere blev det reproduceret i forsøgsdyr ved indførelsen af en MPTP. Det antages, at MPTP transformeres af MAO type B til en aktiv metabolit, MPF +, som akkumuleres i de dopaminerge ender ved hjælp af et dopamin-højaffinitetstransportsystem. I dopaminerge neuroner opbevares MPF +, der er forbundet med neuromelanin. Langsomt frigivelse hæmmer det komplekset af de i mitokondrier af elektrontransportkæden, der bidrager til den overdrevne dannelse af frie radikaler, der er giftige for neuroner. Selvom MPF + er i stand til at hæmme kompleks I i andre celler, frigives de hurtigere end dopaminerge neuroner.

PET i flere asymptomatiske personer, der injicerede MPTF, afslørede et fald i antallet af dopaminerge slutninger. Flere af disse personer udviklede senere Parkinsons symptomer. Dette bekræfter igen antagelsen om, at det aldersrelaterede tab af neuroner kan bidrage til udviklingen af sygdommen.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Patogenese af Parkinsons sygdom

Det patomorfologiske grundlag for Parkinsons sygdom er et fald i antallet af dopaminproducerende neuroner af et sort stof og i mindre grad et ventraldæk. Før disse neuroner dør, dannes eosinofile cytoplasmiske indeslutninger, kaldet Levi-legemer, i dem. Tabet af mere end 80% af de pigmenterede dopaminerge neuroner i substantia nigra fører til en signifikant reduktion i antallet af præsynaptiske dopaminerge terminaler og følgelig zoner genoptag af dopamin og reducere tyrosinhydroxylaseaktivitet og reduktion dopamin i skallen. I mindre grad berøvet dopaminerge innervation af nucleus caudatus, nucleus accumbens, frontal cortex, der hovedsagelig fremstilles fra innervation ventrale tegmentale. Niveauet af dopamin-metabolitter såsom gomovanilnaya digidroksifenilatsetat syre eller reduceres i mindre grad end niveauet af dopamin, som indikerer kredsløbets forstærkning stigning i aktiviteten af dopamin og dopaminerge resterende slutninger. Postmortem undersøgelser har vist, at antallet af dopamin D1 og D2-receptorer i ubehandlede patienter med Parkinsons sygdom øges. Imidlertid patienter udsat for behandling, sådanne ændringer ikke registreres af nogen af de forlængede lægemiddel-stimulering af disse receptorer, enten som følge af sekundære ændringer postsynaptiske striatale neuroner.

På grund af et fald i frigivelsen af dopamin, medierede den B2-medierede receptor medieret hæmning af striatum, hvilket fører til hyperaktivitet af den indirekte vej. Samtidig svækkes stimuleringen af striatum medieret af D1-receptorer, hvilket fører til et fald i aktiviteten af den direkte vej. Ifølge denne model, til patienter med Parkinsons sygdom har problemer med at udføre opgaver i forbindelse med gennemførelsen af successive bevægelser - den direkte vej som følge af reduktionen funktion og en overdreven bremsning relaterede bevægelser, der fører til oligokinezii og bradykinesi, - på grund af den øgede aktivitet af den indirekte vej.

Med Parkinsons sygdom falder antallet af noradrenerge neuroner i det blå punkt, og derefter de noradrenerge slutninger i de forreste del af hjernen. Dyr med forsøgsparkinsonisme viste en øget omsætning af acetylcholin i hjernen, men disse ændringer blev ikke bekræftet i undersøgelsen af patienter med Parkinsonisme. Hos patienter med Parkinsons sygdom reducerer antagonister af muskariniske cholinerge receptorer (cholinolytika) sværhedsgraden af symptomer, især tremor.

I ubehandlede forsøgsdyr med eksperimentel parkinsonisme var der et fald i antallet af GABA-receptorer i det yderste segment af den blegte sfære og dets stigning i det indre segment af den blegte sfære og den sorte substans. Disse data svarer til antagelserne om indirekte vej hyperaktivitet og hypoaktiviteten af den direkte vej i Parkinsons sygdom. GABA-receptoragonister kan have en gavnlig effekt på Parkinsons sygdom, hvilket svækker stresset som følge af stigningen i symptomer. En undersøgelse af hjernen hos patienter med Parkinsons sygdom bemærkede et fald i koncentrationen af serotonin, men der er ikke noget konklusivt tegn på et fald i antallet af neuroner i suturens kerner. Hos patienter med Parkinsons sygdom, der lider af depression, er serotonerge markører i cerebrospinalvæsken lavere i serotonerge markører end hos patienter uden depression. Derfor anvendes antidepressiva, der påvirker det serotonere system, ofte til behandling af affektive lidelser i Parkinsons sygdom.

En høj koncentration af enkephalin og dinorphin blev fundet i striatumet. Den første er primært koncentreret i GABA-ergic projektionsneuroner af den indirekte vej, den anden - i GABA-ergiske neuroner af den direkte vej. Skønt en høj koncentration af opioid- og cannabinoidreceptorer blev påvist i pallid sfæren og sort substans, blev praktiske undersøgelser af opioidernes og cannabinoids effektivitet i parkinsonisme praktisk taget ikke udført.

Selvom glutamat, substans P, neurotensin, somatostatin, kan cholecystokinin også være involveret i patogenesen af Parkinsons sygdom, er der i øjeblikket ingen måde, der selektivt ville påvirke disse systemer. Fra det teoretiske synspunkt kan inhiberingen af glugamatergisk transmission i den kortikostriske eller subthalamopallidære vej være effektiv i Parkinsons sygdom. På nuværende tidspunkt er der dog kliniske undersøgelser på vej for at teste denne hypotese.

Selektiv følsomhed. Dopaminergiske neurons død i Parkinsons sygdom kan være forbundet med flere faktorer. For det første med det aldersrelaterede fald i antallet af dopaminerge celler. Både postmortem-patomorfologiske undersøgelser og positronemissionstomografi-data viser, at et naturligt fald i dopaminerge neuroner og deres slutninger forekommer hos en person med alder. Dette fænomen kombineret med virkningerne af genetiske og eksterne faktorer kan forklare stigningen i forekomsten af Parkinsons sygdom med alderen. Det er muligt, at nogle mennesker har et lavere antal dopaminerge neuroner siden fødslen. Det kan derfor antages, at selv som følge af normal aldring vil antallet af neuroner falde under tærskelværdien, hvilket medfører udvikling af symptomer. Andre har genetiske faktorer, der fremmer neurons aldersrelaterede død. Det bemærkes, at patienter, der i sine yngre år, oplevet effekten af nogle giftstoffer eller smitstoffer, der reducerer antallet af dopaminerge neuroner med alderen kan øge symptomerne, sandsynligvis som et resultat af "imponerende" alder for død af neuroner proces.

Kun en lille andel af patienter med Parkinsons sygdom har en familie karakter, med den genetiske defekt kan nedarves i en autosomal dominant mønster eller transmitteres mitokondriegenomet fra moderen. I flere familier med en autosomal dominerende type arv af parkinsonisme blev en mutation i alpha-sinuclein-genet detekteret. Derefter blev det konstateret, at alfa-sinuclein er hovedkomponenten i Levys organer. I denne forbindelse, antyder det unormal akkumulering og aggregering af alfa-synuclein kan være en afgørende faktor, der fører til celledød gennem stimulering af mekanismerne i programmerede celle selvmord (apoptose). Således ophobning af alfa-synuclein kan være forbundet med genetisk bestemte ændringer i struktur, ændrer posttranslationel patologisk konformation eller lidelse systemer tjener til at forhindre akkumulering af proteiner i cellen og sikre deres metaboliske nedbrydning. En væsentlig del af patienter med Parkinsons sygdom afslørede mitokondriel dysfunktion, som kan bidrage til forøget dannelse af frie radikaler, som er et biprodukt af ineffektiv energimetabolisme. I substantia nigra normalt have en høj koncentration af antioxidanter ( "rengøringsmidler" frie radikaler) såsom glutathion og katalase, men deres indhold i hjernen er stærkt reduceret i Parkinsons sygdom. Det er muligt, at ubalancen i dannelsen og neutraliseringen af frie radikaler spiller en vigtig rolle i patogenesen af denne sygdom.

Eksogene faktorer. Den influenzapandemi, der brød ud efter Første Verdenskrig, blev ledsaget af sjældne tilfælde af Enconomo encephalitis. Disse patienter udviklede et akut Parkinson syndrom, som ofte ledsages af yderligere manifestationer, såsom oculogiske kriser. I andre patienter udviklede lignende manifestationer måneder eller år efter sygdommens akutte fase. Ved histologisk undersøgelse af hjernen hos patienter med Parkinsons postentsefaliticheskogo opdaget neurofibrillære tråde i substantia nigra, og Lewy legemer er ikke specifikke for Parkinsons sygdom. Det antages, at sygdomsfremkaldende middel var en virus, der kunne trænge ind i neuronerne i det sorte stof og føre til deres ødelæggelse, hvilket forårsager Parkinsons syndrom øjeblikkeligt eller forsinket. Denne virus var årsagen til et betydeligt antal tilfælde af parkinsonisme siden 1930'erne. Senere blev tilfælde af parkinsonisme forårsaget af encephalitis af en anden ætiologi beskrevet.