Parkinsons sygdom - årsager og patogenese

Parkinsons sygdom er en progressiv neurologisk lidelse, der primært er karakteriseret ved motoriske symptomer såsom rigiditet, hypokinesi og tremor.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Årsager til Parkinsons sygdom

Udviklingen af Parkinsonisme er multifaktoriel og kan være forbundet med virkningerne af visse toksiner, såsom mangan, kulilte og MPTF.

Eksterne årsager

Mangan. Parkinsonisme hos forsøgsdyr og minearbejdere kan forekomme under påvirkning af høje koncentrationer af mangan. Langvarig og kronisk erhvervsmæssig eksponering for Mn (> 1 mg/m3) er en risikofaktor for Parkinsons sygdom. Det patomorfologiske grundlag for manganparkinsonisme er tabet af neuroner i globus pallidus og substantia nigra, sandsynligvis som følge af metallets direkte toksiske effekt. [ 4 ]

Kulilte (CO). Parkinsonisme kan forårsages af eksponering for høje niveauer af kulilte. I et studie af 242 patienter med kulilteforgiftning (CO) undersøgt mellem 1986 og 1996 blev parkinsonisme diagnosticeret hos 23 (9,5%). [ 5 ] Denne variant af toksisk parkinsonisme reagerer normalt ikke på levodopa-medicin, hvilket er med til at skelne den fra Parkinsons sygdom. Syndromet er baseret på neurondød i striatum og globus pallidus. [ 6 ]

MPTP (neurotoksin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin). Adskillige stofmisbrugere, der injicerede intravenøs meperidin blandet med MPTP, udviklede akut parkinsonsk syndrom. Dette blev efterfølgende reproduceret i forsøgsdyr ved at injicere MPTP alene. Det menes, at MPTP omdannes af MAO type B til en aktiv metabolit, MPP+, som akkumuleres i dopaminerge terminaler via dopamin-højaffinitetstransportsystemet. I dopaminerge neuroner lagres MPP+ bundet til neuromelanin. Ved langsomt at frigive det hæmmer det kompleks I i den mitokondrielle elektrontransportkæde, hvilket fremmer overdreven dannelse af frie radikaler, der er giftige for neuroner. Selvom MPP+ kan hæmme kompleks I i andre celler, frigiver de det hurtigere end dopaminerge neuroner. [ 7 ]

PET-scanninger af adskillige asymptomatiske personer, der fik MPTF, viste en reduktion i antallet af dopaminerge terminaler. Flere af disse personer udviklede efterfølgende Parkinsons symptomer, hvilket yderligere understøtter ideen om, at aldersrelateret neurontab kan bidrage til sygdommen.

Mange undersøgelser har forbundet eksponering for pesticider med en øget risiko for Parkinsons sygdom. [ 8 ] Andre foreslåede risici omfatter at bo i landdistrikter og visse erhverv.

Rygning, koffein og brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) synes at reducere risikoen for Parkinsons sygdom, mens en kost med lavt lipid- og mejeriindhold, et højt kalorieindtag og hovedskader kan øge risikoen.[ 9 ]

Den øgede risiko for Parkinsons sygdom (PD) hos mænd sammenlignet med kvinder er velkendt; mænd har cirka dobbelt så stor sandsynlighed for at udvikle sygdommen som kvinder. Eksperimentelle data understøtter en potentiel neurobeskyttende rolle for østrogener. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

En analyse af sundhedsdata fra mere end 62 millioner mennesker i USA har fundet en sammenhæng mellem at få fjernet sin blindtarm og en øget risiko for at udvikle Parkinsons sygdom. Undersøgelsen viste, at sandsynligheden for at udvikle Parkinsons sygdom steg mere end tre gange efter en blindtarmsoperation og ikke var påvirket af alder, køn eller race.

Genetiske årsager

Der findes adskillige former for Parkinsons sygdom, hvoraf nogle (<5%) er monogene, dvs. forårsaget af mutationer i individuelle gener. I øjeblikket er der identificeret seks gener for den klinisk klassiske form for parkinsonisme, herunder tre autosomalt dominante (SNCA, LRRK2, VPS35) og tre autosomalt recessive (Parkin, PINK1, DJ-1). Derudover er der mange gener, der forårsager atypiske former for parkinsonisme. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenesen af Parkinsons sygdom

Det patomorfologiske grundlag for Parkinsons sygdom er et fald i antallet af dopaminproducerende neuroner i substantia nigra og i mindre grad det ventrale tegmentum. Før disse neuroner dør, dannes der eosinofile cytoplasmatiske inklusioner kaldet Lewy-legemer i dem. Tabet af mere end 80% af pigmenterede dopaminerge neuroner i substantia nigra fører til et signifikant fald i antallet af præsynaptiske dopaminerge ender og dermed dopamin-genoptagelseszoner og et fald i aktiviteten af tyrosinhydroxylase, samt et fald i dopaminindholdet i putamen. I mindre grad berøves nucleus caudatus, nucleus accumbens og den frontale cortex, som hovedsageligt modtager innervation fra det ventrale tegmentum, dopaminerg innervation. Niveauerne af dopaminmetabolitter såsom homovanillinsyre eller dihydroxyphenylacetat falder i mindre grad end dopamin selv, hvilket indikerer øget dopaminomsætning og øget aktivitet af de resterende dopaminerge terminaler. Obduktioner har vist, at antallet af dopamin D1- og D2-receptorer er forhøjet hos ubehandlede patienter med Parkinsons sygdom. Imidlertid findes der ingen sådanne ændringer hos behandlede patienter, hverken på grund af langvarig lægemiddelstimulering af disse receptorer eller sekundære ændringer i postsynaptiske striatale neuroner. [ 16 ]

På grund af nedsat dopaminfrigivelse svækkes B2-medieret striatal hæmning, hvilket fører til hyperaktivitet i den indirekte pathway. Samtidig svækkes D1-medieret striatal stimulering, hvilket fører til nedsat aktivitet i den direkte pathway. Ifølge denne model har patienter med Parkinsons sygdom svært ved at udføre opgaver relateret til implementering af sekventielle bevægelser - på grund af nedsat funktion i den direkte pathway, og der er overdreven hæmning af samtidige bevægelser, hvilket fører til oligokinesi og bradykinesi - på grund af øget aktivitet i den indirekte pathway.

Ved Parkinsons sygdom falder antallet af noradrenerge neuroner i locus coeruleus, og derefter noradrenerge ender i hjernens forreste dele. Hos dyr med eksperimentel parkinsonisme blev der fundet en øget acetylkolin-omsætning i hjernen, men disse ændringer blev ikke bekræftet i studier af patienter med parkinsonisme. Hos patienter med Parkinsons sygdom reducerer muskariniske kolinerge receptorantagonister (antikolinergika) sværhedsgraden af symptomer, især tremor.

Hos ubehandlede forsøgsdyr med eksperimentel parkinsonisme blev antallet af GABA-receptorer i det eksterne segment af globus pallidus og dets stigning i det interne segment af globus pallidus og substantia nigra observeret. Disse data er i overensstemmelse med antagelserne om hyperaktivitet i den indirekte signalvej og hypoaktivitet i den direkte signalvej ved Parkinsons sygdom. GABA-receptoragonister kan have en gavnlig effekt ved Parkinsons sygdom ved at dæmpe den stressinducerede forværring af symptomerne. I studier af hjernen hos patienter med Parkinsons sygdom blev der observeret nedsatte serotoninniveauer, men der er ingen overbevisende beviser for et fald i antallet af neuroner i raphe-kernerne. Hos patienter med Parkinsons sygdom, der lider af depression, er indholdet af serotonerge markører i cerebrospinalvæsken lavere end hos patienter uden depression. Derfor anvendes antidepressiva, der virker på det serotonerge system, ofte til behandling af affektive lidelser ved Parkinsons sygdom. [ 17 ]

Høje koncentrationer af enkephalin og dynorphin er blevet fundet i striatum. Førstnævnte er overvejende koncentreret i GABAerge projektionsneuroner i den indirekte signalvej, sidstnævnte i GABAerge neuroner i den direkte signalvej. Selvom høje koncentrationer af opioid- og cannabinoidreceptorer er blevet fundet i globus pallidus og substantia nigra, har der stort set ikke været nogen undersøgelser af opioiders og cannabinoiders effekt ved Parkinsonisme.

Selvom glutamat, substans P, neurotensin, somatostatin og cholecystokinin også kan være involveret i patogenesen af Parkinsons sygdom, findes der i øjeblikket ingen stoffer, der selektivt påvirker disse systemer. [ 18 ] Fra et teoretisk synspunkt kan hæmning af glutamaterg transmission i de kortikostriatale eller subthalamopallidale signalveje være effektiv ved Parkinsons sygdom. Der er dog i øjeblikket kliniske forsøg i gang for at teste denne hypotese. [ 19 ]

Selektiv modtagelighed. Tabet af dopaminerge neuroner ved Parkinsons sygdom kan skyldes flere faktorer. For det første er der det aldersrelaterede fald i antallet af dopaminerge celler. Både post mortem patologiske undersøgelser og positronemissionstomografidata viser, at mennesker oplever et naturligt tab af dopaminerge neuroner og deres terminaler med alderen. Dette fænomen, kombineret med genetiske og miljømæssige faktorer, kan forklare stigningen i Parkinsons sygdomsforekomst med alderen. Det er muligt, at nogle individer er født med et lavere antal dopaminerge neuroner. Derfor kan det antages, at selv som følge af normal aldring vil antallet af neuroner falde til under tærsklen for udvikling af symptomer. Hos andre er genetiske faktorer på spil, der accelererer det aldersrelaterede tab af neuroner. Det er blevet bemærket, at hos patienter, der i deres ungdom blev udsat for visse toksiner eller infektiøse agenser, der reducerer antallet af dopaminerge neuroner, kan symptomerne forværres med alderen, sandsynligvis som følge af "overlejring" af processen med aldersrelateret neuronal død. [ 20 ]

Kun en lille andel af patienter med Parkinsons sygdom har en familiær natur, og den genetiske defekt kan nedarves autosomalt dominant eller overføres med mitokondriegenomet fra moderen. I flere familier med en autosomalt dominant type nedarvning af parkinsonisme blev en mutation i alfa-synuclein-genet identificeret. Det blev efterfølgende opdaget, at alfa-synuclein er hovedkomponenten i Lewy-legemer. I denne henseende antages det, at akkumulering og patologisk aggregering af alfa-synuclein kan være en nøglefaktor, der fører til celledød gennem stimulering af mekanismerne for programmeret cellulær selvmord (apoptose). I dette tilfælde kan akkumuleringen af alfa-synuclein være forbundet med genetisk bestemte ændringer i dets struktur, posttranslationelle patologiske ændringer i dets konformation eller dysfunktion i de systemer, der forhindrer akkumulering af proteiner i cellen og sikrer deres metaboliske nedbrydning. En betydelig andel af patienter med Parkinsons sygdom har mitokondriel dysfunktion, som kan bidrage til øget dannelse af frie radikaler, et biprodukt af ineffektiv energimetabolisme. Substantia nigra indeholder normalt høje koncentrationer af antioxidante stoffer (frie radikalfjernere) såsom glutathion og katalase, men deres niveauer i hjernen er signifikant reduceret ved Parkinsons sygdom. Det er muligt, at en ubalance i dannelsen og neutraliseringen af frie radikaler spiller en vigtig rolle i patogenesen af denne sygdom. [ 21 ]

Eksogene faktorer. Influenzapandemien, der brød ud efter Første Verdenskrig, var ledsaget af sjældne tilfælde af Economo-encephalitis. Disse patienter udviklede et akut parkinsonsyndrom, som ofte var ledsaget af yderligere manifestationer såsom okulogyriske kriser. Hos andre patienter udviklede lignende manifestationer måneder eller år efter sygdommens akutte fase. Patologisk undersøgelse af hjernen hos patienter med postencephalitis parkinsonisme afslørede neurofibrillære sammenfiltringer i substantia nigra snarere end de Lewy-legemer, der er karakteristiske for Parkinsons sygdom. Det menes, at sygdommens forårsagende agens var en virus, der kunne trænge ind i neuronerne i substantia nigra og føre til deres ødelæggelse, hvilket forårsagede parkinsonsyndrom øjeblikkeligt eller forsinket. Denne virus var årsag til et betydeligt antal tilfælde af parkinsonisme fra 1930'erne. Efterfølgende blev tilfælde af parkinsonisme forårsaget af encephalitis af andre ætiologier beskrevet. [ 22 ]