Nelsons syndrom

Nelsons syndrom er en sygdom, der er karakteriseret ved kronisk binyreinsufficiens, hyperpigmentering af hud, slimhinder og tilstedeværelsen af en hypofysetumor. Det opstår efter fjernelse af binyrerne ved Itsenko-Cushings sygdom.

Sygdommen er opkaldt efter videnskabsmanden Nelson, der i 1958 sammen med sine kolleger først beskrev en patient, der 3 år efter bilateral adrenalektomi for Itsenko-Cushings sygdom udviklede et stort kromofobt adenom i hypofysen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Årsager Nelsons syndrom

Efter fjernelse af binyrerne skaber udelukkelsen af binyrebarkfunktionen fra den patogenetiske kæde betingelser for dybere forstyrrelser i hypothalamus-hypofysesystemet (hormonsekretionens døgnrytme og feedbackmekanismen), hvilket resulterer i, at ACTH-niveauet ved Nelsons syndrom altid er højere end hos patienter med Itsenko-Cushings sygdom og er monotont hele dagen; indførelsen af store doser dexamethason fører ikke til normalisering af ACTH-niveauet.

Det skal understreges, at syndromets udvikling kun forekommer hos en del af patienter, der har gennemgået bilateral total adrenalektomi.

De fleste forskere mener, at Itsenko-Cushings sygdom og Nelsons syndrom involverer en enkelt patologisk proces i hypofysen, men med forskellige stadier af dysfunktion i hypothalamus-hypofysesystemet. Efter bilateral total adrenalektomi indikerer en progressiv stigning i ACTH-sekretion en hyperplastisk proces i hypofysen og dannelsen af mikro- og makrokortikotropin (eller kortikomelanotropin). Det er blevet vist, at hypofysetumorreceptorer mister deres specificitet, deres funktioner er ikke autonome og afhænger af hypothalamisk eller central regulering. Dette bekræftes af det faktum, at som reaktion på ikke-specifikke stimulanser såsom thyroliberin og metoclopramid kan hypersekretion af ACTH opnås hos patienter med Nelsons syndrom. Specifikke stimulatorer af ACTH-sekretion, insulinglykæmi og vasopressin ved Nelsons syndrom øger niveauet af ACTH signifikant, og hypoglykæmi afslører betydelige reserver af ACTH - højere end ved Itsenko-Cushings sygdom. Det har vist sig, at receptorer, der ikke fungerer i vævet i den normale hypofyse, er til stede i dens ACTH-producerende tumorer, og som følge heraf reducerer somatostatin, som ikke påvirker udskillelsen af ACTH hos en rask person, dets udskillelse hos patienter med Nelson syndrom.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Patogenese

Syndromets patogenese er direkte relateret til den øgede produktion af ACTH i hypofysen, dens ekstraadrenale effekt på melanocytter, kortikosteroidmetabolisme osv. For eksempel påvirker ACTH ved Nelson syndrom pigmenteringen af huden og slimhinderne. Effekten på melanocytter forklares af tilstedeværelsen af aminosyrerester i ACTH-molekylet, hvis sekvens er fælles for både ACTH-molekylet og alfa-MSH-molekylet. Beta-lipotropin og alfa-MSH spiller også en vigtig rolle i udviklingen af hyperpigmentering og spredningen af effekten på melanocytter ved Nelson syndrom.

Udover sin evne til at påvirke pigmentering har ACTH, som vist i eksperimentet, lipolytisk aktivitet, en hypoglykæmisk effekt på grund af øget insulinsekretion. Eksperimentelle undersøgelser har også vist, at hukommelse, adfærd, processerne for udvikling af betingede reflekser og indlæring hos forsøgsdyr afhænger af ACTH eller dets fragmenter.

ACTHs ekstraadrenale virkninger omfatter også dets effekt på kortikosteroiders perifere metabolisme. Administration af ACTH til raske individer ledsages af en stigning i metabolismen af kortisol, aldosteron og deoxycorticosteron. Hos patienter med Nelson syndrom reducerer ACTH bindingen af kortisol og dets metabolitter, accelererer halveringstiden for kortikosteroider og deltager i omfordelingen af steroider i kroppen. Under påvirkning af ACTH falder dannelseshastigheden af metabolitforbindelser med glucuronsyre og stiger med svovlsyre. Omdannelseshastigheden af kortisol til 6-beta-oxycortisol øges også, og halveringstiden for kortisol falder. Den ekstraadrenale effekt af ACTH, der forårsager en accelereret metabolisme af glukokortikoid- og mineralokortikoidhormoner, forklarer således det øgede behov hos patienter med Nelson syndrom for syntetiske analoger af hormoner for at kompensere for binyreinsufficiens.

Dannelsen af testikel-, paratestikulære og paraovariære tumorer er også direkte relateret til ACTH's ekstraadrenale virkning ved Nelson syndrom. Udviklingen af den neoplastiske proces sker som følge af langvarig stimulering af ACTH på steroidsecernerende celler i kønskirtlerne. I den paratestikulære tumor blev der påvist sekretion af kortisol, som blev kontrolleret af ACTH. Et fald i niveauet med cyprohypertacin førte til et fald i kortisolproduktionen. Den paraovariære tumor forårsagede virialt syndrom hos patienten på grund af syntesen af androgener, primært testosteron. Testosteronniveauet afhang af graden af ACTH-sekretion: når dexamethason blev ordineret, faldt det og steg med eksogen administration af hormonet. Tumorer i gonader, testikler og æggestokke ved Nelson syndrom ligner i kliniske manifestationer og hormonsyntese tumorer i gonader hos patienter med medfødt dysfunktion i binyrebarken på grund af langvarig hypersekretion af ACTH.

De i øjeblikket akkumulerede data om virkningerne af forskellige stoffer på kortikotrope celler indikerer, at den funktionelle aktivitet af hypofysetumorer hos patienter med Nelson syndrom bestemmes af hypothalamiske og centrale påvirkninger.

Patologisk anatomi

Ved Nelson syndrom har 90% af patienterne et kromofobt hypofyseadenom, hvis struktur næsten ikke kan skelnes fra tumorer, der findes ved Itsenko-Cushings sygdom. Den eneste forskel er fraværet af Crooks celler i adenohypofysen, som er karakteristiske for hyperkorticisme. Udifferentierede adenomer med mucoide celler er også blevet beskrevet. Brugen af moderne metoder - elektronmikroskopi og immunhistokemi - har vist, at begge typer tumorer består af kortikotrope celler. Lysmikroskopi afslører hovedsageligt stjerneformede celler; deres kerner er veldefinerede. Cellerne danner strenge omgivet af kapillærer. Elektronmikroskopi afslører hovedsageligt tumorkortikotrofer med et udtalt Golgi-apparat, talrige små mitokondrier, ofte af uregelmæssig form. Lysosomer bestemmes i mange celler. Ved Nelson syndrom er de fleste kortikotropinomer godartede; maligne er sjældne.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Symptomer Nelsons syndrom

Kliniske manifestationer af Nelson syndrom består af følgende symptomer: progressiv hyperpigmentering af huden, kronisk binyreinsufficiens, ACTH-producerende hypofysetumor - kortikotropinom, oftalmologiske og neurologiske lidelser. Syndromet udvikler sig hos patienter med NIS med forskellige intervaller efter bilateral total adrenalektomi, fra flere måneder til 20 år. Som regel opstår syndromet i en ung alder inden for 6 år efter operationen.

Hyperpigmentering af huden er et patognomonisk symptom på Nelsons syndrom. Oftest er dette det første tegn på sygdommen, og nogle gange forbliver det den eneste manifestation af sygdommen i lang tid (med langsomt voksende hypofysemikroadenomer). Fordelingen af pigmentaflejringer i huden forekommer på samme måde som ved Addisons sygdom. Huden er markant brunfarvet på udsatte dele af kroppen og på steder med friktion: ansigt, hals, hænder, talje, i armhulerne. Farvning af slimhinderne i mundhulen og anus i form af pletter er karakteristisk. Udtrykt pigmentering ses i postoperative suturer. Udviklingen af melasma ved Nelsons syndrom afhænger af udskillelsen af ACTH og beta-lipotropin. Der er en sammenhæng mellem graden af melasma og ACTH-indholdet i plasmaet. Hos patienter med sort hudtone og mørk lilla farve på slimhinderne var ACTH-indholdet mere end 1000 ng/ml. Hyperpigmentering, der kun udtrykkes i brændende områder og postoperative suturer, ledsages af en stigning i ACTH til 300 mg/ml. Melasma ved Nelson syndrom kan falde signifikant på baggrund af tilstrækkelig erstatningsbehandling med kortikosteroider og stige på baggrund af dekompensation. Uden behandling, der sigter mod at reducere hypofysens sekretoriske aktivitet og normalisere dens ACTH-sekretion, elimineres hyperpigmentering ikke.

Binyreinsufficiens ved Nelson syndrom er karakteriseret ved et labilt forløb. Patienterne har brug for store doser gluko- og mineralokortikoidlægemidler. Behovet for store doser hormoner for at kompensere for metaboliske processer er forbundet med øget nedbrydning af de administrerede syntetiske hormoner under påvirkning af ACTH-hypersekretion af kortikotropinom. Binyreinsufficiens ved Nelson syndrom er meget oftere dekompenseret uden åbenlyse årsager og ledsages af udviklingen af mindre og større kriser. Ved mindre kriser oplever patienter svaghed, appetitløshed, ledsmerter og nedsat blodtryk. Større kriser kan opstå pludseligt: kvalme, opkastning, løs afføring, mavesmerter, svær adynami og øgede smerter i muskler og led. Blodtrykket falder, kropstemperaturen stiger undertiden til 39 °C, og takykardi opstår.

Under en krise med binyrebarkinsufficiens hos patienter med Nelson syndrom kan blodtrykket stige snarere end falde. Hvis abdominale symptomer dominerer under en krise, kan de betragtes som udvikling af et "akut abdomen". Dette fører til diagnostiske fejl og forkert behandlingstaktik. Forhøjet eller normalt blodtryk, der opdages under en krise hos patienter med Nelson syndrom, fører også nogle gange til en diagnostisk fejl og forkert medicinsk taktik. Parenteral erstatningsterapi med hydrocortison og deoxycorticosteronacetat (DOXA) eliminerer hurtigt symptomerne på et "akut abdomen", fører til normalisering af blodtrykket og hjælper med at undgå unødvendige kirurgiske indgreb.

Nelson syndrom er karakteriseret ved neuro-oftalmologiske symptomer, der er typiske for patienter med progressiv kortikotropinomvækst, der strækker sig ud over sella turcica. Det mest typiske er chiasmalt syndrom. I dette tilfælde udvikles biotemporal hemianopsi og primær atrofi af synsnerverne af varierende sværhedsgrad. I nogle tilfælde forekommer bitemporal hemianopsi også med endocellære adenomer på grund af nedsat blodforsyning i chiasmen. Senere udvikles ændringer i fundus, som udtrykkes som atrofi af synsnervepapillerne. Som følge heraf falder synsskarpheden, og nogle gange observeres dens fuldstændige tab.

Psykoneurologiske forandringer, der er karakteristiske for Nelson syndrom, er forbundet med både kompensationstilstanden for binyrebarkinsufficiens og størrelsen og lokaliseringen af hypofysetumoren samt forhøjede ACTH-niveauer. Resultaterne af en neurologisk undersøgelse af 25 patienter med Nelson syndrom på klinikken ved Institut for Eksperimentel Endokrinologi og Hormonkemi (IEHC) ved Det Russiske Akademi for Medicinske Videnskaber udført af Dr. i Medicinske Videnskaber V.M. Prikhozhan tillod os at bemærke en række kliniske træk. I den psykoneurologiske status hos patienter med Nelson syndrom blev der, i modsætning til kontrolgruppen af patienter efter bilateral total adrenalektomi, fundet en stigning i asthenofobiske og astenodepressive syndromer samt fremkomsten af et neurotisk syndrom. Mange patienter på baggrund af Nelson syndrom oplevede udtalt følelsesmæssig ustabilitet, nedsat humør, angst og mistænksomhed.

Ved kortikotropinom, der forårsager Nelson syndrom, er spontane blødninger i tumoren mulige. Som følge af tumorinfarkt påvises et fald eller en normalisering af ACTH-sekretionen. Der blev ikke påvist forstyrrelser i sekretionen af andre tropiske hormoner. Hos patienter med blødning i en hypofysetumor udviklede der sig neurologiske symptomer såsom oftalmoplegi (ensidig lammelse af den oculomotoriske nerve) og svær binyreinsufficiens. Øget dosis af hydrocortison og DOXA førte til normalisering af den oculomotoriske nervefunktion, forsvinden af ptose og reduktion af melasma.

Når tumoren når store størrelser, oplever patienter neurologiske symptomer på sygdommen, afhængigt af tumorens vækstretning. Ved ante-sellær spredning opdages olfaktoriske forstyrrelser og psykiske lidelser, ved para-sellær spredning forekommer læsioner i III, IV, V og VI par af kranienerver. Ved tumorvækst opad, ind i hulrummet i III ventrikel, opstår generelle cerebrale symptomer.

Undersøgelsen af hjernens elektriske aktivitet hos patienter med Nelson syndrom blev udført i klinikken på Institut for Encefalopati og Kemoterapi ved Det Russiske Akademi for Medicinske Videnskaber af seniorforsker GM Frenkel. Dynamikken i elektroencefalogrammer blev observeret i 6-10 år hos 14 patienter med Itsenko-Cushings sygdom før og efter udviklingen af Nelson syndrom. En hypofysetumor blev påvist hos 11 patienter. Nelson syndrom blev diagnosticeret 2-9 år efter fjernelse af binyrerne. Før operationen og 0,5-2 år senere blev der observeret udtalt alfaaktivitet med en svag reaktion på lys- og lydstimuli på EEG. Sporing af dynamikken i elektroencefalogrammer i 9 år viste, at hos de fleste patienter med postoperativt Nelson syndrom vises træk, der indikerer en stigning i hypothalamusaktivitet, på EEG, før en hypofysetumor detekteres radiologisk. Optagelsen i denne periode viser en alfa-rytme med høj amplitude, der udstråler på tværs af alle afledninger, nogle gange i form af udflåd. Efterhånden som tumoren stiger i størrelse, optræder specifikke optagelser i form af 6-bølgeudladninger, mere udtalte i de forreste afledninger. Dataene om stigningen i hjernens elektriske aktivitet hos patienter med Nelsons syndrom bekræfter, at afbrydelsen af den "feedback", der opstår, når binyrerne fjernes hos patienter med Itsenko-Cushings sygdom, fører til en ukontrolleret stigning i aktiviteten i hypothalamus-hypofysesystemet. Diagnosen Nelsons syndrom er baseret på forekomsten af hyperpigmentering af huden hos patienter efter bilateral total adrenalektomi, labilt forløb af binyreinsufficiens, ændringer i strukturen af sella turcica og påvisning af et højt indhold af ACTH i blodplasmaet. Ambulant dynamisk observation af patienter med Itsenko-Cushings sygdom, der har fået fjernet binyrerne, muliggør tidligere genkendelse af Nelsons syndrom.

Et tidligt tegn på melasma kan være øget pigmentering på halsen i form af en "halskæde" og symptomet på "beskidte albuer", aflejring af pigment i postoperative suturer.

Et labilt forløb af binyrebarkinsufficiens er typisk for de fleste patienter med Nelson syndrom. Store doser af gluko- og mineralokortikoider er nødvendige for at kompensere for metaboliske processer. Restitutionsperioden fra forskellige interkurrente sygdomme er længere og mere alvorlig end hos patienter efter fjernelse af binyrerne uden Nelson syndrom. Tilstedeværelsen af vanskeligheder med at kompensere for binyrebarkinsufficiens og et øget behov for mineralokortikoidhormoner er også tegn på udvikling af Nelson syndrom hos patienter efter adrenalektomi for Itsenko-Cushings sygdom.

Diagnosticering Nelsons syndrom

Et vigtigt kriterium i diagnosen af Nelson syndrom er bestemmelsen af ACTH-indholdet i plasmaet. En stigning i niveauet om morgenen og om aftenen på mere end 200 pg/ml er karakteristisk for udviklingen af kortikotropinom.

Diagnose af hypofysetumor ved Nelson syndrom er vanskelig. Kortikotropinomer er ofte mikroadenomer, og i lang tid er de placeret inde i sella turcica, uden at forstyrre dens struktur. Ved små hypofyseadenomer ved Nelson syndrom er sella turcica på den øvre grænse af normen i størrelse eller øges en smule. I disse tilfælde giver en detaljeret undersøgelse af den på laterale kraniogrammer og røntgenbilleder med direkte forstørrelse samt tomografisk undersøgelse os mulighed for at genkende de tidlige symptomer på udvikling af hypofysetumor. Diagnose af et udviklet og stort hypofyseadenom er ikke vanskelig. Et udviklet hypofyseadenom er normalt karakteriseret ved en forøgelse af sella turcicas størrelse, udretning, udtynding eller ødelæggelse af væggene. Ødelæggelse af de kileformede processer og en fordybning af sella-bunden indikerer en voksende hypofysetumor. Ved en stor tumor observeres en udvidelse af indgangen til sella turcica og en forkortelse af de kileformede processer, dvs. symptomer, der er karakteristiske for tumorens supra-, ante-, retro- og intrasellære placering. Ved hjælp af yderligere forskningsmetoder (tomografi med pneumoencefalografi, flebografi af den kavernøse sinus og computertomografi ) er det muligt at opnå mere præcise data om tilstanden af sella turcica og placeringen af hypofysetumoren bag den.

Ved diagnosen af Nelson syndrom er oftalmologiske, neurofysiologiske og neurologiske undersøgelser af patienterne af stor betydning. Forandringer i fundus, forstyrrelser i det laterale syn, nedsat synsstyrke op til fuldstændigt tab, ptose af det øvre øjenlåg er karakteristiske for patienter med Nelson syndrom. Graden af synshandicap er en vigtig faktor for valg af passende behandling. Elektroencefalografiske undersøgelser kan i nogle tilfælde hjælpe med tidlig diagnose af Nelson syndrom.

[ 12 ], [ 13 ]

Differential diagnose

Ved Nelson syndrom bør diagnosen Itsenko-Cushing syndrom stilles, forårsaget af en ektopisk tumor, der udskiller ACTH. Disse tumorer, både ikke-endokrine og endokrine, producerer ACTH, hvilket fører til hyperplasi af binyrebarken og udvikling af Itsenko-Cushing syndrom. Ektopiske tumorer er ofte små i størrelse, og deres placering er vanskelig at diagnosticere. Itsenko-Cushing syndrom med en ektopisk tumor ledsages af hyperpigmentering af huden og forekommer med alvorlige kliniske manifestationer af hyperkorticisme. Patienternes tilstand forbedres efter fjernelse af binyrerne. Men væksten af en ektopisk tumor i et hvilket som helst organ skrider frem, ACTH-indholdet stiger, og hyperpigmenteringen øges.

Differentialdiagnosen mellem Nelsons syndrom og en ektopisk tumor efter bilateral adrenalektomi er særligt vanskelig, hvis der ikke er tilstrækkelig evidens for en hypofysetumor. I disse tilfælde bør der foretages en grundig klinisk og computerbaseret undersøgelse for at finde den ektopiske tumors placering. Oftest findes disse tumorer i bronkier, mediastinum (thymomer, kemodektomer), bugspytkirtel og skjoldbruskkirtel.

ACTH-indholdet i plasma i ektopiske tumorer, der opstår ved Itsenko-Cushing syndrom, er forhøjet til de samme grænser som ved Nelson syndrom.

Behandling Nelsons syndrom

Behandling af Nelsons syndrom sigter mod at kompensere for kronisk binyrebarkinsufficiens og påvirke hypothalamus-hypofysesystemet. Forskellige metoder anvendes til at behandle syndromet, undertrykke ACTH-sekretion og forhindre vækst og udvikling af kortikotropinom. Medicin, strålebehandling af hypofysen og kirurgisk fjernelse af tumoren anvendes.

Af de lægemidler, der anvendes i behandling af lægemidler, har serotoninblokkeren cyprogentadin, dopaminsekretionsstimulanten bromocriptin og convulex (natriumvalproat), som undertrykker ACTH-produktionen ved at øge syntesen af gamma-aminosmørsyre (GABA) i hypothalamus, en undertrykkende effekt på ACTH-sekretionen.

Blandt strålebehandlingsmetoderne anvendes i øjeblikket forskellige typer fjernbestråling og interstitiel bestråling. Førstnævnte omfatter bestråling med gammastråler og en protonstråle. Den interstitielle metode opnår delvis destruktion af hypofysen, hvortil forskellige radioaktive kilder anvendes, ^90It eller ^198Au, som introduceres direkte i hypofysevævet.

Medicinsk og strålebehandling anvendes til behandling af patienter med hypofysetumorer, der ikke strækker sig ud over sella turcica, og anvendes ikke til mere omfattende tumorer. Derudover er indikationer for lægemiddel- og strålebehandling tilbagefald eller delvis terapeutisk effekt af kirurgisk behandling. Protonstrålebestråling resulterede i nedsat pigmentering og nedsat ACTH-sekretion. Introduktion af ^90It eller ^198Au i sella turcica-hulrummet gav positive resultater hos alle patienter i kontrolgruppen, bestående af 8 personer.

I klinikken på Institut for Evolutionær og Kemoterapeutisk Genetik ved det Russiske Akademi for Medicinske Videnskaber blev 29 patienter med Nelsons syndrom bestrålet med gammastråler i en dosis på 45-50 Gy. Efter 4-8 måneder viste 23 af dem et fald i hudhyperpigmentering, og melasma forsvandt fuldstændigt hos 3 patienter. En vigtig afspejling af den positive effekt af bestråling var elimineringen af svær labil binyreinsufficiens, karakteristisk for ubehandlet Nelsons syndrom. Hos de resterende tre patienter blev der observeret yderligere progressiv vækst af hypofysetumoren uden effekt af behandlingen.

Den kirurgiske metode til fjernelse af kortikotropin anvendes til både mikroadenomer og store tumorer. For nylig er metoden med mikrokirurgisk indgreb med transsfenoidal adgang blevet udbredt. Denne metode anvendes til tumorer, der vokser nedad. Til store, invasive, opadvoksende hypofysetumorer hos patienter med Nelson syndrom anvendes transfrontal adgang. Resultaterne af kirurgisk behandling af små tumorer er bedre end for adenomer med udbredt vækst. På trods af at mikrokirurgisk teknik i de fleste tilfælde sikrer fuldstændig fjernelse af patologisk væv, forekommer tilbagefald af sygdommen efter brug af den kirurgiske metode.

Ofte er det nødvendigt at ty til kombineret terapi ved behandling af Nelsons syndrom. I mangel af remission af sygdommen efter strålebehandling ordineres cyproheptadin, parlodel og convulex. Hvis det er umuligt at fjerne tumoren fuldstændigt kirurgisk, anvendes hypofysebestråling eller lægemidler, der undertrykker ACTH-sekretion.

Forebyggelse

De fleste forfattere indrømmer, at det er lettere at forhindre udviklingen af syndromet og store tumorer end at behandle Nelsons syndrom med udbredte processer ud over sella turcica. Foreløbig strålebehandling af hypofysen hos patienter med Itsenko-Cushings sygdom forhindrer ifølge de fleste forfattere ikke udviklingen af syndromet. Med henblik på forebyggelse er det, uanset foreløbig bestråling af hypofysen ved Itsenko-Cushings sygdom efter bilateral total adrenalektomi, nødvendigt at udføre en årlig røntgenundersøgelse af sella turcica, synsfelter og ACTH-indhold i blodplasmaet.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Vejrudsigt

Sygdommens prognose afhænger af dynamikken i udviklingen af hypofyseadenomet og graden af kompensation for binyrebarkinsufficiens. Med langsom udvikling af tumorprocessen og kompensation for binyrebarkinsufficiens kan patienternes tilstand forblive tilfredsstillende i lang tid.

Næsten alles arbejdsevne er begrænset. Ambulant observation af en endokrinolog, neurolog og øjenlæge er nødvendig.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]