Nelson's syndrom

Nelson's syndrom er en sygdom præget af kronisk adrenal insufficiens, hyperpigmentering af huden, slimhinder og tilstedeværelsen af en hypofysetumor. Det opstår efter fjernelse af binyrerne under Itenko-Cushing-sygdommen.

Sygdommen er opkaldt efter Nelson lært, at den første gang i 1958 sammen med medarbejdere, der er beskrevet patienter, som havde 3 år efter bilateral adrenalectomy om Cushings sygdom udvikle mere kromofobt hypofyseadenom.

[1], [2], [3],

Årsager nelson's syndrom

Efter fjernelse af adrenal off patogenetiske kæde binyrebarkfunktion skaber betingelser for dybere uregelmæssigheder i hypothalamus-hypofyse-systemet (døgnrytme af sekretion af hormoner og den feedback-mekanisme), hvorved der, når Nelson syndrom ACTH niveau er altid højere end for patienter med sygdommen Itsenko- Cushing, og er monoton i løbet af dagen, er administration af høje doser af dexamethason ikke føre til en normalisering af niveauet af ACTH.

Det skal understreges, at udviklingen af syndromet kun forekommer hos en del patienter, der udsættes for bilateral total adrenalektomi.

De fleste forskere mener, at Cushings sygdom og syndrom af Nelson er der en enkelt patologiske proces i hypofysen, men med forskellige stadier af sygdomme i hypothalamus-hypofyse-systemet. Efter bilateral adrenalectomy progressiv samlede stigning i ACTH-sekretion indikerer hyperplastisk hypofysen og i processen med at forme mikro- og makrokortikotropinom (eller kortikomelanotropinom). Det vises, at hypofysetumorer receptorer mister deres specificitet, er deres funktioner ikke selvstændig og afhænger af de centrale regulering af hypothalamus eller. Dette bekræftes af det faktum, at som reaktion på ikke-specifikke stimulatorer, såsom thyroliberine og metoclopramid, kan opnås på patienter med Nelsons syndrom ACTH-hypersekretion. Specifikke stimulatorer af sekretionen af ACTH, vasopressin og insulin hypoglykæmi, når Nelson syndrom betydelig forhøjelse af ACTH, ACTH hypoglykæmi afslører betydelige reserver - højere end med Cushings sygdom. Det påvist, at receptorerne ikke fungerer i normalt hypofysevæv, til stede i sine ACTH-producerende tumorer, somatostatin og således ikke påvirker sekretionen af ACTH i en rask person, det reducerer sekretion hos patienter med Nelson syndrom.

[4], [5], [6], [7], [8]

Patogenese

Patogenese syndrom er direkte relateret til øget produktion af ACTH fra hypofysen, extraadrenal dets virkning på melanocytter og andre kortikosteroid metabolisme. For eksempel når Nelson ACTH syndrom påvirker pigmentering af huden og slimhinderne. Virkning på melanocytter på grund af tilstedeværelsen i molekylet af ACTH aminosyrerester, hvis sekvens er fælles for både ACTH molekyle og et molekyle af a-MSH. En vigtig rolle i udviklingen af hyper-pigmentering og distribution indflydelse på melanocytter i syndromet af Nelson hører også lipotropina beta og alfa-MSH.

Ud over evnen til at påvirke pigmentering har ACTH som vist i eksperimentet lipolytisk aktivitet, en hypoglykæmisk virkning på grund af forøget udskillelse af insulin. I eksperimentelle undersøgelser er det også blevet påvist, at hukommelse, adfærd, betingede reflekser og træning af forsøgsdyr afhænger af ACTH eller dets fragmenter.

ACTHs indflydelse på perifer udveksling af kortikosteroider tilhører også adrenalkirtlen ACTH. Tildeling af ACTH til raske mennesker ledsages af en stigning i metabolismehastigheden af cortisol, aldosteron, deoxycorticosteron. Patienter med ACTH syndrom Nelson reducerer bindingen af cortisol og dets metabolitter og accelererer halveringstiden af corticosteroider og er involveret i en omfordeling af steroider i kroppen. Under påvirkning af ACTH formindskes dannelsen af metabolitter med glucuronsyre og stiger med svovlsyre. Omdannelseshastigheden af kortisol til 6-beta-oxycortisol øges også, og halveringstiden for kortisol reduceres. Således extraadrenal virkning af ACTH, som forårsager fremskyndet metabolisme af glucocorticoid- og mineralocorticoid hormoner, forklarer den øgede behov hos patienter med syndromet med Nelson i syntetiske analoger af hormonerne til at kompensere for adrenal insufficiens.

Dannelsen af testikel-, paratestulære og parovariale tumorer er også direkte relateret til den ekstra adrenale ACTH-virkning i Nelson's syndrom. Udviklingen af den neoplastiske proces forekommer som et resultat af langvarig stimulering af ACTH på de seksuelle kirtlers steroidsekreterende celler. I den paratestulære tumor blev sekretion af cortisol detekteret, hvilket blev styret af ACTH. Et fald i niveauet af ciprohyptacin resulterede i et fald i produktionen af cortisol. Paraovarial tumor forårsagede virial syndrom hos patienten på grund af syntesen af androgener, hovedsageligt testosteron. Niveauet af testosteron afhang af graden af sekretion af ACTH: ved udnævnelsen af dexamethason blev det nedsat og øget ved eksogen administration af hormonet. Tumorer kønskirtler, testikler og ovarier hos Nelson syndrom lignende kliniske manifestationer og syntesen af hormoner fra kønskirtlerne tumorer hos patienter med medfødt adrenal hyperplasi som følge af hypersekretion af ACTH forlænget.

De akkumulerede data om virkningen af forskellige stoffer på corticotrope celler antyder, at hypofysamiske og centrale påvirkningers funktionelle aktivitet af hypofysetumorer hos patienter med Nelson's syndrom.

Obduktion

Med Nelson's syndrom har 90% af patienterne et kromofobt adenom i hypofysen, der næsten ikke adskiller sig i strukturen fra tumorer, der forekommer i Itenko-Cushing-sygdommen. Den eneste forskel er fraværet i adenohypophysen af Krukov-cellerne, der er karakteristisk for hyperkortikisme. Ikke-differentierede adenomer med mucoide celler er også beskrevet. Anvendelsen af moderne metoder - elektronmikroskopi og immunhistokemi - har vist, at begge typer tumorer består af kortikotrope celler. I lysmikroskopi findes hovedsageligt stjerneformede celler; deres kerne er godt udtalt. Cellerne danner strenge omgivet af kapillærer. Elektronmikroskopi afslører hovedsagelig tumorkortikotrofer med et udpræget Golgi-apparat, mange små mitokondrier, ofte uregelmæssige i form. Lysosomer detekteres i mange celler. Med Nelson's syndrom er de fleste corticotropiner godartede, maligne er sjældne.

[9], [10], [11]

Symptomer nelson's syndrom

Kliniske manifestationer af Nelson syndrom består af følgende symptomer: progressiv hyperpigmentering af huden, kronisk adrenal insufficiens, ACTH-producerende tumor af hypofyse - kortikotropinomy, oftalmiske og neurologiske lidelser. Syndromet udvikles hos patienter med BIC ved forskellige tidsintervaller efter bilateral total adrenalektomi, fra flere måneder til 20 år. Syndromet forekommer typisk i en ung alder i 6 år efter operationen.

Hyperpigmentering af huden er et patognomonisk symptom på Nelson's syndrom. Ofte er dette det første tegn på sygdommen, og til tider forbliver det den eneste manifestation af sygdommen i lang tid (med langsomt voksende hypofysemikadanomer). Fordelingen af pigmentet i huden sker på samme måde som i Addisons sygdom. Signifikant farvet hud i farven af solskoldning på åbne dele af kroppen og steder med friktion: ansigt, nakke, hænder, på bæltet, i axillære områder. Det er karakteristisk farvning af slimhinderne i mundhulen og anus som pletter. Den markerede pigmentering er noteret i de postoperative suturer. Udviklingen af melasma i Nelson's syndrom afhænger af udskillelsen af ACTH og beta-lipotropin. Der er en sammenhæng mellem graden af melasma og indholdet af ACTH i plasmaet. Hos patienter med sort hudton og mørkfarvet farve af slimhinder var ACTH-indholdet mere end 1000 ng / ml. Hyperpigmentering, der kun er udtrykt i stederne for gritting og postoperative suturer, ledsages af en stigning i ACTH til 300 mg / ml. Melasma i Nelson's syndrom kan reduceres signifikant på baggrund af passende erstatningsterapi med kortikosteroider og intensivere mod dekompensation. Uden behandling med det formål at reducere hypofysenes sekretoriske aktivitet og normalisere frigivelsen af ACTH elimineres hyperpigmentering ikke.

Adrenal insufficiens i Nelson's syndrom er præget af et labilt kursus. Patienterne har brug for store doser gluco- og mineralokortikoidlægemidler. Behovet for store doser af hormoner til kompensation for metaboliske processer er forbundet med forøget nedbrydning af de indførte syntetiske hormoner under påvirkning af hypersekretion af ACTH ved corticotropinom. Adrenal insufficiens i Nelson's syndrom dekompenseres meget oftere uden nogen åbenbar grund og ledsages af udviklingen af små og store kriser. Ved små kriser lider patienterne af svaghed, forværring af appetit, ledsmerter og nedsættelse af blodtrykket. Store kriser kan opstå pludselig: kvalme, opkastning, løs afføring, mavesmerter, udtalt adynamia, smerter i musklerne, leddene. Arterielt tryk falder, kropstemperaturen stiger nogle gange til 39 ° C, der er en takykardi.

Med krisen af binyrebarksufficiens hos patienter med Nelson's syndrom må blodtrykket måske ikke falde, men øges. Hvis abdominale symptomer dominerer under en krise, kan de betragtes som udviklingen af en "akut mave". Dette fører til diagnostiske fejl og forkert behandlingstaktik. Forhøjet eller normalt blodtryk opdaget under en krise hos patienter med Nelson's syndrom fører også nogle gange til en diagnostisk fejl og forkert medicinsk taktik. Hydrocortisonacetat og deoxycorticosteron (Dox) Parenteral substitutionsterapi eliminerer hurtigt symptomerne på "akut abdomen", fører til normalisering af blodtrykket og hjælper til at undgå unødvendige kirurgiske indgreb.

I Nelson's syndrom er der neurologiske symptomer, der er karakteristiske for patienter med kortikotropinom, der har progressiv vækst og strækker sig ud over den tyrkiske sadel. Det mest karakteristiske er det chiasmatiske syndrom. Samtidig udvikler biotemporal hemianopsi og primær atrofi af optiske nerver af forskellig grad af sværhedsgrad. I nogle tilfælde forekommer bitemporal hemianopsi også i endosyellære adenomer som følge af nedsat blodgennemstrømning i chiasmen. Senere ændringer udvikler sig på fundus, som udtrykkes i form af atrofi af nipplerne i de optiske nerver. Som følge heraf falder synsfrekvensen, og undertiden observeres dets fuldstændige tab.

Neuropsykiatrisk ændrer karakteristiske Nelson syndrom, relateret både til det aktuelle binyreinsufficiens kompensation, og størrelsen og placeringen af tumoren og forøget hypofyse ACTH niveau. Resultaterne af den neurologiske undersøgelse af 25 patienter med syndromet af Nelson på klinikken for Institut for Eksperimentel Endocrinology and Hormone kemi (IIEiHG) RAMS Dr. Med. VM Prikhozhan lovede at bemærke en række kliniske træk. I psyko-neurologiske status hos patienter med Nelsons syndrom i modsætning til kontrolgruppen af patienter efter bilateral total adrenalektomi viste sig at forøge astenofobicheskogo og astenodepressivnyh syndromer samt forekomsten af neurotiske symptomer. Mange patienter på baggrund af Nelson syndrom forekom alvorlig følelsesmæssig ustabilitet, nedsat baggrund humør, angst, mistænksomhed.

Med kortikotropin, som forårsager Nelson's syndrom, er spontane blødninger til tumoren mulige. Som et resultat af et tumorinfarkt detekteres et fald eller normalisering af ACTH-sekretion. Overtrædelser fra sekretionen af andre tropiske hormoner blev ikke påvist. Når blødning hos patienter med hypofysetumor stammede fra neurologiske symptomer skrive oftalmoplegi (unilateral oculomotor nerve lammelse) og alvorlig binyreinsufficiens. En stigning i dosis af hydrocortison og DOXA førte til normalisering af oculomotorisk nervefunktion, forsvinden af ptosis og reduktion af melasma.

Når tumoren når en stor størrelse, har patienterne neurologiske symptomer på sygdommen, afhængigt af retningen af tumorvækst. Under antesellær proliferation opdages smøre- og psykiske lidelser, forekommer paraselymale læsioner af III, IV, V og VI par kraniale nerver. Med væksten af tumoren opad, ind i hulrummet i den tredje ventrikel, er der generelle cerebrale symptomer.

Studiet af hjernens elektriske aktivitet i patienter med syndromet af Nelson udføres på et hospital IEEiHG RAMS seniorforsker GM Frenkel. Dynamik elektroencephalogrammer blev fulgt i 6-10 år i 14 patienter med hypofyse Cushings før og efter indtræden af deres Nelson syndrom. Hypofysetumorer blev påvist hos 11 patienter. Nelson's syndrom blev diagnosticeret 2-9 år efter fjernelse af binyrerne. Før operationen og 0,5-2 år senere blev der observeret en markeret alfaaktivitet på EEG med et svagt respons på lys og lyd stimuli. Sporing af dynamikken i EEG for over 9 år, det konstateret, at de fleste patienter med postoperativ syndrom Nelson EEG funktioner vises, hvilket indikerer øget aktivitet af hypothalamus, før X-ray afslørede en tumor i hypofysen. Optaget i denne periode registreres høj amplitude alpha rytme, bestråling på alle ledninger, undertiden i form af bit. Når tumoren stiger i størrelse, vises specifikke poster i form af 6-bølgeudladninger, mere udtalte i de forreste ledninger. Dataene om stigningen i elektrisk aktivitet i hjernen hos patienter med Nelsons syndrom bekræftes af den omstændighed, at afbrydelsen af "tilbagekobling", forekommer, når fjernelsen af binyrerne hos patienter med Cushings sygdom, der fører til en ukontrolleret stigning i aktiviteten af hypothalamus-hypofyse-systemet. Nelson syndrom Diagnosen stilles på basis af forekomst i patienter efter bilateral adrenalektomi samlede hud hyperpigmentering, skifter labil nadpochechnikovoynedostatochnosti flow sella struktur og detektering af et højt indhold af ACTH i plasma. Udleveringssted dynamisk observation af patienter med hypofyse Cushings, undergik fjernelse af binyrerne, så tidligt at erkende Nelsons syndrom.

Et tidligt tegn på melasma er den øgede pigmentering på nakken i form af en "halskæde" og et symptom på "beskidte albuer", aflejringen af pigmentet i de postoperative suturer.

Det labile forløb af adrenal insufficiens er karakteristisk for de fleste patienter med Nelson's syndrom. Store doser gluco- og mineralocorticoider er nødvendige for at kompensere for metaboliske processer. Gendannelsesperioden fra forskellige sammenfaldende sygdomme er længere og tungere end hos patienter efter fjernelse af binyren uden Nelson's syndrom. Har svært ved kompensation af binyrebarkinsufficiens, et øget behov for mineralocorticoidreceptorer hormoner er også tegn på Nelsons syndrom hos patienter efter adrenalectomy om Cushings sygdom.

Diagnosticering nelson's syndrom

Et vigtigt kriterium ved diagnosen Nelson's syndrom er bestemmelsen af ACTH i plasmaet. En stigning i niveau om morgenen og om natten er højere end 200 pg / ml er karakteristisk for udviklingen af kortikotropinom.

Diagnose af en hypofysetumor i Nelson's syndrom er vanskelig. Corticotropinomer er ofte mikroadenomer og forstyrrer ikke strukturen i lang tid inden for den tyrkiske sadel. Med små adenomer i hypofysen i Nelson's syndrom er den tyrkiske sadel ved den øvre grænse for normen eller lidt forøget. I disse tilfælde tillader en detaljeret undersøgelse af de laterale kraniogrammer og røntgenbilleder med direkte forstørrelse såvel som tomografisk undersøgelse, at man genkender tidlige symptomer på udviklingen af hypofysetumoren. Diagnose af hypofysenes udviklede og store adenom er ikke vanskeligt. Hypofysen, der udvikler adenom, karakteriseres som regel af en stigning i størrelsen af den tyrkiske sadel, retting, udtynding eller ødelæggelse af væggene. Ødelæggelsen af de kileformede processer, dybden af sadelens bund, indikerer en voksende tumor i hypofysen. Med en stor tumor er der en stigning i indgangen til den tyrkiske sadel, forkortelse af de kileformede processer, dvs. Der opstår symptomer, der er karakteristiske for tumorens over-, ante-, retro- og introsellare placering. Ved anvendelsen af yderligere teknikker (tomografi i pneumoencephalography, cavernous sinus venografi og computertomografi ) kan opnå mere nøjagtige data om status og placering af de sella hypofysetumorer ud.

Ved diagnosen Nelson's syndrom er ophthalmologiske, neurofysiologiske og neurologiske undersøgelser af patienter af stor betydning. Ændringer i fundus, nedsat lateral vision, nedsat sværhedsgrad til fuldstændigt tab, ptosis i det øvre øjenlåg er karakteristisk for patienter med Nelson's syndrom. Graden af synshandicap er en vigtig faktor i valget af passende terapi. Elektroencefalografiske undersøgelser kan i nogle tilfælde hjælpe den tidlige diagnose af Nelson's syndrom.

[12], [13]

Differential diagnose

I Nelson's syndrom bør der foretages en diagnose med Itenko-Cushing-syndromet forårsaget af en ektopisk tumorsekreterende ACTH. Disse tumorer, både det ikke-endokrine system og de endokrine kirtler, producerer ACTH, hvilket fører til hyperplasi af binyrebarken og udvikling af Itenko-Cushing-syndromet. Ofte er ektopiske tumorer små i størrelse, og deres placering er vanskelig at diagnosticere. Itenko-Cushing-syndromet i en ektopisk tumor ledsages af hyperpigmentering af huden og fortsætter med en alvorlig hyperkorticisme klinik. Patientens tilstand efter fjernelse af binyren forbedres. Men væksten af tumoren, ektopisk i et hvilket som helst organ, udvikler sig, indholdet af ACTH øges, og hyperpigmenteringen øges.

Særligt vanskelig er differentialdiagnostikken mellem Nelson's syndrom og den ektopiske tumor efter bilateral adrenalektomi, hvis der ikke er tilstrækkeligt tegn på hypofyse. I disse tilfælde bør der foretages en grundig klinisk og computer undersøgelse for at finde placeringen af ektopisk tumor. Oftest findes disse tumorer i bronchi, mediastinum (tymom, kemodektomi), pankreas og skjoldbruskkirtlen.

ACTH-plasmaindhold i ektopiske tumorer fra Itenko-Cushing-syndromet er blevet øget i samme omfang som i Nelson's syndrom.

Behandling nelson's syndrom

Behandlingen af Nelson's syndrom er rettet mod at kompensere kronisk binyrebarkinsufficiens og påvirke hypothalamus-hypofysesystemet. Til behandling af syndromet anvendes forskellige metoder, som undertrykker sekretionen af ACTH og forhindrer vækst og udvikling af kortikotropinom. Medicinsk behandling anvendes stråling på hypofysen og kirurgisk fjernelse af tumoren.

Af de lægemidler, der anvendes i medicinsk behandling, har en undertrykkende virkning på sekretionen af ACTH serotonin blocker - Cyproheptadine, dopaminsekretion stimulator - bromocriptin og Konvuleks (natriumvalproat), der undertrykker produktionen af ACTH ved at øge syntesen af gamma-aminosmørsyre (GABA) i hypothalamus.

Af strålingsmetoder til behandling anvendes i øjeblikket forskellige former for fjernbestråling, såvel som interstitialer. Den første omfatter bestråling med gammastråler, en protonstråle. Den interstitiale metode opnår delvis ødelæggelse af hypofysen ved anvendelse af forskellige radioaktive kilder, ⁹⁰ It eller ¹⁹⁸ Au, som injiceres direkte i hypofysen.

Medicin og strålebehandling anvendes til behandling af patienter med hypofyse, som ikke strækker sig ud over den tyrkiske sadel og ikke anvendes til større tumorer. Desuden er indikationer for lægemiddel- og strålebehandling tilbagefald eller en delvis terapeutisk virkning af den kirurgiske behandlingsmetode. Bestrålingen med en protonstråle førte til et fald i pigmentering og et fald i sekretionen af ACTH. Indførelsen af ⁹⁰ It eller ¹⁹⁸ Au i hulrummet i den tyrkiske sadel gav positive resultater i alle patienter i kontrolgruppen bestående af 8 personer.

På IEEiHHII RAMS-klinikken blev 29 patienter med Nelson's syndrom bestrålet med gammastråler i en dosis på 45-50 Gy. Efter 4-8 måneder viste 23 af dem et fald i hyperpigmentering af huden, og 3 melanoderma forsvandt fuldstændigt. En vigtig afspejling af den positive virkning af bestråling var elimineringen af det alvorlige labile forløb af binyreinsufficiens karakteristisk for ubehandlet Nelson's syndrom. I de resterende tre patienter blev der observeret yderligere progressiv vækst af hypofysen i mangel af effekten af behandlingen.

En operativ metode til fjernelse af corticotropin anvendes i både mikroadenomer og store tumorer. For nylig er en metode til mikrokirurgisk indgreb med transsphenoid adgang blevet udbredt. Denne metode bruges til at vokse ned. Med store, invasive, voksende tumorer i hypofysen bruger patienter med Nelson's syndrom adgang til tværs over grænserne. Resultaterne af kirurgisk behandling med små tumorer er bedre end med adenomer med almindelig vækst. På trods af det faktum, at den mikrokirurgiske teknik i de fleste tilfælde giver fuldstændig fjernelse af patologisk væv, efter anvendelse af den operative metode, er der tilbagefald af sygdommen.

Ofte, i behandlingen af Nelson's syndrom er kombineret terapi nødvendig. I mangel af remission af sygdommen efter strålingsbehandling er det ordineret cyproheptadin, parlodel og convullex. Hvis det ikke er muligt at fjerne tumoren fuldstændigt kirurgisk, anvendes hypofysebestråling eller lægemidler, der undertrykker sekretionen af ACTH.

Forebyggelse

De fleste forfattere indrømmer, at det er lettere at forhindre udviklingen af syndromet og større tumorer end at behandle Nelson's syndrom med fælles processer uden for den tyrkiske sadel. Preliminær strålebehandling på hypofyseområdet hos patienter med Isenko-Cushings sygdom forhindrer ikke udviklingen af syndromet ifølge de fleste forfattere. For at forhindre uanset den præ-bestråling af hypofysen med Cushings sygdom efter bilateral samlede adrenalektomi er nødvendigt at gennemføre en årlig radiografisk undersøgelse af sella, synsfelter og indholdet af ACTH i blodplasma.

[14], [15], [16], [17], [18], [19],

Vejrudsigt

Prognosen for sygdommen er afhængig af hypofysenes adenoms dynamik og graden af kompensation for binyreinsufficiens. Med den langsomme udvikling af tumorprocessen og kompensation for binyrebarksufficiens kan patientens tilstand i lang tid forblive tilfredsstillende.

Næsten alle har et handicap. Det er nødvendigt at overvåge endokrinologen, neurologen og øjenlægen.

[20], [21], [22],