Goodpastures syndrom og nyreskader

Goodpastures syndrom, forårsaget af tilstedeværelsen af specifikke antistoffer mod basalmembranen i glomerulære kapillærer og/eller alveoler, manifesterer sig ved lungeblødninger og hurtigt progressiv glomerulonefritis.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologi

Goodpastures syndrom blev første gang beskrevet i 1919 af EW Goodpasture hos en 18-årig dreng med massiv lungeblødning og akut nyresvigt, som døde under en influenzaepidemi.

Forekomsten af Goodpastures syndrom i Europa overstiger ikke 1 tilfælde pr. 2.000.000 indbyggere. Andelen af Goodpastures syndrom blandt alle typer glomerulonefritis er 1-5%, og i strukturen af årsager til ekstrakapillær glomerulonefritis med halvmåner - 10-20%. Selvom sygdommen er udbredt, udvikler den sig oftest hos repræsentanter for den kaukasiske race. Goodpastures syndrom kan forekomme hos mennesker i alle aldre. Sygdommens første højdepunkt ses i alderen 20-30 år, og det lider primært af mænd, der har tegn på både nyre- og lungeskade. Den anden bølge af sygdommen forekommer i alderen over 50-60 år, og mænd og kvinder bliver syge med samme hyppighed.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Årsager Goodpastures syndrom

Årsagerne til Goodpastures syndrom er ukendte.

• Udviklingen af Goodpastures syndrom er forbundet med en virusinfektion, især influenza A2-virus.
• Miljøfaktorer spiller sandsynligvis en rolle som udløsende faktorer i sygdommens udvikling: der er rapporter om forekomst af Goodpastures syndrom efter kontakt med benzin, organiske opløsningsmidler og brug af visse lægemidler (penicillamin). Uanset miljøfaktorernes rolle i udviklingen af den autoimmune proces, er de vigtige for forekomsten af lungeskader: det er kendt, at lungeblødninger primært udvikles hos rygere.
• I de sidste 10 år har der været beskrivelser af udviklingen af Goodpastures syndrom efter chokbølgelitotripsi og ureterobstruktion.
• Mekanismerne for produktion af antistoffer mod den glomerulære kapillære basalmembran er ukendte, men genetisk prædisposition kan bidrage. Der er blevet etableret en sammenhæng mellem udviklingen af Goodpastures syndrom og HLA-klasse DR-antigener (HLA-DR15 og HLA-DR4).

Goodpastures syndrom er et klassisk eksempel på en autoimmun sygdom med en antistof-udviklingsmekanisme. Antistoffer mod den glomerulære kapillærbasalmembran spiller en nøglerolle i patogenesen.

• Målet for disse antistoffer er det ikke-kollagene domæne af den 3. kæde af type IV-kollagen i den glomerulære basalmembran (Goodpasture-antigen, NCI 3IV).
  • Kollagen type IV findes kun i basalmembraner. Det er kendt at bestå af 6 typer kæder: a1-a6. I de fleste basalmembraner i forskellige organer dominerer a1- og a2-kæder, mens kæderne a3 _, a4 _og a5 _er til stede i basalmembranen i glomeruli. Hver kæde af kollagen type IV består af et centralt kollagendomæne, en N-terminal kollagenregion (7S-domæne) og et ikke-kollagenøst C-terminalt domæne (NCI-domæne). Tre a-kæder af kollagen type IV danner en monomer struktur, der binder til dens NC1-domæner via disulfidbindinger.
  • Ved Goodpastures syndrom er AT'er til den glomerulære kapillære basalmembran rettet mod NC1-domænet i a3 kæden af type IV-kollagen (NCI 3IV-AT). Ud over nyre- og lungebasalmembranerne findes dette antigen i andre basalmembraner: retinale kapillærer, cochlea og choroid plexus i hjernen.
• Binding af antistoffer til den glomerulære kapillære basalmembran til deres mål i de glomerulære og alveolære membraner ledsages af aktivering af komplement og forårsager alvorlig vævsskade.
• For nylig er aktiveringen af cellulære immunmekanismer også blevet tilskrevet en betydelig rolle i patogenesen af nefritis forbundet med antistoffer mod den glomerulære kapillærbasalmembran.

[ 6 ], [ 7 ]

Patogenese

Nyreskade ved Goodpastures syndrom er morfologisk repræsenteret ved et billede af fokal segmental nekrotiserende glomerulonefritis.

• Allerede i et tidligt stadium af sygdommen detekteres segmental nekrose af vaskulære sløjfer, massiv leukocytinfiltration og bristninger i den glomerulære basalmembran i glomeruli.
• Dette efterfølges af intensiv dannelse af halvmåner bestående af kapselepitelceller og makrofager. Et vigtigt kendetegn ved nefritis forbundet med antistoffer mod den glomerulære kapillære basalmembran ved Goodpastures syndrom er, at alle halvmåner samtidig er i samme udviklingsstadium (epitel), i modsætning til andre varianter af hurtigt progressiv glomerulonefritis, hvor epitelhalvmåner i biopsier kombineres med fibrøse halvmåner.
• Efterhånden som sygdommen skrider frem, kan alle glomeruli blive involveret i den patologiske proces (diffus glomerulonefritis) med total nekrose af kapillærslyngerne, hvilket hurtigt fører til udbredt nefrosklerose og terminal nyresvigt.

Interstitielle forandringer er normalt kombineret med glomerulære og er repræsenteret ved inflammatorisk infiltration af interstitiet, som kan udvikle sig som følge af den skadelige virkning af antistoffer mod den tubulære basalmembran. Efterfølgende udvikles interstitiel fibrose. Immunofluorescensmikroskopi afslører en lineær type IgG-luminescens på den glomerulære basalmembran i kombination med en lineær luminescens af komplementkomponenten C3 hos 60-70% af patienterne. Nefritis forbundet med antistoffer mod den glomerulære kapillære basalmembran ved Goodpastures syndrom klassificeres som type I hurtigt progressiv glomerulonefritis ifølge klassificeringen af R. Glassock (1997).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Symptomer Goodpastures syndrom

Goodpastures syndrom kan begynde med forekomsten af uspecifikke symptomer (generel svaghed, utilpashed, feber, ledsmerter, vægttab), mindre udtalte sammenlignet med lignende symptomer ved systemisk vaskulitis. Allerede ved sygdommens debut er tegn på anæmi mulige, selv i fravær af hæmoptyse. Imidlertid er de vigtigste symptomer på Goodpastures syndrom progressiv nyresvigt på grund af hurtigt fremadskridende glomerulonefritis og lungeblødning.

Lungeskader

Hæmoptyse er det første symptom på Goodpastures syndrom hos næsten 70% af patienterne og optræder normalt flere måneder før tegn på nyreskade. I øjeblikket er der et lille fald i forekomsten af lungeblødning, hvilket menes at være en konsekvens af reduktionen i forekomsten af rygning. Sammen med hæmoptyse generes patienterne af åndenød og hoste.

Sværhedsgraden af hæmoptyse ved Goodpastures syndrom korrelerer ikke med intensiteten af lungeblødning, som kan udvikle sig pludseligt og føre til patientens død inden for få timer. I tilfælde af lungeblødning ses en hurtig udvikling af respirationssvigt med stigende dyspnø og cyanose. Under auskultation af lungerne høres krepitationer i basalområdet, undertiden bronkial vejrtrækning. Både vedvarende hæmoptyse og lungeblødning fører til udvikling af posthæmoragisk jernmangelanæmi. Et hurtigt fald i hæmoglobinindholdet i blodet, selv med mindre hæmoptyse, muliggør diagnosticering af lungeblødning. Røntgenundersøgelse afslører fokale eller diffuse infiltrater i basalområdet og centralområdet af begge lunger, normalt placeret symmetrisk. Infiltrater forsvinder normalt inden for 48 timer, men lungeskader kompliceres ofte af udviklingen af lungeødem eller sekundær infektion, hvilket afspejles i det radiografiske billede. Efter at den akutte episode er stoppet, udvikles interstitiel lungefibrose normalt ikke.

[ 11 ]

Nyreskade

Nyreskade ved Goodpastures syndrom kan være isoleret, men oftere kombineres det med lungeblødning. I sidstnævnte tilfælde opstår symptomer på glomerulonefritis flere uger efter sygdommens lungedebut. Glomerulonefritis manifesterer sig enten ved mikrohæmaturi med moderat proteinuri, der ikke overstiger 2-3 g/dag, eller ved akut nefrotisk syndrom. Nefrotisk syndrom og arteriel hypertension ved Goodpastures syndrom udvikler sig sjældent. I de fleste tilfælde udvikler sygdommen straks et hurtigt progressivt forløb med udvikling af oligurisk nyresvigt inden for de næste par uger efter forekomsten af de første symptomer på glomerulonefritis. Oliguri ved Goodpastures syndrom er et ugunstigt prognostisk tegn. Progressionen af nyresvigt hos sådanne patienter er også forårsaget af lungeblødning med hypoxi, anæmi, hyperhydrering og tilføjelse af en sekundær infektion.

Diagnosticering Goodpastures syndrom

Laboratoriediagnostik af Goodpastures syndrom

De mest karakteristiske laboratoriesymptomer på Goodpastures syndrom er jernmangelanæmi og tilstedeværelsen af siderofager i sputum. Laboratorietest afslører også leukocytose og en stigning i ESR.

Det diagnostiske tegn på Goodpastures syndrom er påvisning af antistoffer mod den glomerulære kapillærbasalmembran i blodet ved hjælp af enzymimmunoassay.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Differential diagnose

Goodpastures syndrom bør primært mistænkes klinisk: kombinationen af lunge- og nyrepåvirkning hos en ung person uden tegn på systemisk sygdom gør denne diagnose meget sandsynlig. Vanskeligheder med at stille diagnosen "Goodpastures syndrom" kan opstå, når nyrepåvirkning går forud for lungepåvirkning. Men selv i fravær af symptomer på lungeblødning indikerer tilstedeværelsen af hurtigt progressiv glomerulonefritis uden tegn på systemisk sygdom sandsynligvis Goodpastures syndrom. Denne diagnose bekræftes af antistoffer mod den glomerulære kapillære basalmembran i blodet og lineær fluorescens af IgG, ofte i kombination med C3-komponenten af komplement på den glomerulære basalmembran i en nyrebiopsi.

Differentialdiagnose af Goodpastures syndrom udføres primært ved systemiske vaskulitter, hvor pulmonal-renal syndrom indtager en central plads i det kliniske billede. Sværhedsgraden af lungeblødninger i nærvær af hurtigt fremadskridende glomerulonefritis bringer især det kliniske billede af Goodpastures syndrom og mikroskopisk polyangiitis tættere på. Vanskelighederne ved differentialdiagnose i disse situationer forværres af, at næsten 10% af patienterne med ANCA-associerede vaskulitter, hvoraf de fleste har beta-ANCA (antistoffer mod myeloperoxidase), også har cirkulerende antistoffer mod den glomerulære kapillære basalmembran i blodserumet. Hos sådanne patienter minder sygdomsforløbet mere om vaskulitis end en sygdom forbundet med tilstedeværelsen af antistoffer mod den glomerulære kapillære basalmembran, med et bedre respons på behandling.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Behandling Goodpastures syndrom

Behandling af Goodpastures syndrom kræver brug af glukokortikoider og cytostatiske lægemidler i kombination med plasmaferesesessioner.

• Hvis kreatininkoncentrationen i blodet er mindre end 600 μmol/l, ordineres prednisolon oralt i en dosis på 1 mg/kg kropsvægt pr. dag og cyclophosphamid i en dosis på 2-3 mg/kg kropsvægt pr. dag. Når en stabil klinisk effekt er opnået, reduceres dosis af prednisolon gradvist over de næste 12 uger, og cyclophosphamid seponeres helt efter 10 ugers behandling. Terapi med immunsuppressive lægemidler kombineres med intensiv plasmaferese, som udføres dagligt. I tilfælde af risiko for lungeblødning erstattes en del af det fjernede plasma med friskfrosset plasma. En stabil effekt udvikles efter 10-14 plasmaferesesessioner. Dette behandlingsregime for Goodpastures syndrom muliggør forbedret nyrefunktion hos næsten 80% af patienterne, med et fald i azotæmi, der begynder inden for få dage efter plasmaferesestart.
• Når kreatininindholdet i blodet er mere end 600 μmol/l, er aggressiv behandling ineffektiv, og forbedring af nyrefunktionen er kun mulig hos et lille antal patienter med en nylig sygdomshistorie, hurtig progression (inden for 1-2 uger) og tilstedeværelsen af potentielt reversible ændringer i nyrebiopsien. I disse situationer udføres hovedbehandlingen i kombination med hæmodialysesessioner.

I tilfælde af forværring af Goodpastures syndrom anvendes samme terapeutiske regime som ved sygdommens debut.

Der er få data om nyretransplantation hos patienter med Goodpastures syndrom. I betragtning af at produktionen af antistoffer mod glomerulære basalmembran kan øges efter transplantation, anbefales det at udføre den ved Goodpastures syndrom tidligst 6 måneder efter, at antistofferne er forsvundet fra kredsløbet. Alle patienter med en transplanteret nyre bør undergå omhyggelig overvågning, herunder, udover overvågning af hæmaturi og kreatininkoncentration, bestemmelse af titeren af antistoffer mod glomerulære basalmembran dynamisk. Tilbagefald af nefritis forbundet med antistoffer mod glomerulære basalmembran under transplantationen observeres i 1-12% af tilfældene.

Vejrudsigt

Hvis Goodpastures syndrom ikke diagnosticeres rettidigt, hvilket fører til forsinkelse i behandlingen, er prognosen for patienter med Goodpastures syndrom ugunstig. I disse tilfælde dør patienterne af fulminant lungeblødning eller hurtigt udviklende uræmi.

Tidlig behandling af Goodpastures syndrom, der sigter mod at fjerne antistoffer mod den glomerulære kapillære basalmembran fra blodet og undertrykke deres produktion (ved hjælp af plasmaferese i kombination med glukokortikoider og cytostatika), kan føre til lindring af den akutte episode af sygdommen. En kreatininkoncentration i blodet, der overstiger 600 μmol/l på diagnosetidspunktet, er dog en ugunstig faktor med hensyn til nyreprognosen, selv uden lungeblødning. Sådanne patienter udvikler som regel irreversibel kronisk nyresvigt, på trods af aktiv immunsuppressiv behandling.

Ved Goodpastures syndrom er tidlige tilbagefald af renal-pulmonal syndrom mulige, der udvikler sig i tilfælde, hvor de vigtigste kliniske tegn på sygdommen allerede er blevet undertrykt med glukokortikoider og immunsuppressive lægemidler, og titeren af antistoffer mod den glomerulære kapillærbasalmembran i blodet endnu ikke er blevet normal. Hos sådanne patienter kan ophør af plasmaferesesessioner eller, oftere, tilføjelse af en interkurrent infektion fremkalde en ny stigning i titere af antistoffer mod den glomerulære kapillærbasalmembran og udvikling af kliniske symptomer. Forværringer af Goodpastures syndrom efter tilstrækkelig behandling af den første episode er blevet beskrevet, men de udvikler sig ekstremt sjældent og forekommer mange år efter sygdommens debut spontant eller efter en infektion. Da diagnosen "Goodpastures syndrom" i disse tilfælde ikke forårsager vanskeligheder, startes behandlingen tidligere, og resultatet er bedre end ved den første episode af sygdommen.

Trods den nuværende brug af aggressiv immunsuppressiv behandling varierer dødeligheden i den akutte fase af Goodpastures syndrom fra 10 til 40 %.

[ 22 ], [ 23 ]