Goodpasturesyndrom og nyresygdom

Goodpastures syndrom, på grund af tilstedeværelsen af specifikke antistoffer til glomerulære basalmembran af kapillærerne og / eller alveolerne, er vist pulmonal blødning og hurtigt progredierende glomerulonephritis.

[1], [2]

Epidemiologi

Sygdom Goodpastures syndrom blev første gang beskrevet i 1919 af EW Goodpasture i 18-årig dreng med en massiv pulmonal blødning og akut nyresvigt, døde under en influenzaepidemi.

Incidensen af Goodpastures syndrom i Europa overstiger ikke 1 tilfælde pr. 2 000 000 indbyggere. Andelen af Goodpastures syndrom blandt alle typer glomerulonefritis er 1-5%, og i strukturen af årsagerne til ekstrakapillær glomerulonephritis med halvmånen er 10-20%. Selvom sygdommen er allestedsnærværende, udvikler den sig ofte blandt repræsentanter for kaukasoidkampen. Goodpasturesyndrom kan forekomme hos mennesker i alle aldre. Den første top af morbiditeten ses i alderen 20-30 år, hvor mænd lider hovedsageligt af både nyre- og lunge-læsioner. Den anden bølge af sygelighed falder i en alder af over 50-60 år, og mænd og kvinder bliver syge med samme frekvens.

[3], [4], [5]

Årsager goodpasturesyndrom

Årsagerne til Goodpastures syndrom er ikke kendt.

• Udviklingen af Goodpastures syndrom er forbundet med en viral infektion, især med influenza A2-virus.
• Miljøfaktorer vil sandsynligvis spille rollen som udløsere i sygdommens udvikling: Der er rapporter om forekomsten af Goodpastures syndrom efter eksponering for benzin, organiske opløsningsmidler og brug af visse lægemidler (penicillamin). Uanset hvilken rolle miljøfaktorer spiller i udviklingen af den autoimmune proces, er de vigtige ved forekomsten af lungeskader: Det er kendt, at lungeblødning hovedsageligt udvikler sig i rygere.
• I de sidste 10 år har der været beskrivelser af udviklingen af Goodpastures syndrom efter chokbølge-lithotripsy og obstruktion af urinlægen.
• Mekanismerne til fremstilling af antistoffer mod den basale membran i de glomerulære kapillærer er ukendte, men genetisk prædisponering kan bidrage til dette. Der er etableret et forhold mellem udviklingen af Goodpastures syndrom med antigener af HLA klasse DR (HLA-DR15 og HLA-DR4).

Goodpastures syndrom er et klassisk eksempel på en autoimmun sygdom med en antiinflammatorisk udviklingsmekanisme. I patogenese spilles en nøglerolle af antistoffer mod den basale membran i glomerulære kapillærer.

• Målet for disse antistoffer er non-collagen domænet i den tredje kæde af collagen type IV af glomeruliets basale membran ("Goodpasture Antigen", NCI 3IV).
  • Kollagen type IV findes kun i sammensætningen af basale membraner. Det vides at det består af 6 typer af kæder: a1-a6. I de fleste basale membraner af forskellige organer dominerer a1- og a2-kæderne, mens kæderne i glomeruli's basale membran er en ₃ og ₄  og en ₅. Hver type IV-kollagenkæde består af et centralt kollagendomæne, et N-terminalt kollagensted (7S-domæne) og et ikke-collagen-C-terminal domæne (NCI-domæne). Tre a-kæder af type IV-kollagen danner en monomer struktur, der binder til deres NC1-domæner med disulfidbindinger.
  • Når goodpastures syndrom AT glomerulære basalmembran af kapillærer er rettet mod NC1-domænet og ₃ -kæden af collagen type IV (NCI 3iV-AT). Dette antigen ud over de basale membraner i nyrerne og lungerne findes i andre basale membraner: retinale kapillærer, cochlea, hjernens choroid plexus.
• Bindingen af antistoffer mod den basale membran i de glomerulære kapillærer med deres mål i de glomerulære og alveolære membraner ledsages af aktiveringen af komplement og forårsager udtalt vævsskade.
• For nylig er der i patogenesen af nefritis forbundet med antistoffer mod den basale membran af glomerulære kapillærer også en vigtig rolle tildelt aktiveringen af cellulære immunitetsmekanismer.

[6], [7]

Patogenese

Nyrenes nederlag i Goodpastures syndrom er morfologisk repræsenteret af et billede af fokal segmental nekrotiserende glomerulonefritis.

• Allerede i et tidligt stadium af sygdommen i glomeruli er segmental nekrose af de vaskulære sløjfer, massiv infiltration af leukocytter, brud på glomeruliets basale membran afsløret i glomeruli.
• Efter denne er der en intensiv dannelse af halvmåner, kapsler bestående af epitelceller og makrofager. Et vigtigt træk ved nefritis forbundet med antistoffer til glomerulære basalmembran af kapillærerne, syndromet Goodpasture er, at alle halvmåne samtidig i et trin i evolutionen (epithelial), i modsætning til de andre udførelsesformer hurtigt progredierende glomerulonephritis, hvor epitel halvmåne i biopsier kombineret med fibrøst.
• Som progressionen af sygdommen i den patologiske proces kan involvere alle glomeruli (diffus glomerulonephritis) med total nekrose af kapillære loops, som hurtigt fører til til populær nefrosklerose og slutstadiet nyresvigt.

Interstitielle ændringer kombineres sædvanligvis med glomerulær og er repræsenteret ved inflammatorisk infiltration af interstitium, som kan udvikle sig som følge af den skadelige virkning af antistoffer mod tubulærens basale membran. I fremtiden udvikler interstitiel fibrose. Immunofluorescensmikroskopi afslører en lineær type luminescens af IgG på glomeruli's basale membran i kombination med en lineær luminescens af S3-komplementkomponenten hos 60-70% af patienterne. Nefritis, der er associeret med antistoffer mod den basale membran i de glomerulære kapillærer, i Goodpastures syndrom klassificeres som type I hurtigt progressiv glomerulonephritis ifølge klassifikationen af R. Glassock (1997).

[8], [9], [10]

Symptomer goodpasturesyndrom

Goodpastures syndrom kan begynde med udseendet af uspecifikke symptomer (svaghed, utilpashed, feber, ledsmerter, vægttab), mindre udtalte sammenlignet med lignende symptomer i systemisk vasculitis. Allerede i sygdommens debut er tegn på anæmi mulige,   selv i mangel af hæmoptyse. De vigtigste symptomer på Goodpastures syndrom er imidlertid progressiv nyresvigt som følge af hurtigt progressiv glomerulonephritis og lungeblødning.

Lungernes læsion

Hemoptysis  er det første symptom på Goodpastures syndrom hos næsten 70% af patienterne, som normalt forekommer flere måneder tidligere end tegn på nyreskade. I øjeblikket er der et mindre fald i forekomsten af lungeblødning, hvilket antages at være en konsekvens af en reduktion i forekomsten af rygning. Samtidig med hemoptysis forstyrres patienterne af åndenød, hoste.

Severity hemoptysis i Goodpastures syndrom er ikke korreleret med intensiteten af lungeblødning, som kan udvikle sig pludseligt og føre til patientens død inden for få timer. I tilfælde af lungeblødning noteres hurtig udvikling af respirationssvigt med stigende dyspnø og cyanose. Ved auskultation af lungerne lytter de til crepitation i de basale dele, undertiden bronkial vejrtrækning. Både vedvarende hæmoptyse og lungeblødning fører til udvikling af posthemorragisk jernmangelanæmi. Hurtig reduktion af hæmoglobin i blodet, selv med en lille hemoptyse, gør det muligt at diagnosticere lungeblødning. Radiologisk undersøgelse afslører fokale eller diffuse infiltrater i de basale og centrale dele af begge lunger, som som regel er symmetrisk. Typisk forsvinder infiltraterne inden for 48 timer, men ofte er lungeskader kompliceret ved udvikling af lungeødem eller sekundær infektion, som afspejles i det radiografiske billede. Efter at have arresteret en akut episode, udvikler interstitiel lungefibrose normalt ikke.

[11]

Nyreskade

Nyreskaden i Goodpastures syndrom kan isoleres, men oftere er den forbundet med lungeblødning. I sidstnævnte tilfælde forekommer symptomerne på glomerulonephritis flere uger efter lungens debut af sygdommen. Glomerulonephritis  manifesteres enten af mikrohematuri med moderat proteinuri, der ikke overstiger 2-3 g / dag eller ved akutt koldt syndrom. Nefrotisk syndrom og hypertension er sjældne i Goodpastures syndrom. I de fleste tilfælde erhverver sygdommen et hurtigt fremskredende forløb med udviklingen af oligurisk nyresvigt inden for de kommende uger efter fremkomsten af de første symptomer på glomerulonefritis. Oliguria i Goodpastures syndrom er et ugunstigt prognostisk tegn. Progression af nyresvigt hos sådanne patienter skyldes også lungeblødning med hypoxi, anæmi, hyperhydrering og vedhæftning af sekundær infektion.

Diagnosticering goodpasturesyndrom

Laboratoriediagnose af Goodpastures syndrom

De mest karakteristiske laboratorie symptomer på Goodpastures syndrom er jernmangel anæmi og forekomsten af siderofager i sputum. I en laboratorieundersøgelse detekteres også leukocytose og en stigning i ESR.

Diagnostisk tegn på Goodpastures syndrom er påvisning af antistoffer mod den basale membran i de glomerulære kapillærer i blodet ved hjælp af et enzymimmunoassay.

[12], [13], [14]

Differential diagnose

Goodpastures syndrom bør først og fremmest antages at være klinisk: kombinationen af lung- og nyreskade hos en ung person uden tegn på systemisk sygdom gør denne diagnose meget sandsynlig. Vanskeligheder med diagnosen "Goodpasture's syndrom" kan forekomme med nyreskade, der overstiger lungerne. Selv om der ikke forekommer symptomer på lungeblødning, vil tilstedeværelsen af en hurtigt progressiv glomerulonefrit uden tegn på en systemisk sygdom sandsynligvis indikere Goodpastures syndrom. Bekræftelsen af denne diagnose er antistoffer til glomerulære basalmembran af blod kapillærer og den lineære belysning IgG, ofte i kombination med SOC komplement komponent på den glomerulære basalmembran i nyren biopsi.

Differentialdiagnose af Goodpastures syndrom udføres primært med systemisk vasculitis, det kliniske billede, der er centralt placeret på den pulmonale-renal syndrom. Sværhedsgraden af pulmonal blødning i nærvær af hurtigt fremadskridende glomerulonephritis, især bringer det kliniske billede af syndromet Goodpastures og mikroskopisk polyangiitis. Vanskeligheder i differentialdiagnosen af disse situationer forværres af det faktum, at næsten 10% af patienter med ANCA-associeret vasculitis, de fleste af bestemmelse beta-ANCA (anti-myeloperoxidase), også detekteret cirkulerende antistoffer til glomerulære basalmembran af kapillærer i serum. Hos disse patienter er sygdommen mere som vaskulitis end sygdommen forbundet med tilstedeværelsen af antistoffer mod glomerulære basalmembran af kapillærerne, med en bedre respons på behandlingen.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21],

Behandling goodpasturesyndrom

Behandlingen af Goodpastures syndrom kræver brug af glukokortikoider og cytotoksiske lægemidler i kombination med plasmaferese sessioner.

• Når koncentrationen af kreatinin i blodet er mindre end 600 μmol / l, administreres prednisolon oralt i en dosis på 1 mg / kg kropsvægt pr. Dag og cyclophosphamid i en dosis på 2-3 mg / kg legemsvægt pr. Dag. Efter opnåelse af en stabil klinisk effekt reduceres dosis af prednisolon gradvist i løbet af de næste 12 uger, og cyclophosphamid elimineres fuldstændigt efter 10 ugers behandling. Terapi med immunosuppressive lægemidler kombineres med intensiv plasmaferese, som udføres dagligt. I tilfælde af en risiko for udvikling af lungeblødning erstattes nogle af det fjernede plasma med friskfrosset plasma. Stabil effekt udvikler sig efter 10-14 sessioner af plasmaferese. Denne behandlingsmåde Goodpasturesyndrom giver dig mulighed for at forbedre nyrefunktionen hos næsten 80% af patienterne, og reduktionen af azotæmi begynder et par dage efter starten af plasmaferese.
• Når indholdet af kreatinin i blodet på mere end 600 mikromol / l aggressiv terapi er ineffektiv og forbedring af nyrefunktionen er kun muligt i et lille antal patienter med en nyere historie af sygdommen, hurtig progression (1-2 uger) og nyre biopsi i nærvær af potentielt reversible ændringer. I disse situationer udføres hovedterapien i kombination med hæmodialysessessioner.

I tilfælde af udvikling af exacerbationer af Goodpastures syndrom anvendes samme terapeutiske regime som i sygdommens debut.

Data om nyretransplantation hos patienter med Goodpastures syndrom er få. Under hensyntagen til, at efter transplantation kan øge produktionen af antistoffer mod glomerulære basalmembran af kapillærerne, anbefales det for Goodpastures syndrom bære den tidligst 6 måneder efter forsvinden af antistofferne fra kredsløbet. Alle patienter med en transplanteret nyre skal overvåges nøje, herunder, udover hematuri kontrol og kreatininkoncentration, bestemmelse af antistoftiteren til den basale membran i glomerulære kapillærer i dynamik. Tilbagefaldet af nefritis forbundet med antistoffer mod den basale membran af glomerulære kapillærer observeres i transplantatet i 1-12% af tilfældene.

Vejrudsigt

I den tidlige diagnose af Goodpastures syndrom, hvilket indebærer forsinkelse af indledningen af behandlingen, er prognosen hos patienter med Goodpastures syndrom ugunstig. I disse tilfælde dør patienterne fra fulminant pulmonal blødning eller hurtigt begynder uremi.

Tidlig behandling af Goodpastures syndrom, til formål at fjerne antistoffer til glomerulære basalmembran blodkarrenes og undertrykkelsen af deres produkter (ved anvendelse af plasmaferese i kombination med glucocorticoider og cytostatiske lægemidler) kan føre til lindring af en akut episode af sygdom. Koncentrationen af kreatinin i blodet, der overstiger 600 mmol / l på tidspunktet for diagnosen, er ugunstig for den renale prognostiske faktor, selv i fravær af pulmonal blødning. Hos disse patienter, som regel det fører til irreversibel kronisk nyresvigt, på trods af den aktive immunsuppressiv behandling.

Goodpastures syndrom når det er muligt tidligt gentagelse af renal pulmonal syndrom udvikler sig i de tilfælde, hvor de vigtigste kliniske tegn på sygdommen er blevet undertrykt ved hjælp af kortikosteroider og immunosuppressive lægemidler, og titeren af antistoffer mod glomerulære basalmembran af kapillærerne i blodet er endnu ikke vendt tilbage til det normale. Hos disse patienter seponering af plasmaferesecentre sessioner eller oftere, sammenføjning interkurrent infektion kan udløse en ny stigning i antistoftitere til den glomerulære basalmembran af kapillærerne og udviklingen af kliniske symptomer. Forværring Goodpastures syndrom efter passende behandling af den første episode beskriver, men er yderst sjælden og forekommer i mange år fra sygdommens opståen spontant eller efter undergår infektion. Da diagnosen vanskeligheder "Goodpastures syndrom" årsager i disse tilfælde er behandlingen iværksættes tidligere, og resultatet er bedre end den første episode af sygdommen.

På trods af den nuværende anvendelse af aggressiv immunosuppressiv behandling varierer dødeligheden i den akutte periode af Goodpastures syndrom fra 10 til 40%.

[22], [23]