Fanconis syndrom

Fanconis syndrom (de Toni-Debré-Fanconi) betragtes som en "alvorlig" tubulær dysfunktion, karakteriseret ved nedsat reabsorption af de fleste stoffer og ioner (aminoaciduri, glukosuri, hyperfosfaturi, øget bikarbonatudskillelse) og systemiske metaboliske ændringer.

Fanconis syndrom involverer flere defekter i reabsorptionen i de proximale nyretubuli, hvilket fører til glukosuri, fosfaturi, generaliseret aminosyreuri og nedsatte bikarbonatkoncentrationer. Symptomer hos børn omfatter underernæring, manglende trivsel og engelsk syge; symptomer hos voksne omfatter osteomalaci og muskelsvaghed. Diagnosen er baseret på tilstedeværelsen af glukosuri, fosfaturi og aminosyreuri. Behandlingen omfatter erstatning af bikarbonatmangel og behandling af nyresvigt.

[ 1 ]

Epidemiologi

Fanconi syndrom forekommer i forskellige regioner i verden. Sygdommens forekomst er ifølge nuværende data 1 ud af 350.000 nyfødte. Tilsyneladende tages ikke kun Fanconi syndrom i betragtning, men også Fanconi syndrom, der udviklede sig i nyfødtperioden.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Årsager Fanconis syndrom

Fanconis syndrom er medfødt eller udvikler sig som en del af erhvervede sygdomme.

Den genetiske defekts natur og det primære biokemiske produkt er fortsat dårligt forstået. Det antages, at årsagen enten er en anomali i de renale tubulære transportproteiner eller en genmutation, der sikrer inferioriteten af enzymer, der bestemmer reabsorptionen af glukose, aminosyrer og fosfor. Der er tegn på primære mitokondrielle lidelser ved Fanconis syndrom. Den genetiske defekt bestemmer sygdommens sværhedsgrad. Der skelnes mellem komplet og ufuldstændig Fanconis syndrom, dvs. der kan være alle 3 primære biokemiske defekter eller kun 2 af dem.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Risikofaktorer

Fanconis syndrom (de Toni-Debre-Fanconi sygdom) betragtes oftere som et syndrom forbundet med cystinose, galaktosæmi, glykogenose, tyrosinæmi, fruktoseintolerans, Wilson-Konovalovs sygdom, metakromatisk leukodystrofi, pyruvatcarboxylase-mangel, mitokondriel phosphoenolpyruvatcarboxykinase-mangel, eksponering for giftige stoffer (ifosfamid, aminoglykosider, udløbne tetracykliner, tungmetaller) eller udvikling i forbindelse med erhvervede sygdomme som amyloidose, D-vitaminmangel osv. Ifølge en række forfattere kan Fanconis syndrom dog være en uafhængig sygdom, der er relateret til de mest alvorlige rakitislignende sygdomme.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenese

I russisk litteratur anvendes oftest udtrykket "Fanconi syndrom" eller "Debre-de-Tony-Fanconi syndrom"; følgende udtryk er også almindelige: "glucoaminfosfatdiabetes", "glucosamindiabetes", "renal dværgvækst med D-vitaminresistent rakitis", "idiopatisk renal Fanconi syndrom", "arveligt Fanconi syndrom". I udenlandsk litteratur er de mest almindelige udtryk: "Renal Fanconi syndrom", "Fanconi syndrom", "primært de-Tbni-Debre-Fanconi syndrom", "arveligt Fanconi syndrom" osv.

Kliniske og eksperimentelle data bekræfter forstyrrelsen af transmembran transport i nefronets proximale, snoede tubuli. Det er stadig uklart, om en strukturel eller biokemisk defekt ligger til grund for sygdommen. Rakitislignende forandringer udvikles enten på grund af den kombinerede effekt af acidose og hypofosfatæmi eller kun hypofosfatæmi. Ifølge nogle forskere er patologien baseret på et fald i intracellulære ATP-reserver.

Arveligt Fanconi syndrom er normalt forbundet med andre medfødte sygdomme, især cystinose. Fanconi syndrom kan også være forbundet med Wilsons sygdom, arvelig fruktoseintolerans, galaktosæmi, glykogenlagringssygdomme, Lowe syndrom og tyrosinæmi. Arvemønsteret varierer afhængigt af den associerede sygdom.

Erhvervet Fanconi syndrom kan forårsages af en række forskellige lægemidler, herunder visse kemoterapimidler mod kræft (f.eks. ifosfamid, streptozocin), antiretrovirale midler (f.eks. didanosin, cidofovir) og udløbet tetracyklin. Alle disse lægemidler er nefrotoksiske. Fanconi syndrom kan også udvikles ved nyretransplantation, multipelt myelom, amyloidose, tungmetal- og anden kemisk forgiftning eller D-vitaminmangel.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Symptomer Fanconis syndrom

Symptomerne på Fanconis syndrom er varierede. Hos børn ligner symptomerne ofte fosfatdiabetes. Hos voksne observeres polyuri, hypostenuri, muskelsvaghed og knoglesmerter. Arteriel hypertension er mulig, og hvis det ikke behandles, kan kronisk nyresvigt udvikles.

Som regel viser de første symptomer på sygdommen sig i barnets første leveår. Hos de 10 børn med Toni-Debre-Fanconi sygdom, som vi observerede, viste de første symptomer sig dog efter halvandet leveår. I starten tiltrækker polyuri og polydipsi, lav feber, opkastning og vedvarende forstoppelse sig opmærksomhed. Barnet begynder at sakke bagud i den fysiske udvikling, der opstår knogledeformationer, primært i underekstremiteterne af valgus- eller varustypen. Muskelhypotoni udvikler sig, og i 5-6-årsalderen kan børn ikke gå selvstændigt. Med progressionen af tubulære lidelser i 10-12-årsalderen kan kronisk nyresvigt udvikle sig. Ud over ovenstående symptomer opdages patologiske forandringer også i andre organer. Blandt de 10 ovennævnte børn, som var under vores observation, havde 7 oftalmologiske abnormiteter, 6 havde centralnervesystempatologi, 5 havde kardiovaskulær patologi og anatomiske abnormiteter i urinsystemet, 4 havde ØNH- og gastrointestinal patologi, og i isolerede tilfælde endokrine lidelser og immundefekttilstande.

Forms

Idiopatisk (primær):

• arvelig (autosomal dominant, autosomal recessiv, X-bundet);
• sporadisk;
• Dents syndrom.

Sekundær:

• I tilfælde af medfødte stofskifte- eller transportforstyrrelser:
  • cystinose;
  • tyrosinæmi type I;
  • glykogenose, type XI;
  • galaktosæmi;
  • medfødt fruktoseintolerans;
  • Wilson-Konovalovs sygdom.
• Ved erhvervede sygdomme:
  • paraproteinæmi (myelomatose, letkædesygdom);
  • tubulointerstitiel nefropati;
  • nefrotisk syndrom;
  • nyretransplantationsnefropati;
  • ondartede tumorer (paraneoplastisk syndrom).
• I tilfælde af forgiftning:
  • tungmetaller (kviksølv, bly, cadmium, uran);
  • organiske stoffer (toluen, maleinsyre, lysol);
  • lægemidler (platinpræparater, udløbet tetracyklin, gentamicin).
• Alvorlige forbrændinger.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Diagnosticering Fanconis syndrom

For at bekræfte diagnosen er røntgenundersøgelser af knogler og omfattende laboratorieprøver af blod og urin nødvendige.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Laboratoriediagnostik af Fanconis syndrom

I den biokemiske blodprøve betragtes de karakteristiske tegn som et fald i indholdet af calcium (<2,1 mmol/l), fosfor (<0,9 mmol/l), en stigning i aktiviteten af alkalisk fosfatase, metabolisk acidose (BE = 10-12 mmol/l). Glukosuri, fosfaturi, generaliseret hyperaminociduri (op til 2-2,5 g/24 timer) påvises. I dette tilfælde observeres et tab af glycin, alanin, prolin, glutaminsyre, dvs. en krænkelse af alle membrantransportsystemer i tubuli. Karakteristisk for tubulær proteinuri er tilstedeværelsen af lette kæder af immunoglobuliner, lysozym, beta2 mikroglobuliner i urinen. Der observeres et fald i koncentrationen af natrium og kalium i blodet, en stigning i clearance af urinsyre med et fald i dens indhold i blodet. Overdreven tab af bikarbonater i urinen fører til et udtalt billede af metabolisk acidose. En bioenergetisk forstyrrelse blev afsløret i form af nedsat aktivitet af energimetabolismeenzymer: α-glycerofosfatdehydrogenase, glutamatdehydrogenase, succinatdehydrogenase. Samtidig viste næsten alle patienter en peroxidationsforstyrrelse i form af forhøjede niveauer af mælkesyre og pyrodruesyre i blodet.

Laboratorietests

• Generaliseret aminoaciduri.
• Proksimal renal tubulær acidose med bikarbonaturi.
• Fosfaturi, hypofosfatæmi, fosfatdiabetes.
• Hyposthenuri, polyuri.
• Tubulær proteinuri (beta2 mikroglobulin, lette kæder i immunglobuliner, lavmolekylære proteiner).
• Hypokaliæmi.
• Hypokalcæmi.
• Hyponatriæmi.
• Hyperurikosuri.

[ 29 ], [ 30 ]

Instrumentel diagnostik af Fanconi syndrom

Røntgenbilleder af skeletknoglerne anvendes i vid udstrækning som obligatoriske instrumentelle undersøgelser i diagnosen Fanconis syndrom for at detektere deformation af lemmer og forstyrrelser i knoglevævets struktur - osteoporose (normalt systemisk) og en forsinkelse i knoglevævets vækstrate fra barnets kalenderalder. Knoglevæv er karakteriseret ved en grov fibrøs struktur, epifysiolyse opdages ofte. I de distale dele af lårbenet og proximale dele af skinnebenet opdages en cellulær struktur af knoglevæv og sporeformede formationer. Osteoporose opdages i de sene stadier af sygdommen, og frakturer af rørformede knogler er mulige. Røntgenditsitometri bruges til at bestemme sværhedsgraden af osteoporose.

Radioisotopundersøgelser afslører akkumulering af radioisotoper i patientens knogleområder med intensiv vækst.

Morfologisk undersøgelse af knoglevævsbiopsier viser, at knoglebjælkernes struktur er forstyrret, hvilket afslører lakuner og svag knoglemineralisering.

Nefrobiopsi afslører et ejendommeligt billede af de proximale tubuli (de ligner en "svanehals" i form), epitelial atrofi og interstitiel fibrose. Glomeruli er involveret i processen i sygdommens allersidste stadier. Elektronmikroskopisk undersøgelse afslører et stort antal mitokondrier i epitelet.

[ 31 ], [ 32 ]

Eksempler på diagnoseformulering

Fanconis syndrom. OMIM-134 600. Kronisk nyresvigt, terminalt stadium. Sekundær hyperparatyreoidisme. Systemisk osteoporose. Varusdeformitet af lemmerne.

Glykogenose type I. Fanconis syndrom. Kronisk nyresvigt stadium I.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Differential diagnose

Differentialdiagnostik udføres ved alle sygdomme, hvor Fanconis syndrom udvikler sig. Disse omfatter følgende arvelige sygdomme:

• galaktosæmi;
• glykogenose type I;
• tyrosinæmi;
• cystinose;
• osteogenese imperfecta;
• Konovalov-Wilsons sygdom;
• thalassæmi;
• medfødt nefrotisk syndrom;
• renal tubulær acidose.

Ud over arvelige sygdomme udføres differentialdiagnose med erhvervede patologiske tilstande:

• forgiftning med tungmetaller, kemikalier og lægemidler, især dem med udløbne udløbsdatoer;
• sekundær hyperparatyreoidisme;
• alvorlige forbrændinger;
• multipelt myelom;
• diabetes mellitus.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Behandling Fanconis syndrom

Behandling af Fanconis syndrom sigter mod at korrigere hypokaliæmi, proksimal renal tubulær acidose og andre elektrolytforstyrrelser. Behandling af fosfatdiabetes udføres i henhold til generelle regler. Patienter med Fanconis syndrom bør rådes til at drikke rigeligt med væske.

Ved sekundært Fanconi syndrom mindskes eller forsvinder symptomerne helt med vellykket behandling af den underliggende sygdom.

Behandlingsmål

Ikke-medicinsk og medicinsk behandling af patienter med Fanconis sygdom er i bund og grund meget tæt på hinanden, da de involverer korrektion af elektrolytforstyrrelser (eliminering af kalium- og bikarbonatmangel) og ændringer i syre-basebalancen. Symptomatisk behandling er også nødvendig.

Diætterapi

Da det er nødvendigt at begrænse udskillelsen af svovlholdige aminosyrer, er kartoffel- og kålprodukter egnede som kostmidler. Det tilrådes at udføre behandling med aktive D-vitaminpræparater med en saltbegrænsende kost, herunder produkter, der har en alkaliserende effekt: mælk, frugtsaft. Det er nødvendigt at bruge præparater, der indeholder kalium, i vid udstrækning, man bør spise svesker, tørrede abrikoser, rosiner. Ved udtalt kaliummangel tilrådes det at tilføje panangin eller asparkam. Hvis acidose er udtalt, er én diæt ikke nok, natriumbicarbonat, citratblandinger bør anvendes.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Lægemiddelbehandling af Fanconis syndrom

Aktive D-vitaminpræparater anvendes i vid udstrækning til at eliminere forstyrrelser i fosfor-calcium-stofskiftet: l,25(OH)D3 _eller l(OH)D3 _. Initialdoser af D3-vitamin _er 10.000-15.000 IE pr. dag, derefter øges dosis gradvist til det maksimale - 100.000 IE pr. dag. D3-vitamindosen øges _under kontrol af calcium- og fosforniveauer i blodet og stoppes, når disse indikatorer er normaliserede. Ordination af calcium- og fytinpræparater er obligatorisk. Behandlingen udføres i gentagne kure for at forhindre tilbagefald. Ved normalisering af fosfor-calcium-stofskiftet og forsvinden af tegn på acidose er massage og saltfyrrebade indiceret.

[ 50 ]

Kirurgisk behandling af Fanconis syndrom

I tilfælde af alvorlige knogledeformiteter er kirurgisk korrektion indiceret, som udføres med stabil klinisk og laboratoriemæssig remission, der varer mindst 1,5 år.

[ 51 ], [ 52 ]

Indikationer for konsultation med andre specialister

Ved udtalte forandringer i nyrerne: høj proteinuri, hypertension, anatomiske anomalier - er konsultation med en nefrolog og urolog indiceret. Ved hyperparatyreoidisme er konsultation med en endokrinolog obligatorisk. Ved oftalmologiske lidelser - en øjenlæge.

[ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ]

Indikationer for hospitalsindlæggelse

Indikationer for hospitalsindlæggelse: alvorlige metaboliske forstyrrelser og skeletdeformation.

[ 57 ], [ 58 ]

Forebyggelse

Forebyggelse af primær arvelig tubulopati - Fanconis syndrom - rettidig medicinsk og genetisk rådgivning i tilfælde af en sådan sygdom i familien. Den genetiske risiko for søskende er 25%.

[ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Vejrudsigt

Prognosen for sygdommen er normalt forbundet med alvorlige ændringer i nyreparenkym: pyelonefritis, tubulointerstitiel nefritis, kronisk nyresvigt. Udviklingen af kronisk nyresvigt kræver substitutionsbehandling.

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]