Arvelig fosfatdiabetes (D-vitaminresistent, hypofosfatmisk, rakitis)

Arvelig fosfatdiabetes er en heterogen gruppe af arvelige lidelser, der involverer fosfat- og D-vitaminmetabolisme. Hypofosfatæmisk rakitis er en lidelse, der er karakteriseret ved hypofosfatæmi, calciummalabsorption og D-vitaminresistent rakitis eller osteomalaci. Symptomer omfatter knoglesmerter, frakturer og vækstsvigt. Diagnosen stilles ved at måle serumfosfat, alkalisk fosfatase og 1,25-dihydroxyvitamin D3. Behandlingen omfatter oral fosfat og calcitriol.

[ 1 ], [ 2 ]

Årsager og patogenese af fosfatdiabetes

Familiær hypofosfatæmisk rakitis nedarves på en X-bundet dominant måde. Tilfælde af sporadisk erhvervet hypofosfatæmisk rakitis er undertiden forbundet med godartede mesenkymale tumorer (onkogene rakitis).

Sygdommen er baseret på nedsat proximal tubulær fosfatreabsorption, hvilket resulterer i hypofosfatæmi. Denne defekt skyldes faktorcirkulationen og er forbundet med primære abnormaliteter i osteoblastfunktionen. Der er også nedsat intestinal absorption af calcium og fosfat. Forringelsen af knoglemineraliseringen skyldes mere lave fosfatniveauer og osteoblastdysfunktion end lave calcium- og forhøjede parathyroidhormonniveauer ved calciummangel-rickets. Da niveauerne af 1,25-dihydroxycholecalciferol (1,25-dihydroxyvitamin D) er normale eller let nedsatte, kan der mistænkes en defekt i dannelsen af aktive former for D-vitamin; hypofosfatæmi bør normalt forårsage forhøjede 1,25-dihydroxyvitamin D-niveauer.

Hypofosfatæmisk rakitis (fosfatdiabetes) udvikles på grund af nedsat fosfatreabsorption i de proximale tubuli. Denne tubulære dysfunktion observeres isoleret, arvetypen er dominant, knyttet til X-kromosomet. Derudover er fosfatdiabetes en af komponenterne i Fanconis syndrom.

Paraneoplastisk fosfatdiabetes er forårsaget af produktionen af parathyroidhormonlignende faktor af tumorceller.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Symptomer på fosfatdiabetes

Hypofosfatæmisk rakitis manifesterer sig som en række lidelser, fra asymptomatisk hypofosfatæmi til manglende trivsel og lav statur, til kliniske træk ved svær rakitis eller osteomalaci. Manifestationer hos børn er normalt forskellige, efter de begynder at gå, med buede ben og andre knogledeformiteter, pseudofrakturer, knoglesmerter og lav statur. Knoglevækster på muskeltilhæftningssteder kan begrænse bevægelsen. Rakitiske forandringer i rygsøjlen eller bækkenknoglerne, emaljedefekter og spasmofili, som udvikler sig ved rakitis med D-vitaminmangel, observeres sjældent ved hypofosfatæmisk rakitis.

Patienterne bør have serumcalcium, fosfat, alkalisk fosfatase, 1,25-dihydroxyvitamin D og GPT-niveauer samt urinfosfatudskillelse. Ved hypofosfatæmisk rakitis er serumfosfatniveauerne lave, men urinudskillelsen er høj. Serumcalcium- og PTH-niveauerne er normale, men alkalisk fosfatase er ofte forhøjet. Ved calciummangel-rakitis er hypocalcæmi til stede, hypofosfatæmi er fraværende eller mild, og urinfosfatudskillelsen er ikke forhøjet.

Hypofosfatæmi opdages allerede hos en nyfødt. I det 1.-2. leveår udvikles kliniske symptomer på sygdommen: væksthæmning, udtalte deformationer af underekstremiteterne. Muskelsvaghed er moderat eller fraværende. Uforholdsmæssigt korte ekstremiteter er karakteristiske. Osteomalaci udvikles gradvist hos voksne.

Til dato er der beskrevet 4 typer af arvelige lidelser i hypofosfatæmisk rakitis.

Type I - X-bundet hypofosfatæmi - D-vitaminresistent rakitis (hypofosfatæmisk tubulopati, familiær hypofosfatæmi, arvelig fosfatnyrediabetes, renal fosfatdiabetes, familiær persisterende fosfatdiabetes, renal tubulær rakitis, Albright-Butler-Bloomberg syndrom) - en sygdom forårsaget af nedsat fosfatreabsorption i nyrernes proximale tubuli og manifesteret ved hyperfosfaturi, hypofosfatæmi og udvikling af rakitislignende forandringer, der er resistente over for normale doser af D-vitamin.

Det antages, at reguleringen af 1-α-hydroxylaseaktivitet ved X-bunden hypofosfatæmisk rakitis er forringet, hvilket indikerer en defekt i syntesen af D-vitaminmetabolitten 1,25(OH)2D3. Koncentrationen af 1,25(OH)2D3 hos patienter er utilstrækkeligt reduceret i forhold til den eksisterende grad af hypofosfatæmi.

Sygdommen viser sig før 2-årsalderen. De mest karakteristiske tegn er:

• væksthæmning, huk, høj muskelstyrke; ingen emaljehypoplasi i blivende tænder, men der forekommer udvidelse af pulparummet; alopeci;
• hypofosfatæmi og hyperfosfaturi med normale blodcalciumniveauer og øget alkalisk fosfataseaktivitet;
• udtalte deformationer af benene (med begyndelsen af gang);
• Røntgenlignende ricketslignende forandringer i knoglerne - brede diafyser med fortykkelse af det kortikale lag, groft trabekulært mønster, osteoporose, vagusdeformitet i underekstremiteterne, forsinket skeletdannelse; det samlede calciumindhold i skelettet er forhøjet.

Der observeres ingen forstyrrelser i syre-basebalancen eller elektrolytindholdet i plasma. Niveauet af parathyroidhormon i blodet er normalt. Niveauet af uorganisk fosfor i blodserum er reduceret til 0,64 mmol/l og derunder (normen er 1,29-2,26 mol/l). Calciumindholdet i blodserum er normalt.

Fosfatreabsorptionen i nyrerne falder til 20-30% eller mindre, fosforudskillelsen i urinen stiger til 5 g/dag; alkalisk fosfataseaktivitet er øget (2-4 gange sammenlignet med normen). Hyperaminoaciduri og glukosuri er ikke typiske. Calciumudskillelsen er uændret.

Der er 4 kliniske og biokemiske varianter af fosfatdiabetes baseret på reaktionen på indtagelse af D-vitamin. I den første variant er stigningen i indholdet af uorganiske fosfater i blodet under behandlingen forbundet med øget reabsorption i nyretubuli, i den anden øges reabsorptionen af fosfater i nyrerne og tarmene, i den tredje forekommer øget reabsorption kun i tarmene, og i den fjerde øges følsomheden over for D-vitamin betydeligt, så selv relativt små doser D-vitamin forårsager tegn på forgiftning.

Type II - en form for hypofosfatæmisk rakitis - er en autosomal dominant, ikke-X-bundet sygdom. Sygdommen er karakteriseret ved:

• sygdommens debut i alderen 1-2 år;
• krumning af benene med begyndelsen af gang, men uden ændring i højden, stærk fysik, skeletdeformiteter;
• hypofosfatæmi og hyperfosfaturi med normale calciumniveauer og moderat stigning i alkalisk fosfataseaktivitet;
• Radiologisk: milde tegn på rakitis, men med udtalt osteomalaci.

Der observeres ingen ændringer i elektrolytsammensætningen, syre-basebalancen, koncentrationen af parathyroidhormoner, blodets aminosyresammensætning, kreatininniveauet eller resterende nitrogen i serum. Ændringer i urinen er ikke typiske.

Type III - autosomal recessiv afhængighed af D-vitamin (hypocalcæmisk rakitis, osteomalaci, hypofosfatæmisk D-vitaminafhængig rakitis med aminoaciduri). Årsagen til sygdommen er en forstyrrelse af dannelsen af 1,25 (OH) 2 D3 i nyrerne, hvilket fører til en forstyrrelse af calciumabsorptionen i tarmen og en forstyrrelse af D-vitamins direkte effekt på specifikke knoglereceptorer, hypocalcæmi, hyperaminoaciduri, sekundær hyperparathyroidisme, nedsat fosforreabsorption og hypofosfatæmi.

Sygdommen debuterer mellem 6 måneder og 2 år. De mest karakteristiske tegn er:

• ophidselse, hypotension, kramper;
• hypocalcæmi, hypofosfatæmi, hyperfosfaturi og øget aktivitet af alkalisk fosfatase i blodet. Øgede koncentrationer af parathyroidhormon i plasma, generaliseret aminoaciduri og en defekt, undertiden en defekt i urinforsuring, observeres også;
• sen gang, lav statur, alvorlige hurtigt udviklende deformiteter, muskelsvaghed, emaljehypoplasi, tandanomalier;
• Røntgenundersøgelse afslører alvorlige rachitiske forandringer i vækstzonerne af lange rørknogler, udtynding af det kortikale lag og en tendens til osteoporose. Der er ingen ændring i syre-basebalancen eller restnitrogenindholdet, men koncentrationen af l,25(OH)2D3 i blodet er kraftigt reduceret.

Type IV - vitamin D3-mangel - arves autosomalt recessivt eller forekommer sporadisk og rammer overvejende piger. Sygdommen starter i den tidlige barndom; den er karakteriseret ved:

• krumning af benene, deformation af skelettet, kramper;
• hyppig alopeci og undertiden tandafvigelser;
• Radiologisk afsløres rachitiske forandringer i varierende grad.

Diagnose af fosfatdiabetes

En af de markører, der giver mistanke om fosfatdiabetes, er ineffektiviteten af standarddoser af D-vitamin (2000-5000 IE/dag) hos et barn, der lider af rakitis. Samtidig er udtrykket "vitamin D-resistent rakitis", der tidligere blev brugt til at betegne fosfatdiabetes, ikke helt korrekt.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Laboratoriediagnostik af fosfatdiabetes

Hos patienter med hypofosfatæmisk rakitis påvises hyperfosfaturi og hypofosfatæmi. Indholdet af parathyroidhormon i blodet er uændret eller forhøjet. Hos nogle patienter er følsomheden af tubulære epitelceller over for parathyroidhormon reduceret. Nogle gange er aktiviteten af alkalisk fosfatase forhøjet. Hypocalcæmi observeres hos patienter behandlet med utilstrækkelige doser af fosforpræparater.

Instrumentel diagnostik af fosfatdiabetes

Røntgenundersøgelse af knoglerne afslører en bred metafyse, en fortykkelse af det kortikale lag i de rørformede knogler. Calciumindholdet i knoglerne er normalt forhøjet.

Differentialdiagnose af fosfatdiabetes

Det er nødvendigt at skelne mellem arvelig fosfatdiabetes og rakitis med D-vitaminmangel, som reagerer godt på kompleks behandling, de Toni-Debre-Fanconi syndrom og osteopati ved kronisk nyresvigt.

Hvis symptomer på fosfatdiabetes opstår for første gang hos en voksen, bør der mistænkes onkogen hypofosfatæmisk osteomalaci. Denne variant af paraneoplastisk syndrom observeres i mange tumorer, herunder hudtumorer (multiple dysplastiske nævi).

[ 10 ], [ 11 ]

Behandling af fosfatdiabetes

Behandlingen involverer oral administration af fosfat 10 mg/kg 4 gange dagligt som neutral fosfatopløsning eller tabletter. Da fosfat kan forårsage hyperparatyreoidisme, gives D-vitamin som calcitriol, startende med 0,005-0,01 mcg/kg oralt én gang dagligt, derefter 0,015-0,03 mcg/kg oralt én gang dagligt som vedligeholdelsesdosis. Fosfatniveauerne stiger, og alkalisk fosfatase-niveauerne falder, symptomerne på rakitis forsvinder, og vækstraten øges. Hypercalcæmi, hypercalciuri og nefrocalcinose med nedsat nyrefunktion kan komplicere behandlingen. Hos voksne patienter med onkogen rakitis sker der en dramatisk forbedring efter fjernelse af en småcellet mesenkymal tumor, der producerer en humoral faktor, som reducerer fosfatreabsorption i nyrernes proximale tubuli.

Behandling af fosfatdiabetes anbefales at starte med introduktion af fosforpræparater (1-2 g/dag) og derefter fortsætte med brug af D-vitamin. Denne metode gør det muligt at opnå effekten ved introduktion af D-vitamin i moderate doser. Den initiale dosis er 20.000-30.000 IE pr. dag. Efter 4-6 uger øges den med 10.000-15.000 IE dagligt, indtil fosforniveauet i blodet er normaliseret, aktiviteten af alkalisk fosfatase falder, smerter i knoglerne i underekstremiteterne forsvinder, og knoglevævets struktur er genoprettet. Overvågning af udskillelsen af calcium i urinen (Sulkovich-test) er obligatorisk. Fravær af forgiftningssymptomer og en lille udskillelse af calcium i urinen er indikationer for at øge dosis af D-vitamin. I de fleste tilfælde er den optimale dosis af D-vitamin 100.000-150.000 IE/dag. Kombinationer af D-vitamin med difosfonat (xydifon) eller med Albrights blanding (80 ml af blandingsopløsningen dagligt fordelt på 5 doser) er indiceret. Tilstedeværelsen af grove deformiteter af skeletsystemet tjener som indikation for ortopædisk behandling (immobilisering af lemmerne).

Fosfatdiabetes i form I og II har en gunstig livsprognose. Hos voksne med form II er der praktisk talt ingen skeletdeformiteter. Ved konstant, livslang behandling med D-vitamin er livsprognosen og normalisering af mineralmetabolismen i form III og IV gunstig.