Arvelig fosfat-diabetes (vitamin D-resistent, hypophosphatemic, rickets)

Arvelig phosphat diabetes - en heterogen gruppe af arvelige sygdomme med nedsat phosphatmetabolisme og vitamin D. Hypophosphatæmisk rakitis - en sygdom karakteriseret ved hypophosphatæmi, forstyrrelse af calcium absorption og rakitis eller osteomalaci ikke følsomme over for vitamin D. Symptomerne omfatter knoglesmerter, frakturer og lidelser vækst. Diagnosen er baseret på bestemmelse af niveauerne af phosphater, alkalisk phosphatase, og 1,25-dihydroxyvitamin D3 i serum. Behandling omfatter oral administration af fosfater og calcitriol.

[1], [2],

Årsager og patogenese af fosfat-diabetes

Family hypophosphatemic rickets er arvet i en X-linked dominant type. Tilfælde af sporadiske, erhvervede hyposphotemiske rickets er undertiden forbundet med godartede mesenkymale tumorer (onkogene rickets).

I hjertet af sygdommen er et fald i reabsorptionen af fosfater i de proximale tubuli, hvilket fører til hypophosphatemia. Denne defekt udvikler sig på grund af cirkulerende faktor og er forbundet med primære anomalier af osteoblastfunktion. Der er også et fald i absorption i tarm af calcium og fosfat. Forstyrrelse af knoglemineralisering skyldes i høj grad lave phosphatniveauer og osteoblastdysfunktion end på grund af lave calciumniveauer og forhøjede parathyroidhormonniveauer med calcium-mangelfulde rickets. Da niveauet af 1,25-dihydroxycholecalciferol (1,25-dihydroxyvitamin D) er normalt eller lidt nedsat, er det muligt at antage tilstedeværelsen af en defekt i dannelsen af aktive former af vitamin D; i normal hypofosfatæmi bør forårsage en stigning i niveauet af 1,25-dihydroxyvitamin D.

Hypophosphatemic rickets (fosfat-diabetes) udvikles som følge af reduceret reabsorption af fosfater i proksimale tubuli. Denne rørformede dysfunktion observeres isoleret, arvstypen er dominerende, knyttet til X-kromosomet. Derudover er fosfat-diabetes en af bestanddelene i Fanconi-syndromet.

Paraneoplastisk fosfat-diabetes skyldes produktion af en parathyroidlignende faktor ved tumorceller.

[3], [4], [5]

Symptomer på fosfat-diabetes

Hypophosphatæmiske rakitis er manifesteret som en række lidelser, hypofosfatæmi fra asymptomatisk til at forsinke den fysiske udvikling og lav vækst klinik indtil svære engelsk syge eller osteomalaci. Manifestationer hos børn som regel adskiller sig efter at de begynder at gå, de udvikler benets o-formede krumning og andre knogleredskaber, pseudofrakturer, knoglesmerter og lav vækst. Benede vækst i steder ved fastgørelse af muskler kan begrænse bevægelsen. I hypophosphatæmisk rakitis sjældent observerede ændringer rakitiske rygsøjlen eller bækken knogler, tandemalje defekter og spazmofiliya der udvikler, når de vitamin D-manglende rakitis.

Patienterne skal bestemme niveauet af calcium, fosfat, alkalisk phosphatase og 1,25-dihydroxyvitamin D og GPT i blodserum samt udskillelse af fosfat i urinen. I hypophosphatemic rickets er serumfosfatniveauerne lavere, men udskillelsen i urinen er høj. Niveauet af calcium og PTH i serum er normalt, og alkalisk phosphatase er ofte forhøjet. Med kalcium-mangelfulde rickets observeres hypokalcæmi, der er ingen hypofosfatæmi, eller det er mildt, udskilles urin udskillelse af fosfat ikke.

Hypophosphatemia er allerede registreret hos en nyfødt. På det 1-2-årige år udvikler de kliniske symptomer på sygdommen: vækstretardering, udtalte deformiteter i underbenene. Muskel svaghed er moderat eller fraværende. Uforholdsmæssigt korte ekstremiteter er karakteristiske. Hos voksne udvikles osteomalacien gradvist.

Til dato er 4 typer af arvelige lidelser blevet beskrevet i hypophosphatemic rickets.

I type - indgreb med X-bundet hypophosphatæmi - vitamin D-resistent rakitis (hypophosphatæmisk tubulopati, familiær hypophosphatæmi, arvelig phosphat renal diabetes, renal phosphat mellitus, familiære persistente fosfat diabetes, renale tubulære rakitis, Albright-Butler-Bloomberg syndrom) - sygdom, på grund af nedsat phosphatreabsorption i de proximale nyretubuli og manifesteret giperfosfaturiya, hypofosfatæmi og udvikling rahitopodobnyh ændringer, der er resistente over for konventionelle doser af vitamin D.

Det antages, at X-sammenkædede hypophosphatæmisk rakitis forstyrret regulering af aktiviteten af 1-hydroxylasen og phosphat, hvilket indikerer en defekt syntese metabolit af vitamin D 1,25 (OH) 2D3. Koncentrationen af l, 25 (OH) 2D3 hos patienter er utilstrækkeligt reduceret for den nuværende grad af hypophosphatemia.

Sygdommen manifesterer sig op til 2 år af livet. De mest karakteristiske træk:

• stunting, squat, stor muskelstyrke; Der er ingen hypoplasi af emaljen af permanente tænder, men der er udvidelser af masserummet; alopeci;
• hypophosphatemia og hyperphosphaturia med normalt calciumindhold i blodet og øget aktivitet af alkalisk phosphatase;
• udtalte deformiteter af benene (med begyndelsen af at gå);
• rengenologicheskie rahitopodobnyh knogleændringer - brede fortykkelse diafyse kortikal, trabekulær ru tegning, osteoporose, vagal deformation af de nedre lemmer, forsinkelsen dannelsen af skelettet; Det samlede calciumindhold i skeletet er øget.

Der er ingen krænkelser af CBS og indholdet af elektrolytter i plasma. Niveauet af parathyroidhormon i blodet er normalt. Niveauet af uorganisk fosforserum reduceres til 0,64 mmol / l og mindre (i en hastighed på 1,29-2,26 mol / l). Kalciumindholdet i blodserummet er normalt.

Fosfatreabsorptionen i nyrerne reduceres til 20-30% eller mindre, og udskillelsen af fosfor i urinen øges til 5 g / dag; aktiviteten af alkalisk fosfatase steg (2-4 gange i forhold til normen). Hyperaminoaciduri og glukosuri er ikke karakteristiske. Calciumudskillelse ændres ikke.

Tildele 4 klinisk-biokemiske phosphat diabetes udførelsesform af reaktioner på vitamin D. I den første udførelsesform er en stigning i blodets indhold af uorganisk phosphat under behandling forbundet med forøget deres reabsorption i nyretubuli, i den anden - amplificeret phosphatreabsorption i nyren og tarmen, når den tredje - øget reabsorption forekommer kun i tarmen, mens den fjerde - signifikant forøget følsomhed for vitamin D, således at selv forholdsvis små doser af vitamin D forårsage fremkomsten af tegn på forgiftning.

II type - en form for hypophosphatemic rickets - er en autosomal dominant, ikke forbundet med en X-kromosomsygdom. Sygdommen er kendetegnet ved:

• begyndelsen af sygdommen i en alder af 1-2 år
• buede benene med begyndelsen af at gå, men uden at ændre vækst, robust fysik, skelet deformiteter;
• hypophosphatemia og hyperphosphaturia ved et normalt niveau af calcium og en moderat stigning i alkalisk fosfataseaktivitet;
• Røntgen: Lette tegn på rickets, men med svær osteomalaki.

Der er ingen ændringer i sammensætningen af elektrolytter, CBS, parathyroidhormonkoncentration, blodaminosyresammensætning, kreatininniveau, restkvælstof i serum. Ændringer i urinen er ukarakteristiske.

Type III - autosomal recessiv afhængighed af vitamin D (hypocalcæmiske rakitis, osteomalaci, hypophosphatæmisk vitamin D-afhængige-rakitis med aminoaciduri). Årsag til sygdommen i strid med nyre 1,25 (OH) 2D3, hvilket fører til afbrydelse af intestinal absorption af calcium og forstyrrelse af en direkte virkning af vitamin D på knogle--specifikke receptorer, hypocalcæmi, giperaminoatsidurii, sekundær hyperparathyroidisme, afbrydelse af fosfor og hypofosfatæmi reabsorption.

Sygdommens begyndelse refererer til en alder af 6 måneder. Op til 2 år. De mest karakteristiske træk:

• spænding, hypotension, krampeanfald;
• hypocalcemia, hypophosphatemia, hyperphosphaturia og øget aktivitet af alkalisk phosphatase i blodet. Forøgede koncentrationen af parathyroidhormon i plasmaet og også observeret generel aminosyreuriduri og defekt, nogle gange - en defekt urinsyring;
• forsinket gang, kort statur, alvorlige hurtigt udviklende deformiteter, muskel svaghed, emalje hypoplasi, tand anomalier;
• Røntgenstråler afslørede alvorlige rhechotiske ændringer i områderne af vækst af lange rørformede knogler, udtynding af det kortikale lag, en tendens til osteoporose. Der er ingen ændring i CBS, indholdet af restkvælstof, men koncentrationen af l, 25 (OH) 2D3 i blod reduceres kraftigt.

IV type - insufficiens af vitamin D3 - er arvet af autosomal recessiv type eller forekommer sporadisk, mest syge piger. Sygdommens indtræden ses tidligt i barndommen; det er kendetegnet ved:

• krumning af benene, deformation af skeletet, konvulsioner;
• hyppig alopeci og undertiden anomali af tænder;
• Radiologisk detekteres rhechotiske ændringer af forskellig grad radiologisk.

Diagnose af fosfat-diabetes

En af markørerne, der tillader mistanke om fosfat-diabetes, er ineffektiviteten af standarddoser af vitamin D (2000-5000 IE / dag) hos et barn, der lider af rickets. Imidlertid er udtrykket "D-resistente rickets", der tidligere var anvendt til at henvise til fosfat-diabetes, ikke helt korrekt.

[6], [7], [8], [9]

Laboratoriediagnostik af fosfat-diabetes

Hos patienter med hypofosfatiske rickets opdages hyperphosphaturia og hypophosphatemia. Indholdet af parathyroidhormon i blodet ændres ikke eller forøges. Hos nogle patienter reduceres følsomheden af rørformede epitelocytter til parathyroidhormon. Ibland øges aktiviteten af alkalisk fosfatase. Hypokalcæmi observeres hos patienter behandlet med utilstrækkelige doser af fosforpræparater.

Instrumentlig diagnose af fosfat-diabetes

Radiologisk undersøgelse af knogler afslører en bred metafyse, fortykkelse af det kortikale lag af rørformede knogler. Kalciumindholdet i knoglerne stiger normalt.

Differentiel diagnose af fosfat-diabetes

Differentiere arvelige phosphat diabetes skal være en vitamin-D-deficient rakitis, som egner sig til omfattende behandling, syndrom de Toni-Debre-Fanconi osteopati i kronisk nyresvigt.

Hvis du har symptomer på fosfat-diabetes for første gang hos en voksen, bør du antage onkogen hypofosfatisk osteomalaki. Denne variant af paraneoplastisk syndrom er observeret i mange tumorer, herunder huden (flere dysplastiske nevuser).

[10], [11]

Behandling af fosfat-diabetes

Behandling omfatter indtagelse af fosfat 10 mg / kg 4 gange dagligt som en neutral opløsning af fosfat eller tabletter. Da phosphatet kan forårsage hyperparathyroidisme, vitamin D indgives i form af calcitriol med doser 0,005-0,01 mg / kg legemsvægt en gang dagligt 1, efterfulgt af 0,015-0,03 mg / kg po 1 gang om dagen som en vedligeholdelsesdosis. Der er en stigning i fosfatniveauet og et fald i niveauet af alkalisk fosfatase, forsvinden af rickets symptomer og en stigning i væksten. Hypercalcæmi, hypercalciuri og nefrocalcinose med nedsat nyrefunktion kan komplicere behandlingen. I voksne patienter med onkogene rakitis dramatisk forbedring forekommer efter fjernelse af mikrocellulære mesenchymal tumor, der producerer et antistof, som reducerer reabsorption af phosphat i de proksimale tubuli i nyren.

Behandling af fosfat-diabetes anbefales med indledning af fosforlægemidler (1-2 g / dag) og derefter fortsæt med brugen af D-vitamin. Denne teknik giver dig mulighed for at opnå en effekt ved indførsel af D-vitamin i moderate doser. Dens initialdosis er 20000-30000 ME per dag. I 4-6 uger. Det øges med 10.000-15.000 IE dagligt, indtil niveauet af fosfor i blodet normaliseres, alkalisk fosfataseaktivitet falder, smerter i knoglerne i nedre ekstremiteter forsvinder, og bindevævets struktur vender ikke tilbage. Det er nødvendigt at overvåge frigivelsen af calcium i urinen (Sulkovich test). Fravær af toksiske symptomer, svag urinudskillelse af calcium er indikationen at øge doser af vitamin D. I de fleste tilfælde den optimale dosis af vitamin D er 100000-150000 IU / dag. Kombinationer af D-vitamin med diphosphonat (xidifon) eller med en blanding af Albright (80 ml af en blandingsopløsning i 1 dag i 5 receptioner) vises. Tilstedeværelsen af grove deformationer af det osseøse system tjener som indikation for ortopædisk behandling (immobilisering af lemmerne).

Fosfat-diabetes for I- og II-former har en gunstig prognose for livet. Hos voksne med II-form er der praktisk talt ingen deformation af skeletet. Med en konstant, livslang, D-behandling er prognosen for liv og normalisering af minalmetabolismen i form III og IV gunstig.