Splenomegali er næsten altid sekundær til andre sygdomme, som er meget mange, såvel som mulige måder at klassificere dem på. Myeloproliferative og lymfoproliferative sygdomme, opbevaring sygdomme (fx Gauchers sygdom) og bindevæv er de hyppigste årsager til splenomegali i tempererede klimaer, hvorimod infektioner (fx malaria, kala-azar) dominerer i troperne.