Splenomegali er næsten altid sekundær til andre sygdomme, hvoraf der er mange, såvel som mulige måder at klassificere dem på. Myeloproliferative og lymfoproliferative sygdomme, oplagringssygdomme (f.eks. Gauchers sygdom) og bindevævssygdomme er de mest almindelige årsager til splenomegali i tempererede klimaer, mens infektionssygdomme (f.eks. malaria, kala-azar) dominerer i troperne.