Blandet kryoglobulinæmi og nyreskade

Blandet cryoglobulinæmi - en særlig type af systemisk vasculitis i de små blodkar, kendetegnet ved aflejring i karvæggen kryoglobuliner, og oftest manifesteret som hudlæsioner purpura og nyre glomeruli.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Årsager blandet cryoglobulinæmi

I øjeblikket bør udtrykket "væsentlig cryoglobulinæmi" betragtes som betinget, da årsagen til blandet cryoglobulinæmi klart er etableret - det drejer sig om virusinfektioner. I de fleste tilfælde er cryoglobulinæmi forbundet med HCV, og andre virusers rolle (Epstein-Barr, hepatitis A og B) er mindre signifikant. Hos patienter inficeret med HCV varierer forekomsten af cryoglobulinæmi fra 34 til 54%. Med blandet kryoglobulinæmi registreres markører af HCV-infektion i blodet i 63-76% af tilfældene og i kryopræcipitat - i 75-99% af tilfældene.

HCV, menes at stimulere proliferationen af en bestemt klon af B-lymfocytter, der producerer et polyklonalt (IgM) eller monoklonalt (IgMic) rheumatoid faktor. Sidstnævnte i blodet binding eller in situ med IgG (med HCV-infektion IgG viser egenskaber af antistoffer mod HCV) fører til dannelse af kryoglobuliner II type aflejring, som i væggen af små fartøjer, herunder kapillærer glomeruli, ledsaget af forbruget af komplementkomponenter inducerer skader vaskulære vægge og udvikling af betændelse.

Det konstateredes, at monoklonale rheumatoid faktor IgMic blandede kryoglobuliner har evnen til at binde til fibronectin glomerulær mesangialmatricen, hvilket forklarer den høje nefritogennost kryoglobuliner II type. Nyreskader er noteret i begge typer blandet cryoglobulinæmi, men i type II - 3 gange oftere.

I modsætning hertil type III, hvor de renale manifestationer af ikke-specifik, med type II monoklonale IgMic udvikler glomerulonephritis med specifikke morfologiske træk, der tillader at betragte det som en separat udførelsesform glomerulonephritis - cryoglobulinaemic.

[7], [8], [9], [10], [11]

Patogenese

Morfologisk cryoglobulinaemic udførelsesform mesangiocapillary glomerulonephritis er glomerulonephritis forbundet næsten udelukkende med type II blandet cryoglobulinæmi og som har funktioner, der adskiller den fra både idiopatisk mesangiocapillary glomerulonephritis type I, og på den diffuse proliferative lupus nefritis. Disse omfatter:

• Massiv infiltration af glomeruli ved leukocytter, hovedsageligt monocytter / makrofager, hvilket forårsager udtalt endokapillær proliferation.
• Tilstedeværelsen af såkaldte "intraluminal" thrombi i glomerulære kapillærer - amorfe eosinofile PAS-positive aflejringer af forskellige størrelser støder op til den indre overflade af kapillarrøret væg og ofte helt okklusive lumen af kapillærer. Immunofluorescensmetode afslørede tilstedeværelsen af cryoglobuliner, der er identiske med at cirkulere, i sammensætningen af disse intrakapillære aflejringer. Elektronmikroskopi afslører fibrillar eller mikrotubulær struktur af disse aflejringer, identisk med den for kryopræcipitat opnået fra den samme patient in vitro.
• Turbofan glomerulære basalmembran grund indskydning af monocytter / makrofager mellem den glomerulære basalmembran og endothelcellerne eller nydannede membran-lignende materiale. Dvukonturnost glomerulære basalmembran ved cryoglobulinemic glomerulonephritis mere udtalt end ved mesangiocapillary glomerulonephritis, hvor det ser ud som et resultat af indskydning af mesangialceller. Omkring 30% af patienterne har symptomer på glomerulonephritis cryoglobulinaemic arterier vasculitis af små og mellemstore kaliber, kendetegnet ved fibrinoid nekrose og monocytinfiltration af blodkarrenes vægge. Renal vaskulitis er mulig i fravær af glomerulære læsioner og korrelerer ofte med sværhedsgraden af purpura eller vaskulitis i de mesenteriske arterier.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Symptomer blandet cryoglobulinæmi

Symptomer på blandet cryoglobulinæmi består i udviklingen af kryoglobulinemisk vaskulitis, som forekommer hos 50-67% af patienterne i gennemsnit efter 15 års HCV-infektion. Cryoglobulinemisk vaskulitis  udvikler sig ofte hos kvinder, i de fleste tilfælde i alderen 40-50 år. Symptomer på kryoglobulinæmisk vaskulitis er signifikant forskellige i polymorfisme. Den mest almindeligt noterede palpable purpura på huden på de nedre ekstremiteter, undertiden med sårdannelse, artralgi, Raynauds syndrom, perifer polyneuropati. Karakteriseret af mavesmerter syndrom (som i nogle tilfælde fører til kirurgiske indgreb), hepatosplenomegali. Mindre almindeligt observeret er Sjogrens syndrom, lymfadenopati.

Nyreskader i blandet cryoglobulinæmi

Glomerulonefrit  er den mest almindelige visceritis hos 35-50% af patienterne med blandet cryoglobulinæmi. Symptomer på blandet cryoglobulinæmi og nyreskader, normalt vises efter et par måneder eller år efter de første tegn på sygdommen (purpura, artralgi), men hos nogle patienter glomerulonephritis kombineret med extrarenale symptomer i åbningen kriglobulinemii. I sjældne tilfælde er udviklingen af glomerulonefritis foran andre manifestationer af blandet cryoglobulinæmi (nefritisk maske). Nyre proces manifesterer ostronefriticheskim syndrom cirka en fjerdedel af patienterne, nefrotisk - 20%, mere end 50% har en moderat urin syndrom manifesteret ved proteinuri og røde blodlegemer. Mindre end 5% af patienterne glomerulonefritis får fra begyndelsen et hurtigt progressivt kursus eller debuterer med oligurisk akut nyresvigt. Hos patienter med glomerulonephritis cryoglobulinaemic tidligere bemærket og i mange tilfælde svær arteriel hypertension, komplikationer heraf (akut myokardieinfarkt, slagtilfælde) kan forårsage døden for patienterne.

Forløbet af glomerulonefritis i blandet cryoglobulinæmi er variabel. Næsten en tredjedel af patienterne, især i nærvær af akutte syndrom, opnår remission af nyreprocessen i perioden fra flere dage til flere uger. I de fleste tilfælde noteres et stabilt forløb af nefrit med minimal urinssyndrom og normal nyrefunktion. Hos 20% af patienterne erhverver glomerulonefritis et bølgende kursus med hyppige tilbagefald af akutt koldt syndrom, hvilket i princippet falder sammen med forværring af vaskulitis og tilbagefald af extrarenale symptomer. Progression af kryoglobulinæmisk glomerulonefritis med udvikling af terminal nyresvigt er sjælden (10% af tilfældene) som regel hos patienter med konstant høj eller stigende cryoglobulinæmi. Det antages, at sværhedsgraden af nyreskade i kryoglobulinæmisk vaskulitis normalt ikke korrelerer med niveauet af cryoglobulinæmi, men i NA-studiet. Mukhina, L.V. Kozlovskaya etablerede en høj forekomst af hurtigt progressiv glomerulonefrit og nefrotisk syndrom med et højt niveau af cryoglobulin type II (mere end 1 mg / ml).

Forms

Cryoglobuliner er serumimmunoglobuliner med egenskaben af reversibel kold udfældning. Afhængig af sammensætningen isoleres tre typer kryoglobuliner.

• Klasse I-kryoglobuliner indbefatter monoklonale immunoglobuliner af overvejende IgM-klasse; Denne type cryoglobulin, detekteret med multiple myelom eller Waldenstrom-sygdom, forårsager sjældent nyreskade.
• Kryoglobuliner II og III typer findes, da de består af mindst to antistoffer, hvoraf den ene (polyklonale IgG), der virker som antigen, og den anden er et antistof, - associeret immunglobulin (anti-IgG), generelt klasse IgM, som har reumatoid faktoraktivitet. Sammensætningen af type II med kryoglobuliner omfatter monoklonalt IgM (overvejende indeholdende én type let kæde - k), når den type III - polyklonale (indeholder k og X lette kæder).

Blandet cryoglobulinæmi type II og III kan udvikle sig i en række infektiøse og autoimmune sygdomme, i hvilket tilfælde den kaldes en sekundær blandet cryoglobulinæmi. Indtil for nylig, omkring 30% af patienterne ikke lykkedes at etablere kontakt med cryoglobulinæmi anden patologi, der førte til fremkomsten af udtrykket "Essential cryoglobulinæmi." Essential cryoglobulinaemia blev beskrevet i 1966 M. Meltzer D. Som syndrom herunder generel svaghed, purpura, arthralgias (Meltzer triade) i kombination med cryoglobulinæmi type II.

[21], [22], [23], [24], [25], [26]

Diagnosticering blandet cryoglobulinæmi

Laboratoriediagnose af blandet cryoglobulinæmi

Diagnose blandet cryoglobulinæmi detekteres i serum kryoglobuliner (cryocrit niveau større end 1%). IgM reumatoid faktor detekteres ofte i høj titer. For cryoglobulinemic vasculitis karakteriseret ved reduktion i total hæmolytisk komplementaktivitet CH50, C4 og Clq-komponenter med normal C3 nedsættelse, som er typisk for nekrioglobulinemicheskogo mesangiocapillary glomerulonephritis.

En stor diagnostisk værdi er detektionen i blodserumet af hepatitis C markører: HCV-antistoffer og HCV-RNA.

[27], [28], [29]

Behandling blandet cryoglobulinæmi

Til behandling af aktiv cryoglobulinemic glomerulonephritis (ostronefritichesky og / eller nefrotisk sindroms hurtige udvikling af nyresvigt) gives immunosuppressiv behandling (kortikosteroider og cytotoksiske kombination narkotika), plasmaferese (krioaferez).

• Behandling af blandede cryoglobulinæmi glucocorticoider starter med intravenøs administration af ultrahøje doser (1 g methylprednisolon) i 3 dage efterfulgt af overførsel til at modtage oral prednisolon ved 1 mg / kg legemsvægt per dag i 4 uger, hvorefter dosis gradvis reduceret til vedligeholdelse, som bevares i flere måneder. Cyclophosphamid administreres i en dosis på 2 mg / kg kropsvægt pr dag i mindst 4 måneder eller i form af puls terapi af 800-1000 mg intravenøst med intervaller på 3-4 uger før cupping ostronefriticheskogo eller nefrotisk syndrom. Cyclophosphamid dosis afhænger af tilstanden af nyrefunktionen: når indholdet af kreatinin i blodet på over 450 mikromol / l den reducerer med 50%.
• Plasmaferese udført krioaferez eller 3 gange om ugen i 2 til 3 uger kun i forbindelse med en aktiv immunosuppressiv behandling, som undgår udvikling af syndromet af "rebound" muligt efter afslutning af procedurer på grund af stigningen cryocrit.

I øjeblikket er tilgangen til behandling af cryoglobulinæmisk vaskulitis, herunder glomerulonephritis, ændret, hvilket blev lettet ved identifikation af forbindelsen mellem kryoglobulinæmi og HCV-infektion. Det antages, at etiotropisk behandling af blandet cryoglobulinæmi med henblik på udryddelse af virusen vil føre til forsvinden af kryoglobulinæmi og de kliniske manifestationer af vaskulitis forårsaget af den. Til dette formål anbefales det at foreskrive a-interferonpræparater i form af monoterapi eller i kombination med ribavirin. Fortrinsvis langvarig behandling (inden for 12 måneder) med a-interferonpræparater i en dosis på 5 millioner IE dagligt i kombination med ribavirin (1000-1200 mg / dag).

Adskillige undersøgelser om virkningen af antivirale lægemidler med cryoglobulinemic vaskulitis associeret med HCV, blev det vist, at de forbedrer strømmen af huden proces, føre til afskaffelse af HCV markører, reducere niveauet af cryocrit og forbedre SN-50, men påvirkede ikke glomerulonephritis aktivitet og forhindrer ikke dens fremgang.

Desuden var den positive effekt kortvarig. Ophør af behandling fører til tilbagefald og viræmi blev ledsaget af en høj frekvens af eksacerbationer cryoglobulinemic vasculitis i de næste 3-6 måneder. I forbindelse med denne antiviral behandling udføres fortrinsvis patienter HCV-associeret cryoglobulinemic nefritis urin syndrom med svær renal dysfunktion uden eller med de første tegn på nyresvigt. Patienter med en aktiv forbindelse med HCV cryoglobulinaemic nephritis manifesteret ostronefriticheskim eller nefrotisk syndrom og hurtigt stigende nyresvigt er vist glucocorticoider og cytotoksiske lægemidler i kombination med plasmaferese.

Vejrudsigt

Der er 2 grupper af prognostiske kriterier for cryoglobulinæmisk glomerulonefritis forbundet med hepatitis C-viruset, både klinisk og morfologisk.

• De kliniske faktorer ugunstig prognose blandet cryoglobulinæmi indbefatter alder over 50 år, hankøn, en kombination af HBV og HCV-infektion, hvis replikation indeholder virus cirrhosis, tilbagevendende kutan purpura, hypertension, koncentration creatinin i blodet over 130 pmol / l ved begyndelsen af sygdommen, gipokomplementemiyu, cryocrit niveau på over 10%.
• Med dårlige prognose blandet cryoglobulinæmi tilknyttede morfologiske træk såsom nefritis som intrakapillære blodpropper, sværhedsgraden af monocytinfiltration af glomeruli og akut vaskulitis intrarenal arterie.

[30], [31]