Blandet kryoglobulinæmi og nyreskader

Blandet kryoglobulinæmi er en særlig type systemisk vaskulitis i små kar, der er karakteriseret ved aflejring af kryoglobuliner i karvæggen og oftest manifesterer sig ved hudlæsioner i form af purpura og renale glomeruli.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Årsager blandet kryoglobulinæmi

I øjeblikket bør udtrykket "essentiel kryoglobulinæmi" betragtes som betinget, da årsagen til blandet kryoglobulinæmi er klart fastslået - det drejer sig om virusinfektioner. I langt de fleste tilfælde er kryoglobulinæmi forbundet med HCV, og andre vira (Epstein-Barr, hepatitis A og B) spiller en mindre rolle. Hos patienter inficeret med HCV varierer hyppigheden af påvisning af kryoglobulinæmi fra 34 til 54%. Ved blandet kryoglobulinæmi påvises markører for HCV-infektion i blodet i 63-76% af tilfældene og i kryopræcipitater - i 75-99% af tilfældene.

HCV menes at stimulere proliferationen af en specifik klon af B-lymfocytter, der producerer polyklonal (IgM) eller monoklonal (IgMic) reumatoid faktor. Binding af sidstnævnte i blodet eller in situ til IgG (ved HCV-infektion udviser IgG egenskaber som antistoffer mod HCV) fører til dannelsen af type II-kryoglobuliner, hvis aflejring i væggen af små kar, herunder glomerulære kapillærer, ledsages af forbrug af komplementkomponenter, hvilket inducerer skade på karvæggen og udvikling af inflammation.

Det viste sig, at monoklonal IgMic rheumatoid faktor af blandede kryoglobuliner har evnen til at binde til fibronektin i glomerulis mesangiale matrix, hvilket forklarer den høje nefritogenicitet af type II-kryoglobuliner. Nyreskade ses i begge typer blandet kryoglobulinæmi, men i type II - 3 gange oftere.

I modsætning til type III, hvor nyremanifestationer er uspecifikke, udvikler type II med monoklonalt IgMic glomerulonefritis med særlige morfologiske træk, hvilket gør det muligt at betragte det som en separat variant af glomerulonefritis - kryoglobulinæmisk.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patogenese

Morfologisk er kryoglobulinæmisk glomerulonefritis en variant af mesangiokapillær glomerulonefritis, der næsten udelukkende er forbundet med blandet kryoglobulinæmi af type II, og som er karakteriseret ved træk, der adskiller den fra både idiopatisk mesangiokapillær glomerulonefritis af type I og diffus proliferativ lupusnefritis. Disse omfatter:

• Massiv infiltration af glomeruli af leukocytter, overvejende monocytter/makrofager, hvilket forårsager udtalt endokapillær proliferation.
• Tilstedeværelsen af såkaldte "intraluminale" tromber i de glomerulære kapillærer - amorfe eosinofile PAS-positive aflejringer af varierende størrelse, der støder op til den indre overflade af kapillærvæggen og ofte fuldstændigt blokerer kapillærernes lumen. Immunofluorescensmetoden afslørede tilstedeværelsen af kryoglobuliner identiske med cirkulerende kryoglobuliner i sammensætningen af disse intrakapillære aflejringer. Elektronmikroskopi afslører en fibrillær eller mikrotubulær struktur af disse aflejringer, identisk med den af kryopræcipitatet opnået fra den samme patient in vitro.
• Dobbeltvægget glomerulær basalmembran på grund af interposition af monocytter/makrofager mellem den glomerulære basalmembran og endotelceller eller nydannet membranlignende materiale. Dobbeltvægget glomerulær basalmembran er mere udtalt ved kryoglobulinæmisk glomerulonefritis end ved mesangiokapillær glomerulonefritis, hvor den skyldes interposition af mesangialceller. Omkring 30% af patienter med kryoglobulinæmisk glomerulonefritis har træk ved vaskulitis i små og mellemstore arterier, karakteriseret ved fibrinoidnekrose og monocytisk infiltration af karvæggen. Renal vaskulitis kan forekomme uden glomerulær involvering og korrelerer ofte med sværhedsgraden af purpura eller vaskulitis i de mesenteriske arterier.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Symptomer blandet kryoglobulinæmi

Symptomer på blandet kryoglobulinæmi omfatter udvikling af kryoglobulinæmisk vaskulitis, som observeres hos 50-67% af patienterne, i gennemsnit efter 15 års HCV-infektion. Kryoglobulinæmisk vaskulitis udvikler sig oftest hos kvinder, i de fleste tilfælde i alderen 40-50 år. Symptomer på kryoglobulinæmisk vaskulitis er karakteriseret ved betydelig polymorfi. De mest almindelige er palpabel purpura på huden i underekstremiteterne, undertiden med ulceration, ledsmerter, Raynauds syndrom og perifer polyneuropati. Abdominalt smertesyndrom (som i nogle tilfælde fører til kirurgiske indgreb) og hepatosplenomegali er også karakteristiske. Sjögrens syndrom og lymfadenopati observeres sjældnere.

Nyreskade ved blandet kryoglobulinæmi

Glomerulonefritis er den mest almindelige visceritis, observeret hos 35-50% af patienter med blandet kryoglobulinæmi. Symptomer på blandet kryoglobulinæmi og nyreskade optræder normalt flere måneder eller år efter de første tegn på sygdommen (purpura, artralgi), men hos nogle patienter er glomerulonefritis kombineret med ekstrarenale symptomer allerede ved debut af kryoglobulinæmi. I sjældne tilfælde går udviklingen af glomerulonefritis forud for andre manifestationer af blandet kryoglobulinæmi (nefritisk maske). Renalprocessen manifesterer sig som akut nefrotisk syndrom hos omkring en fjerdedel af patienterne, nefrotisk syndrom hos 20%, og mere end 50% har moderat urinsyndrom, manifesteret ved proteinuri og erytrocyturi. Hos mindre end 5% af patienterne får glomerulonefritis fra begyndelsen et hurtigt progressivt forløb eller debuterer som oligurisk akut nyresvigt. Patienter med kryoglobulinæmisk glomerulonefritis oplever tidlig og i de fleste tilfælde alvorlig arteriel hypertension, hvis komplikationer (akut myokardieinfarkt, slagtilfælde) kan forårsage død hos patienterne.

Forløbet af glomerulonefritis ved blandet kryoglobulinæmi er variabelt. Næsten en tredjedel af patienterne, især ved akut nefritisk syndrom, opnår remission af nyreprocessen inden for en periode på flere dage til flere uger. I de fleste tilfælde ses et stabilt forløb af nefritis med minimal urinsyndrom og normal nyrefunktion. Hos 20% af patienterne får glomerulonefritis et bølgeformet forløb med hyppige tilbagefald af akut nefritisk syndrom, der som regel falder sammen med en forværring af vaskulitis og et tilbagefald af ekstrarenale symptomer. Progression af kryoglobulinæmisk glomerulonefritis med udvikling af terminal nyresvigt ses sjældent (10% af tilfældene) som regel hos patienter med konstant høj eller stigende kryoglobulinæmi. Det antages, at sværhedsgraden af nyreskade ved kryoglobulinæmisk vaskulitis normalt ikke korrelerer med niveauet af kryoglobulinæmi, dog i undersøgelsen af NA. Mukhina, LV Kozlovskaya fastslog en høj frekvens af hurtigt progressiv glomerulonefritis og nefrotisk syndrom med et højt niveau af type II-kryoglobuliner (mere end 1 mg/ml).

Forms

Kryoglobuliner er serumimmunoglobuliner, der har egenskaben reversibel kold udfældning. Afhængigt af sammensætningen findes der 3 typer kryoglobuliner.

• Type I-kryoglobuliner er monoklonale immunoglobuliner, overvejende af IgM-klassen; denne type kryoglobulin, der findes ved multipelt myelom eller Waldenströms sygdom, forårsager sjældent nyreskade.
• Kryoglobuliner af type II og III er blandede, da de består af mindst 2 immunoglobuliner, hvoraf det ene (polyklonalt IgG) fungerer som et antigen, og det andet, som er et antistof, er et immunoglobulin bundet til det (anti-IgG), normalt af IgM-klassen, som har rheumatoid faktoraktivitet. Sammensætningen af kryoglobuliner i type II omfatter monoklonalt IgM (indeholdende hovedsageligt én type lette kæder - k), i type III - polyklonalt (indeholdende k- og X-lette kæder).

Blandet kryoglobulinæmi type II og III kan udvikle sig i en række infektions- og autoimmune sygdomme, og i dette tilfælde kaldes det sekundær blandet kryoglobulinæmi. Indtil for nylig var det hos omkring 30% af patienterne ikke muligt at etablere en sammenhæng mellem kryoglobulinæmi og en anden patologi, hvilket førte til fremkomsten af udtrykket "essentiel kryoglobulinæmi". Essentiel kryoglobulinæmi blev beskrevet af M. Meltzer i 1966 som et syndrom, der omfatter generel svaghed, purpura, ledsmerter (Meltzers triade) i kombination med kryoglobulinæmi type II.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnosticering blandet kryoglobulinæmi

Laboratoriediagnostik af blandet kryoglobulinæmi

Diagnose af blandet kryoglobulinæmi involverer påvisning af kryoglobuliner i blodserum (kryokritniveau over 1%). IgM reumatoid faktor påvises ofte i høj titer. Kryoglobulinæmisk vaskulitis er karakteriseret ved et fald i den totale hæmolytiske aktivitet af komplement CH50, C4 og Clq komponenter med et normalt indhold af C3, et fald der er typisk for ikke-kryoglobulinæmisk mesangiokapillær glomerulonefritis.

Af stor diagnostisk værdi er påvisning af hepatitis C-markører i blodserum: HCV-antistoffer og HCV-RNA.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Behandling blandet kryoglobulinæmi

Til behandling af aktiv kryoglobulinæmisk glomerulonefritis (akut nefritisk og/eller nefrotisk syndrom med hurtig udvikling af nyresvigt) bør immunsuppressiv behandling (en kombination af glukokortikoider og cytostatika) og plasmaferese (kryoferese) ordineres.

• Behandling af blandet kryoglobulinæmi med glukokortikoider begynder med intravenøs administration af ultrahøje doser (1 g methylprednisolon) i 3 dage, efterfulgt af en overgang til oral administration af prednisolon med 1 mg/kg kropsvægt pr. dag i 4 uger, hvorefter lægemiddeldosis gradvist reduceres til en vedligeholdelsesdosis, som opretholdes i flere måneder. Cyclophosphamid ordineres med en dosis på 2 mg/kg kropsvægt pr. dag i mindst 4 måneder eller som pulsbehandling med 800-1000 mg intravenøst med intervaller på 3-4 uger, indtil akutte nefritiske eller nefrotiske syndromer er lindret. Dosis af cyclophosphamid afhænger af nyrefunktionens tilstand: Hvis kreatininindholdet i blodet er mere end 450 μmol/l, reduceres det med 50%.
• Plasmaferese eller kryoaferese udføres kun 3 gange om ugen i 2-3 uger i kombination med aktiv immunsuppressiv behandling, hvilket hjælper med at undgå udvikling af rebound-syndrom, hvilket er muligt efter afslutning af procedurerne på grund af en stigning i kryokrit.

I øjeblikket har tilgangen til behandling af kryoglobulinæmisk vaskulitis, herunder glomerulonefritis, ændret sig, hvilket blev muliggjort af identifikationen af en sammenhæng mellem kryoglobulinæmi og HCV-infektion. Det antages, at etiotropisk behandling af blandet kryoglobulinæmi, der sigter mod udryddelse af virussen, vil føre til forsvinden af kryoglobulinæmi og de kliniske manifestationer af vaskulitis forårsaget af den. Til dette formål anbefales det at ordinere alfa-interferon-lægemidler som monoterapi eller i kombination med ribavirin. Fortrinsvis langvarig behandling (i 12 måneder) med alfa-interferon-lægemidler i en dosis på 5 millioner IE dagligt i kombination med ribavirin (1000-1200 mg/dag).

En række undersøgelser af effektiviteten af antivirale lægemidler ved HCV-associeret kryoglobulinæmisk vaskulitis har vist, at de forbedrer forløbet af hudprocessen, fører til eliminering af HCV-markører, et fald i kryokritniveauet og en stigning i CH-50, men ikke påvirker aktiviteten af glomerulonefritis og forhindrer ikke dens progression.

Derudover var den positive effekt kortvarig. Ophør af behandlingen resulterede i tilbagefald af viræmi og var ledsaget af en høj frekvens af forværringer af kryoglobulinæmisk vaskulitis i de næste 3-6 måneder. I denne henseende anbefales antiviral behandling til patienter med HCV-associeret kryoglobulinæmisk nefritis med svær urinvejssyndrom uden nyredysfunktion eller med indledende tegn på nyresvigt. Patienter med aktiv HCV-associeret kryoglobulinæmisk nefritis, manifesteret ved akutte nefritiske eller nefrotiske syndromer og hurtigt stigende nyresvigt, er indiceret til glukokortikoider og cytostatiske lægemidler i kombination med plasmaferese.

Vejrudsigt

Der er 2 grupper af prognostiske kriterier for kryoglobulinæmisk glomerulonefritis forbundet med hepatitis C-virus: kliniske og morfologiske.

• Kliniske faktorer med en ugunstig prognose for blandet kryoglobulinæmi inkluderer alder over 50 år, mandligt køn, kombination af HBV- og HCV-infektion, tegn på virusreplikation, levercirrose, tilbagevendende kutan purpura, arteriel hypertension, blodkreatininkoncentration på mere end 130 μmol/l ved sygdommens debut, hypokomplementæmi, kryokritniveau på mere end 10%.
• Morfologiske tegn på nefritis, såsom intrakapillære tromber, svær monocytisk infiltration af glomeruli og akut vaskulitis i de intrarenale arterier, er forbundet med en ugunstig prognose for blandet kryoglobulinæmi.

[ 30 ], [ 31 ]