Cytomegalovirus hepatitis

CMV hepatitis - et selvstændigt CMV-infektion, hvori leverskader forekommer i isolation, hvis ikke cytomegalovirus har tropisme til epitelet i galdevejene og direkte til hepatocytter.

[1], [2], [3], [4],

Epidemiologi

CMV infektion er udbredt. Hos 70-80% af voksne findes virus neutraliserende antistoffer i blodet. Hos 4-5% af gravide udskilles viruset i urinen, i skrabninger fra livmoderhalsen, det bestemmes hos 10% af kvinderne, i mælk - hos 5-15% af ammende mødre. Blandt nyfødte, der døde af forskellige årsager, registreres tegn på generaliseret CMV-infektion i 5-15%. Cytomegalovirus hepatitis er 1% i den etiologiske struktur af akut isterisk hepatitis af viral ætiologi. Forekomsten af cytomegalovirus hepatitis som helhed er imidlertid ikke blevet undersøgt til dato.

Kilden til CMV-infektion er kun en person, en patient eller en virusbærer. Transmission sker ved kontakt, mindre ofte - ved luftbårne og enterale. Desuden kan infektion forekomme parenteralt, herunder ved transfusion af blodprodukter. Denne transmissionsvej synes at være mere sandsynlig end almindeligvis antaget, hvilket bekræftes af den hyppige påvisning af cytomegalovirus hos donorer (op til 60%). Den transplacerede rute for overførsel af infektion har været pålideligt påvist. Infektion af fosteret forekommer hos moderbåren af viruset. Infektion overføres direkte gennem moderkagen eller indranatalt under barnets passage gennem fødselskanalen. Nyfødte kan blive smittet gennem modermælken.

Med cytomegalovirus hepatitis er de primære infektionsruter parenterale og perinatale, når cytomegalovirus går direkte ind i blodbanen og omgå patientens lymfoide apparat.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Årsager cytomegalovirus hepatitis

Cytomegalovirus, en repræsentant for familien Nepresviridae, blev isoleret i 1956 af M. Smith. Ifølge den moderne klassifikation hedder den den humane herpesvirus type 5 (HHV5). I øjeblikket er der to serotyper af cytomegalovirus. Ved morfologi ligner den herpes simplex-virus. Virionen indeholder DNA og har en diameter på 120-140 nm, dyrkes godt i human embryo fibroblast kultur. Viruset bevares godt ved stuetemperatur, følsomt over for ether og desinfektionsmidler. Har en svag interferonogen effekt. Cytomegalovirus forårsager sygdom kun hos mennesker. Fosteret og nyfødte er særligt følsomme for viruset.

[13], [14], [15], [16], [17]

Patogenese

Patogenesen af cytomegalovirus hepatitis er stadig uklar. Traditionelt menes det, at CMV primært påvirker galdekanalerne med udviklingen af kolestatisk hepatitis. Imidlertid er den direkte cytopatiske virkning af CMV direkte på leveren parenchyma tilladt. Nogle anser cytomegalovirus et utvivlsomt hepatotrop middel. I dette tilfælde kan leverskade ses både med medfødt og med erhvervet CMV infektion.

Ved dannelsen af en isoleret læsion af hepatocytter i cytomegalovirus hepatitis kan en umiddelbar indtræden af det forårsagende middel i blodet (parenteral infektionsmekanisme) spille en vigtig rolle. I dette tilfælde kommer ikke virussen ind i lymfesystemet og følgelig - ind i de regionale lymfeknuder og mangler især i dem. Det forårsagende middel vises straks i den generelle omsætning, hvorfra den kommer ind i leverens parenchyma. Denne fase af den patogenetiske kæde kan betingelsesmæssigt kaldes parenkymatisk diffusion. I dette tilfælde kan virussen straks trænge ind i hepatocytter, hvor det finder betingelser for reproduktion.

Det isolerede cytomegalovirus patogenesen af hepatitis kan ikke udelukke rolle de forskellige genotyper cytomegalovirus, såvel som kandidatgener polymorfi større histokompatibilitetskompleks (HLA-systemet) på kromosom 6 i et modtageligt individ.

Pathomorphology

Morfologiske ændringer i akut cytomegalovirus hepatitis hos raske voksne er præget af en kombination af intralobulære granulomer med infiltration af sinusoider ved mononukleare og periportal inflammation. Fænomenet nekrose af hepatocytter kan kun udtrykkes lidt.

Hos voksne immunkompromitterede (har undergået nyretransplantation) med kronisk cytomegalovirus hepatitis og periportal observeret perisinusoidal fibrose, mixed-celleinfiltration, ballon degeneration af hepatocytter og tegn på cholestase. I de tidligste stadier af sygdommen i leveren cytomegalovirus-antigener påvist i sinusoidale celler som følge af hæmatogen spredning. Markerede nekrotiske, degenerative forandringer i hepatocytter, lymfocytisk infiltrering, aktivering af Kupffer-celler, hvorimod den specifikke transformation af celler er sjældne. Cytomegalovirus hepatitis hos disse patienter ledsages af et kolestatisk syndrom og et syndrom af udslæt af galdekanaler. I dette tilfælde detekteres pp65-antigenæmi og CMV-DNA i hepatocytter, og tegn på levercirrhose kan observeres.

Ud over de klassiske ændringer karakteristiske for viral hepatitis, kan detekteres cytomegalovirus hos patienter med leversygdom små aggregater af neutrofile polymorfkernede leukocytter, ofte anbragt omkring hepatocyt inficeret med CMV intranucleær inklusioner. Ved immunhistokemi afslørede, at kornethed basofile cytoplasma i celler uden klassiske intranukleære inklusioner forårsaget af tilstedeværelsen af CMV cytomegalovirus materiale. Således tjener ikke blot den intranukleære inklusion af virusen, men også cytoplasmens basofile granularitet som et karakteristisk træk ved CMV-hepatitis.

I almindelighed har CMV-infektion i immunforsvaret patienter en mere udtalt cytopatogen virkning og har en mere omfattende lys af hepatocytter end hos immunkompetente patienter med CMV-hepatitis.

Morfologiske ændringer i levervævet hos børn med medfødt CMV hepatitis kendetegnet kæmpecelle transformation af hepatocytter fænomener cholestase portal fibrose, biliær epitelcelleproliferation, og i tilfælde, fulminante former - massiv levernekrose.

[18], [19], [20], [21], [22],

Symptomer cytomegalovirus hepatitis

Cytomegalovirus hepatitis kan have både akut og kronisk kursus.

[23]

Akut erhvervet cytomegalovirus hepatitis

Erhvervet akut CMV-hepatitis hos børn, unge og unge voksne kan diagnosticeres inden for symptomkomplekset af infektiøs mononukleose. Imidlertid observeres i nogle tilfælde isolerede leverskader. I dette tilfælde opstår sygdommen i anicterisk, mild, moderat eller alvorlig form. I isolerede tilfælde kan fulminant hepatitis dannes.

Inkubationsperioden for CMV-hepatitis er ikke nøjagtigt etableret. Formentlig er det 2-3 måneder.

Pre-zheltushny periode. Kliniske manifestationer og laboratorieindekser i akut CMV-hepatitis er ikke fundamentalt forskellige fra dem i viral hepatitis af anden etiologi. Sygdommen begynder gradvist. Hos patienter er der nedsat appetit, svaghed, hovedpine, mavesmerter. I nogle tilfælde stiger kropstemperaturen til 38 ° C,

Varigheden af den forudgående tid for akut CMV-hepatitis a varierer sædvanligvis fra 3 til 7 dage.

Kliniske manifestationer af den forudgående periode kan være fraværende. I sådanne tilfælde debuterer den manifesterede indledende form for cytomegalovirus hepatitis med udseendet af gulsot.

Den icteric periode. Hos patienter efter udseendet af gulsot vedbliver symptomerne på forgiftning, der observeres i præ-helhelperioden, eller endog stigende.

Kliniske og laboratorie manifestationer af akut cytomegalovirus hepatitis er ikke fundamentalt forskellige fra dem i viral hepatitis af anden ætiologi.

Varigheden af icteric periode med akut cytomegalovirus hepatitis er fra 13 til 28 dage.

Post-gelé periode af sygdommen er karakteriseret ved en normalisering af patientens velbefindende, et fald i leverenes og miltens størrelse, et signifikant fald i enzymaktiviteten.

[24], [25]

Kronisk cytomegalovirus hepatitis

Kronisk cytomegalovirus hepatitis udvikler sig ofte hos immunkompromitterede patienter (inficeret med HIV, modtager immunosuppressiv terapi, som gennemgår levertransplantation osv.). So. Cytomegalovirus læsion af transplantatet er noteret hos 11-28,5% af patienterne, der gennemgået levertransplantation af forskellige årsager (autoimmune leversygdomme, viral hepatitis osv.). DNA'et af CMV findes i hepatocytter af 20% levertransplantationsmodtagere med et klinisk, biokemisk og histologisk billede af hepatitis.

Imidlertid er dannelsen af kronisk cytomegalovirus hepatitis mulig i immunokompetente børn og voksne. I dette tilfælde kan kronisk hepatitis danne som en primær kronisk proces eller i udfaldet af den oprindelige manifest cytomegalovirus hepatitis.

Kliniske og laboratorieindikatorer hos patienter med erhvervet kronisk CMV-hepatitis adskiller sig ikke fundamentalt fra dem, der observeres i kronisk viral hepatitis af en anden ætiologi.

Patienter med erhvervet kronisk CMV-hepatitis domineres af lav og moderat aktivitet af processen. I dette tilfælde diagnostiseres moderat og alvorlig leverfibrose i næsten 3/4 tilfælde.

I eftergivelsesperioden er symptomer på forgiftning hos patienter med erhvervet kronisk CMV-hepatitis praktisk taget fraværende. I de fleste patienter forsvinder ekstrahepatiske manifestationer. Dimensioner af leveren og milten er reduceret, men fuldstændig er deres normalisering ikke observeret. Normalt stikker leverens kant ud under kransens bue ikke mere end 1-2 cm. Miltet palperes mindre end 1 cm under kanten af costalbuen. I blodserumet overstiger enzymaktiviteten ikke normale værdier.

Kliniske manifestationer af erhvervet cytomegalovirus hepatitis svarer til dem i akut og kronisk viral hepatitis af varierende sværhedsgrad. I 3/4 tilfælde af erhvervet kronisk cytomegalovirus hepatitis diagnosticeres moderat og alvorlig leverfibrose.

[26], [27], [28], [29], [30]

Medfødt cytomegalovirus hepatitis

Medfødt CMV-infektion kan forekomme både i en generaliseret form med nederlag i mange organer og systemer og i lokaliserede former, herunder hepatisk. Leverinddragelse er karakteristisk for medfødt CMV-infektion og forekommer hos 40-63,3% af patienterne. Ændringer i leveren omfatter kronisk hepatitis, cirrose, cholangitis, intralobulær cholestase. Skaderne af ekstrahepatiske galdekanaler, fra inflammation til atresi, registreres. Til dato forbliver cytomegalovirus rolle i dannelsen af læsioner af ekstrahepatiske galdekanaler (atresi, cyster) uklart.

Medfødt cytomegalovirus hepatitis forekom hovedsageligt hos børn af de første måneder af livet er, udbytte eller anicteric formular med hepatosplenomegali og biokemisk aktivitet, enten i form af gulsot med icteric, mørk urin, hepatosplenomegali, hypertransaminasemia, forøgede niveauer af alkalisk phosphatase og GGT, dannelsen af levercirrhose i halve patienter. På samme tid, kan medfødt cytomegalovirus hepatitis forekomme som akutte eller langvarige former med en enkelt eller dobbelt bølgelængde gulsot, manifestationer slabovyrazhennymi forgiftning, hepatocellulær enzymaktivitet, forhøjet med 2-3 gange, cholestatisk syndrom (1/3 patienter), kronisk sjældent Tager for hvilke det i disse tilfælde udvikler sig som primær kronisk proces, der forekommer uden gulsot og med en moderat eller høj patologisk aktivitet.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37],

Medfødt primær kronisk cytomegalovirus hepatitis

Blandt børn med medfødt kronisk CMV-hepatitis er i 1/4 tilfælde minimalt diagnosticeret i 1/3 tilfælde - lavt hos 1/3 patienter - moderat aktivitet af den patologiske proces i leveren.

Processen har en udtalt fibrogen orientering. Hos 1/3 af patienterne diagnosticeres svær fibrose i 1/3 - tegn på levercirrhose.

Kliniske manifestationer og laboratorieindekser med medfødt kronisk CMV-hepatitis adskiller sig ikke principielt fra anden etiologisk viral hepatitis.

I eftergivelsesperioden er symptomerne på forgiftning stort set fraværende hos patienter med medfødt kronisk CMV-hepatitis. I de fleste børn forsvinder ekstrahepatiske manifestationer. Dimensioner af leveren og milten er reduceret, men fuldstændig er deres normalisering ikke observeret. Udkanten af leveren stikker normalt ud under kælderen, ikke mere end 1-2 cm. Miltet palperes mindre end 1 cm under kanten af kælderen i de fleste patienter med splenomegali. I blodserumet overstiger enzymaktiviteten ikke normale værdier.

[38], [39], [40]

Cytomegalovirus hepatitis hos patienter med levertransplantation

CMV hepatitis er den mest almindelige manifestation af CMV-infektion på immunosuppressiv behandling i sådanne tilfælde er diagnosen af CMV hepatitis etableret baseret på resultaterne af leverbiopsi og bekræftet ved viral kultur, rrb5-antigenemley, PCR, immunohistokemi. De fleste patienter med CMV hepatitis dannet isoleret leverskader, og kun i individuelle patienter - et generaliseret CMV-infektion. Patienterne ordineres ganciclovir intravenøst. AIDS cytomegalovirus hepatitis ses i 3-5% af patienterne.

I patienter, der undergår ortotopisk levertransplantation, kan og AIDS udvikle ekstrahepatisk biliær striktur ætiologi cytomegalovirus, hvilket bekræftes ved påvisning af virus i epitelet af galdegangene. Infiltreringen af donoren og levermodtageren inden transplantation med cytomegalovirus betragtes som en faktor, som bidrager til afvisningen af transplantatet.

[41], [42], [43], [44], [45], [46]

Forløbet af cytomegalovirus hepatitis

Sygdomsforløbet kan være akut (35%) og resultere i genopretning med en fuldstændig restaurering af leverfunktionens tilstand i løbet af 1 til 3 måneder. Hos 65% af patienterne i udfaldet af den manifesterede cytomegalovirus hepatitis tager sygdommen et kronisk kursus.

Diagnosticering cytomegalovirus hepatitis

Cytomegalovirus hepatitis diagnosticeres ved en kombination af kliniske, biokemiske og serologiske data. Sygdommen starter som regel med astheno-dyspeptiske manifestationer: utilpashed, svaghed, appetitforringelse ledsaget af en stigning i leverstørrelse og hyperfermentæmi. Patienten kan have en indikation i parenterale manipulationers historie i 2 til 3 måneder før den nuværende sygdom. Der er ingen markeringer af hepatitis A, B, C, U, G og andre vira i blodserumet.

Det er vigtigt at overveje, at for cytomegalovirus er hepatitis karakteriseret ved et udpræget cytolysesyndrom. Til dets indikation anvendes aktiviteten af aminotransferaser (ALT, ACT) og LDH-fraktioner (LDG-4, LDG-5) i vid udstrækning. En stigning i aktiviteten af levercellede enzymer er karakteristisk for akut hepatitis og stadiet for eksacerbation af kronisk cytomegalovirus hepatitis. Graden af stigning i aktivitet af levercelle enzymer i forskellige former for cytomegalovirus hepatitis svarer til den for viral hepatitis af en anden ætiologi.

I nærvær af gulsot er det vigtigt at bestemme niveauet for totalt bilirubin og forholdet mellem konjugerede og ukonjugerede fraktioner.

Aktiviteten af den inflammatoriske proces i leveren til en vis grad afspejler proteinspektret for blodserum. I de fleste tilfælde opretholder patienter med kronisk CMV-hepatitis et normalt niveau af totalt protein i serumet - 65-80 g / l. Hos patienter med kronisk højaktivitets CMV-hepatitis dannes disproteinæmi ved at sænke albuminniveauerne og øge fraktionen af y-kugler og nye. Naturen af disproteinæmi er moderat og rækker kun betydeligt i nogle patienter, når albuminniveauet falder under 45%, og niveauet af y-globulin overstiger 25%.

Med forværring af kronisk cytomegalovirus hepatitis er faldet i parametrene for den protein-syntetiske funktion jo større jo tungere er inflammatorisk proces i leveren. Krænkelser i blodkoagulationssystemet (hypokoagulering) af forskellig grad udvikles hos patienter med kronisk hepatitis hovedsagelig ved at reducere leverens syntetiske funktion.

Ultralydbilledet i leveren med akut og kronisk CMV-hepatitis adskiller sig ikke fra den hos viral hepatitis af en anden ætiologi.

Doppler ultralyd metode anvendes til at bestemme blodgennemstrømningen i portåren og tilstedeværelsen portocaval anastomoser gør det muligt at diagnosticere portal hypertension, herunder patienter med levercirrose cytomegalovirus ætiologi.

Morfologiske undersøgelser tillader en objektiv vurdering af arten af den patologiske proces i leveren, dens orientering og fungerer også som et af de obligatoriske kriterier for effektiviteten af terapien.

Resultaterne af punkteringsbiopsier kan have afgørende differentieringsdiagnostisk betydning. Med en tilstrækkelig mængde punkteret lever er de opnåede morfologiske oplysninger af afgørende betydning ved vurderingen af aktiviteten, graden af fibrose af kronisk hepatitis og i valget af terapeutisk taktik.

[47], [48], [49], [50], [51],

Behandling cytomegalovirus hepatitis

Til behandling af cytomegalovirus hepatitis anvendes ganciclovir og præparater af rekombinant interferon.

Nedenfor er resultaterne af et enkelt klinisk forsøg, hvor 85 børn, der fik behandling med viferon til kronisk cytomegalovirus hepatitis, blev behandlet. Blandt dem 31 børn med erhvervet og 54 med medfødt CMV-hepatitis. I 49 børn medfødt cytomegalovirus hepatitis kombineret med læsioner af galdesystemet (44 - atresi og 5 - Biliær cyste), og på fem - med CNS-læsioner.

Blandt de observerede patienter, 47 drenge og 38 piger. 55 børn var under 1 år, 23 - fra 1 til 3 år og 7 - ældre end 3 år.

For forløbet af kronisk viral hepatitis modtaget 45 børn monoterapi viferonom i rektale suppositorier 31 - viferon i kombination med intravenøst immunglobulin, 9 børn - en kombinationsterapi bestående af viferona og ganciclovir. Dosis af interferon er 5 millioner / m ², 3 gange om ugen.

Varigheden af behandlingen var 6 måneder hos 67 patienter, 9 i 11 og 12 måneder hos 7 børn. Kriterier for effektiviteten af interferonbehandling blev bestemt i overensstemmelse med EUROHEP's konsensus.

Kontrolgruppen bestod af 43 børn. Det omfattede 29 patienter med medfødt og 14-kronisk hepatitis af cytomegalovirus etiologi. Disse børn fik basalt terapi, herunder kun choleretic, vitaminpræparater og hepatoprotektorer.

Foruden klinisk og biokemisk kontrol blev cytomegalovirus replikationsaktivitet verificeret i sygdomsdynamikken.

Andelen af børn med kronisk CMV-hepatitis, som havde fuldstændig remission med viferonbehandling, var lav og nåede ikke 20%. Den kombinerede gruppe af børn, der havde remission, var dog 78,8% af det samlede antal behandlede børn. I denne remission var fraværende hos næsten 1/4 af patienterne. Det skal også bemærkes, at ingen i kontrolgruppen samtidig havde spontan remission.

En sammenlignende analyse af effektiviteten af viferonoterapi hos børn med medfødt og erhvervet CMV-hepatitis viste, at der ikke var signifikante forskelle i procentdelen af remission med viferonbehandling. Værdierne for p varierede fra p> 0,05 til p> 0,2.

For at besvare spørgsmålet om afhængigheden af hyppigheden af at opnå remission i cytomegalovirus hepatitis mod baggrunden af terapi fra behandlingsregimen blev tre grupper identificeret. Den første omfattede patienter, der modtog monoterapi viferonom sekundært - børn, som fik viferon i kombination med intravenøs immunoglobulin, og den tredje - der fik kombinationsbehandling viferonom og ganciclovir.

Der var ingen signifikante forskelle i resultaterne af behandlingen hos patienter fra forskellige grupper. Kun en tendens til en lavere cytolyse hos børn blev observeret på baggrund af kombineret behandling med viferon og intravenøse immunoglobuliner. Værdierne for p varierede fra p> 0,05 til p> 0,1.

Dette mønster observeres også ved evaluering af den replikative aktivitet af CMV i kronisk cytomegalovirus hepatitis hos børn, der modtog forskellige behandlingsregimer. Frekvensen af detektion af CMV DNA i løbet af dynamisk observation var praktisk talt uændret hos børn fra alle tre grupper. Kun en smule lavere replikativ aktivitet af CMV blev observeret hos patienter på baggrund af behandling med viferon i kombination med intravenøse immunoglobuliner. Værdierne for p varierede fra p> 0,05 til p> 0,2.

Forebyggelse

Specifik forebyggelse af CMV infektion er ikke udviklet. Eksperimentelt arbejde er på vej for at skabe vaccinen.

Anti-epidemiske foranstaltninger inden for infektion er ikke udført. I betragtning af den potentielle rolle parenteral infektion mekanisme i dannelsen af cytomegalovirus hepatitis, især vigtige er foranstaltninger til at bremse alle parenterale, herunder transfusion, infektion, anvendelse af engangsnåle, overholdelse af reglerne for sterilisering af kirurgiske instrumenter kan fuldstændig forhindre infektion med parenterale manipulationer.

For at forhindre infektion med cytomegalovirus under blodtransfusioner og dets komponenter er det nødvendigt at løse problemet med testning af doneret blod til CMV DNA.

[52], [53], [54], [55], [56],