Mitokondrie-sygdomme

Mitokondriesygdomme er en stor heterogen gruppe af arvelige sygdomme og patologiske tilstande forårsaget af forstyrrelser i mitokondriernes struktur, funktioner og vævsrespiration. Ifølge udenlandske forskere er hyppigheden af disse sygdomme hos nyfødte 1:5000.

ICD-10-kode

Metaboliske forstyrrelser, klasse IV, E70-E90.

Undersøgelsen af disse patologiske tilstandes natur begyndte i 1962, da en gruppe forskere beskrev en 30-årig patient med ikke-skjoldbruskkirtelhypermetabolisme, muskelsvaghed og høj basalstofskiftehastighed. Det blev foreslået, at disse ændringer var forbundet med forringede oxidative fosforyleringsprocesser i muskelvævets mitokondrier. I 1988 rapporterede andre forskere først opdagelsen af en mutation i mitokondrielt DNA (mtDNA) hos patienter med myopati og optisk neuropati. Ti år senere blev mutationer i nukleare gener, der koder for respiratoriske kædekomplekser, fundet hos små børn. Således blev en ny retning i strukturen af børnesygdomme dannet - mitokondriel patologi, mitokondrielle myopatier, mitokondriel encephalomyopati.

Mitokondrier er intracellulære organeller, der findes i form af flere hundrede kopier i alle celler (undtagen erytrocytter) og producerer ATP. Mitokondriernes længde er 1,5 μm, bredden er 0,5 μm. De fornyes kontinuerligt gennem hele cellecyklussen. Organellen har 2 membraner - en ekstern og en intern. Fra den indre membran strækker folder kaldet cristae sig indad. Det indre rum er fyldt med en matrix - cellens primære homogene eller finkornede stof. Den indeholder et ringmolekyle af DNA, specifikt RNA, granuler af calcium- og magnesiumsalte. Enzymer involveret i oxidativ fosforylering (et kompleks af cytokromer b, c, a og a3) og elektronoverførsel er fikseret på den indre membran. Dette er en energiomdannende membran, der omdanner den kemiske energi fra substratoxidation til energi, der akkumuleres i form af ATP, kreatinfosfat osv. Den ydre membran indeholder enzymer involveret i transport og oxidation af fedtsyrer. Mitokondrier er i stand til selvreproduktion.

Mitokondriernes hovedfunktion er aerob biologisk oxidation (vævsrespiration med brug af ilt af cellen) - et system til at udnytte energien fra organiske stoffer med gradvis frigivelse i cellen. I processen med vævsrespiration sker der en sekventiel overførsel af hydrogenioner (protoner) og elektroner gennem forskellige forbindelser (acceptorer og donorer) til ilt.

I processen med katabolisme af aminosyrer dannes kulhydrater, fedtstoffer, glycerol, kuldioxid, vand, acetyl-coenzym A, pyruvat, oxaloacetat og ketoglutarat, som derefter indgår i Krebs' cyklus. De resulterende hydrogenioner optages af adenin-nukleotiderne - adenin (NAD ⁺ ) og flavin (FAD ⁺ ) nukleotider. De reducerede coenzymer NADH og FADH oxideres i respirationskæden, som er repræsenteret af 5 respirationskomplekser.

Under elektronoverførselsprocessen akkumuleres energi i form af ATP, kreatinfosfat og andre makroerge forbindelser.

Respirationskæden er repræsenteret af 5 proteinkomplekser, der udfører hele den komplekse proces med biologisk oxidation (Tabel 10-1):

• 1. kompleks - NADH-ubiquinonreduktase (dette kompleks består af 25 polypeptider, hvoraf syntesen af 6 er kodet af mtDNA);
• 2. kompleks - succinat-ubiquinonoxidoreduktase (består af 5-6 polypeptider, inklusive succinatdehydrogenase, kun kodet af mtDNA);
• 3. kompleks - cytochrom C oxidoreduktase (overfører elektroner fra coenzym Q til kompleks 4, består af 9-10 proteiner, syntesen af et af dem er kodet af mtDNA);
• 4. kompleks - cytokromoxidase [består af 2 cytokromer (a og a3), kodet af mtDNA];
• 5. kompleks - mitokondriel H ⁺ -ATPase (består af 12-14 underenheder, udfører ATP-syntese).

Derudover overføres elektroner fra 4 fedtsyrer, der undergår beta-oxidation, af et elektrontransportprotein.

En anden vigtig proces finder sted i mitokondrierne - beta-oxidation af fedtsyrer, hvilket resulterer i dannelsen af acetyl-CoA og carnitinestere. I hver cyklus af fedtsyreoxidation forekommer der 4 enzymatiske reaktioner.

Det første trin leveres af acyl-CoA-dehydrogenaser (kort-, mellem- og langkædede) og 2 elektronbærere.

I 1963 blev det fastslået, at mitokondrier har deres eget unikke genom, som nedarves gennem moderlinjen. Det er repræsenteret af et enkelt lille ringkromosom på 16.569 bp, der koder for 2 ribosomalt RNA, 22 transfer-RNA og 13 underenheder af de enzymatiske komplekser i elektrontransportkæden (syv af dem tilhører kompleks 1, en til kompleks 3, tre til kompleks 4, to til kompleks 5). De fleste af de mitokondrieproteiner, der er involveret i oxidative fosforyleringsprocesser (ca. 70), er kodet af nukleart DNA, og kun 2% (13 polypeptider) syntetiseres i mitokondriematrixen under kontrol af strukturelle gener.

Strukturen og funktionen af mtDNA adskiller sig fra det nukleare genom. For det første indeholder det ikke introner, hvilket giver en høj gentæthed sammenlignet med nukleart DNA. For det andet indeholder det meste mRNA ikke 5'-3' utranslaterede sekvenser. For det tredje har mtDNA en D-løkke, som er dets regulatoriske region. Replikation er en totrinsproces. Forskelle i den genetiske kode for mtDNA fra nukleart DNA er også blevet identificeret. Det skal især bemærkes, at der er et stort antal kopier af førstnævnte. Hver mitokondrie indeholder fra 2 til 10 kopier eller mere. I betragtning af at celler kan indeholde hundredtusindvis af mitokondrier, er eksistensen af op til 10 tusinde kopier af mtDNA mulig. Det er meget følsomt over for mutationer, og i øjeblikket er 3 typer af sådanne ændringer blevet identificeret: punktmutationer af proteiner, der koder for mtDNA-gener (mit-mutationer), punktmutationer af mtDNA-tRNA-gener (sy/7-mutationer) og store omlejringer af mtDNA (p-mutationer).

Normalt er hele den cellulære genotype af mitokondriegenomet identisk (homoplasmi), men når der opstår mutationer, forbliver en del af genomet identisk, mens den anden del ændres. Dette fænomen kaldes heteroplasmi. Manifestationen af et mutantgen opstår, når antallet af mutationer når et vist kritisk niveau (tærskel), hvorefter der opstår en forstyrrelse af cellulære bioenergetiske processer. Dette forklarer, at ved minimale forstyrrelser vil de mest energiafhængige organer og væv (nervesystem, hjerne, øjne, muskler) lide først.

Symptomer på mitokondrielle sygdomme

Mitokondriesygdomme er karakteriseret ved en udtalt mangfoldighed af kliniske manifestationer. Da de mest energiafhængige systemer er muskel- og nervesystemerne, påvirkes de først, derfor udvikles de mest karakteristiske tegn.

Symptomer på mitokondrielle sygdomme

Klassifikation

Der findes ingen ensartet klassifikation af mitokondriesygdomme på grund af usikkerheden omkring bidraget fra nukleare genommutationer til deres ætiologi og patogenese. Eksisterende klassifikationer er baseret på to principper: mutantproteinets deltagelse i oxidative fosforyleringsreaktioner, og om mutantproteinet er kodet af mitokondrielt eller nukleart DNA.

Klassificering af mitokondrielle sygdomme

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Diagnose af mitokondrielle sygdomme

Morfologiske undersøgelser er af særlig betydning i diagnosticeringen af mitokondriepatologi. På grund af deres store informative værdi er muskelvævsbiopsi og histokemisk undersøgelse af de opnåede biopsier ofte nødvendig. Vigtig information kan opnås ved samtidig undersøgelse af materialet ved hjælp af lys- og elektronmikroskopi.

Diagnose af mitokondrielle sygdomme

[ 9 ], [ 10 ]

Behandling af mitokondriesygdomme

Effektiv behandling af mitokondrielle sygdomme er fortsat et uløst problem. Dette skyldes flere faktorer: vanskeligheder med tidlig diagnose, dårlig undersøgelse af individuelle led i sygdommenes patogenese, sjældenheden af visse former for patologi, sværhedsgraden af patientens tilstand på grund af læsionens multisystemiske karakter, hvilket komplicerer vurderingen af behandlingen, og manglen på et samlet syn på kriterierne for behandlingens effektivitet. Metoderne til lægemiddelkorrektion er baseret på den opnåede viden om patogenesen af individuelle former for mitokondrielle sygdomme.

Behandling af mitokondriesygdomme