Eosinofile lungesygdomme: årsager, symptomer, diagnose, behandling

Pulmonal eosinofili er en gruppe af tilstande, hvor eosinofiler ophobes i lungeparenkym og bronkoalveolær væske, ofte i forbindelse med perifer blodeosinofili, hvilket fører til inflammation, infiltrater og respiratoriske symptomer. Denne gruppe omfatter akutte og kroniske eosinofile pneumonier, allergisk bronkopulmonal mykose, lægemiddelinducerede og parasitære varianter samt pulmonale manifestationer af hypereosinofilt syndrom. [1]

Det kliniske billede varierer fra en fulminant debut med respirationssvigt ved akut eosinofil lungebetændelse til et subakut forløb med tilbagefald ved kronisk eosinofil lungebetændelse. Nøjagtig verifikation af årsagen er vigtig, da terapeutiske tilgange varierer, lige fra seponering af lægemidler og ormekurbehandling til systemiske glukokortikosteroider og målrettede biologiske lægemidler. [2]

En øget andel af eosinofiler i bronkoalveolær lavagevæske betragtes som et centralt diagnostisk træk. En tærskel på 20-25 procent understøtter stærkt diagnosen eosinofil alveolitis og hjælper med at differentiere den fra andre interstitielle og infektiøse processer. Fortolkningen skal dog tage højde for konteksten, herunder tidspunktet for sygdommen, medicinforbrug og samtidige infektioner. [3]

Klassificering efter ætiologi og fænotype forbedrer prognose og behandlingsvalg. Nyere undersøgelser understreger rollen af en tværfaglig tilgang, der involverer en pulmonolog, radiolog, patolog og specialist i infektionssygdomme, for at opnå præcis klassificering og risikovurdering af tilbagefald eller fibrose. [4]

Epidemiologi

Pulmonal eosinofili er relativt sjælden og tegner sig for en lille andel af alle interstitielle lungesygdomme, men dens forekomst varierer fra region til region på grund af forskelle i eksponering, parasitbelastning og befolkningens lægemiddelprofil. Allergisk bronkopulmonal mykose tegner sig for en betydelig andel af tilfældene hos patienter med astma. [5]

Akut eosinofil lungebetændelse er mere almindelig hos unge voksne og kan udløses af intens miljøeksponering, herunder ændringer i indåndingsmønstre, såsom hurtigt stigende tobaksrygning eller eksponering for aerosoler. Sygdommen kan udvikle sig inden for få dage og kræve akut behandling. [6]

Kronisk eosinofil lungebetændelse er mere almindelig hos midaldrende kvinder, er ofte forbundet med astma og er karakteriseret ved en tendens til tilbagefald, når glukokortikosteroider seponeres eller hurtigt nedtrappes. Dette lægger en belastning på sundhedssystemet på grund af langvarig overvågning og gentagne behandlingskure. [7]

Fremkomsten af målrettede terapier, herunder anti-interleukin-5 og anti-interleukin-5 receptorlægemidler, har udvidet mulighederne for refraktære tilfælde, men sådanne behandlinger fokuserer stadig på begrænsede undergrupper og kræver udvælgelse baseret på fænotype og lægemiddeltilgængelighed. [8]

Årsager

Det ætiologiske spektrum omfatter ikke-infektiøse immunprocesser, infektioner, lægemidler og systemiske sygdomme. Ikke-infektiøse årsager omfatter idiopatiske akutte og kroniske former, allergisk bronkopulmonal mykose, eosinofil granulomatose med polyangiitis og eosinofile astma-fænotyper. Infektiøse årsager er overvejende parasitære, mindre almindeligt bakterielle eller svampeagtige. [9]

Lægemiddelinduceret eosinofil lungebetændelse er blevet beskrevet med en bred vifte af lægemidler, fra antibiotika til ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler og antineoplastiske midler. Ved mistanke om dette bør lægemidlet straks seponeres, og responsen bør vurderes efter behandling. [10]

Allergisk bronkopulmonal mykose, oftest forårsaget af aspergilli, udvikles hos patienter med astma eller cystisk fibrose. Den er karakteriseret ved immun hyperreaktivitet over for svampeantigener, hvilket resulterer i dannelse af slimpropper og bronkiektasi, hvilket fører til eosinofil inflammation, eksacerbationer og progressiv bronkial ombygning. [11]

Parasitinfektioner, der migrerer gennem lungerne, kan forårsage udtalt blodeosinofili og lungesymptomer. I endemiske områder og med en relevant rejsehistorik bør parasitære årsager udelukkes, før immundæmpning påbegyndes. [12]

Risikofaktorer

Akut eosinofil lungebetændelse er blevet forbundet med intens inhalationseksponering – for eksempel pludselig opstart eller stigning i rygning, eksponering for røg eller aerosoler. I nogle tilfælde har ændringer i inhalationsmønstre over en kort periode været den udløsende faktor. [13]

Ved kronisk eosinofil lungebetændelse er samtidig astma og atopi risikofaktorer. Tilbagefald er mere sandsynlige ved hurtig dosisreduktion eller for tidlig seponering af glukokortikosteroider, samt ved fortsat eksponering for allergener i hjemmet. [14]

Ved allergisk bronkopulmonal mykose spiller kolonisering af luftvejene med svampe og sensibilisering over for dem en nøglerolle. Tilstedeværelsen af bronkiektasi, høje immunoglobulin E-koncentrationer og eosinofili i blodet øger sandsynligheden for diagnose og et ugunstigt forløb med hyppige eksacerbationer. [15]

Parasitære årsager bliver mere almindelige, når man rejser til endemiske områder, arbejder med dyr og spiser utilstrækkeligt tilberedt mad. Rettidig indsamling af en epidemiologisk historie hjælper med at undgå fejlagtig immundæmpning. [16]

Patogenese

Eosinofiler, aktiveret af cytokinkaskader, primært interleukin-5, migrerer ind i lungevævet, hvor de frigiver inflammatoriske mediatorer, øger vaskulær permeabilitet og understøtter alveolære infiltrater. Hvis udløseren fortsætter, udvikles kronisk inflammation med risiko for ombygning og nedsat diffusionskapacitet. [17]

Ved allergisk bronkopulmonal mykose er immunoglobulin E-medierede og ikke-immunoglobulin E-afhængige mekanismer involveret i dannelsen af slimpropper, bronkiektasi og aflejring af svampeelementer, hvilket opretholder eosinofil inflammation og bronkial obstruktion. [18]

Lægemiddelinducerede og parasitære varianter udløser en lignende terminal løkke af eosinofilaktivering, men eliminering af den forårsagende faktor kan hurtigt afbryde kaskaden. Dette forklarer den udtalte steroidfølsomhed hos mange former, når udløseren er elimineret. [19]

I en række tilfælde med svær astma og kronisk eosinofil lungebetændelse fører målrettet undertrykkelse af interleukin-5 eller dets receptor til en reduktion af eosinofil inflammation og en steroidbesparende effekt, hvilket bekræfter denne akses nøglerolle. [20]

Symptomer

Akut eosinofil lungebetændelse viser sig med feber, tiltagende åndenød, tør hoste, muskelsmerter og undertiden hurtigt udviklende respirationssvigt. Hospitalsindlæggelse og iltstøtte er ofte nødvendig. Symptomerne udvikler sig over flere dage. [21]

Kronisk eosinofil lungebetændelse udvikler sig subakut med et ugentligt eller månedligt forløb og er karakteriseret ved en uproduktiv hoste, åndenød under anstrengelse, nattesved og vægttab. Symptomerne forbedres hurtigt med glukokortikosteroider, men har tendens til at vende tilbage, når dosis reduceres. [22]

Allergisk bronkopulmonal mykose ledsages af astmaforværringer, produktiv hoste med slimpropper, hvæsen og undertiden hæmoptyse. Langvarig progression fører til bronkiektasi og en forringelse af livskvaliteten. [23]

Lægemiddelinducerede og parasitære varianter kan efterligne infektiøs lungebetændelse. Tilstedeværelsen af blodeosinofili, en tilsvarende sygehistorie og karakteristiske tomografiske træk bør tyde på en eosinofil karakter af processen. [24]

Former og stadier

Der skelnes mellem idiopatiske former: akut og kronisk eosinofil lungebetændelse, såvel som sekundære former: allergisk bronkopulmonal mykose, lægemiddelinducerede og parasitære varianter, eosinofil granulomatose med polyangiitis og pulmonale manifestationer af hypereosinofilt syndrom. Klassificering efter ætiologi styrer diagnose og behandling. [25]

Den akutte form manifesterer sig som en hurtigt progressiv læsion med udtalt alveolær inflammatorisk aktivitet, ofte med normal eller moderat blodeosinofili ved debut, men med en høj andel af eosinofiler i bronkoalveolær lavage. Den kroniske form har en langsommere progression og udtalt blodeosinofili. [26]

Allergisk bronkopulmonal mykose er karakteriseret ved eksacerbations- og remissionsfaser på baggrund af underliggende astma, muligvis progredierende til bronkiektasi og fikseret obstruktion. Tidlig diagnose og svampedræbende behandling kombineret med en antiinflammatorisk strategi reducerer risikoen for strukturelle ændringer. [27]

Sværhedsgraden bestemmes af sværhedsgraden af respirationssvigt, mængden af infiltrater, lungefunktionen og niveauet af eosinofili, hvilket bruges til at vælge behandlingsintensiteten og monitoreringshyppigheden. [28]

Komplikationer og konsekvenser

Uden rettidig diagnose og behandling kan respirationssvigt forværres, sekundær infektion kan udvikles, og pulmonal hypertension kan udvikles. I den akutte form kan disse hændelser udvikle sig hurtigt og kræve intensiv behandling. [29]

Den kroniske form er tilbøjelig til tilbagefald, hvilket medfører steroidoverbelastning og tilhørende bivirkninger, herunder metaboliske forstyrrelser, osteoporose og risiko for infektioner. Dette stimulerer søgningen efter steroidbesparende strategier, herunder inhalerede midler og biologisk behandling. [30]

Allergisk bronkopulmonal mykose forårsager bronkiektasi, slimpropper og fikseret obstruktion, hvilket forværrer prognosen og øger risikoen for hospitalsindlæggelse. Tilbagevendende infektioner kræver langvarig observation og kompleks behandling. [31]

Forsinket udelukkelse af en parasitisk årsag kan føre til uhensigtsmæssig immundæmpning og alvorlige komplikationer. Derfor bør passende testning udføres, før systemiske steroider påbegyndes hos risikopatienter. [32]

Diagnostik

Diagnosen er baseret på en kombination af klinisk præsentation, laboratoriedata, billeddannelse og bronkoskopi med bronkoalveolær lavage. Et forhøjet eosinofiltal i bronkoalveolær væske understøtter stærkt diagnosen pulmonal eosinofili. For den akutte form er værdier på mindst 25 procent typiske, selvom tærsklerne varierer efter stadie. [33]

Kriterier for akut eosinofil lungebetændelse omfatter akut indsættende luftvejssygdom inden for 1 måned, bilaterale infiltrater ved billeddannelse, hypoxæmi, eosinofili i bronkoalveolær skyllevæske og udelukkelse af alternativer, herunder infektioner. Disse kendetegn hjælper med at skelne den fra andre akutte interstitielle processer.[34]

Kronisk eosinofil lungebetændelse er karakteriseret ved perifere subpleurale infiltrater på high-definition computertomografi (HDCT), udtalt blodeosinofili og en hurtig respons på glukokortikosteroider med risiko for tilbagefald ved dosisreduktion. Verifikation af den forårsagende faktor er fortsat afgørende. [35]

Hvis der er mistanke om allergisk bronkopulmonal mykose, anvendes kriterier, der tager højde for sensibilisering over for svampeantigener, forhøjede niveauer af immunoglobulin E, blodeosinofili og karakteristiske ændringer på computertomografi - central bronkiektasi og slimpropper. [36]

Test og instrumentel diagnostik

En komplet blodtælling med leukocyttal, biokemiske og inflammationsmarkører, sputumanalyse og immunologiske tests for sensibilisering over for svampeantigener er obligatoriske, hvis der er mistanke om allergisk bronkopulmonal mykose. Hvis der er risiko for parasitose, udføres serologi og andre specifikke tests. [37]

HDCT-scanninger (High-definition computertomografi) i den akutte form viser diffuse matglasopaciteter og konsoliderede områder, mens der i den kroniske form er perifere subpleurale infiltrater til stede, undertiden kaldet "omvendt tegn" på grund af deres perifere fordeling. Bronkiektasi og slimpropper er karakteristiske for allergisk bronkopulmonal mykose. [38]

Bronkoskopi med bronkoalveolær lavage er et vigtigt trin i at bekræfte eosinofil alveolitis, udelukke infektion og vejlede videre behandling. Opfølgende undersøgelser anvendes i tilfælde af langvarig eller tilbagevendende sygdom. [39]

Funktionelle respirationstests afslører ofte restriktive ændringer i lungebetændelse og en obstruktiv komponent i allergisk bronkopulmonal mykose og astma. Ændringer i forceret vitalkapacitet og diffusionskapacitet afspejler behandlingens effektivitet og risikoen for tilbagefald. [40]

Differentialdiagnose

De primære alternativer omfatter infektiøse lungebetændelser, andre interstitielle lungesygdomme, pulmonalt hæmoratisk syndrom, vaskulitis, overfølsomhedspneumonitis og lægemiddelinducerede skader. En sammenligning af klinisk præsentation, data om bronkoalveolær lavage, serologi og billeddannelse kan bidrage til at indsnævre feltet. [41]

I tilfælde af akut debut med hypoxæmi skelnes der mellem akut respiratorisk distresssyndrom, virale og atypiske infektioner. En høj andel af eosinofiler i bronkoalveolærvæsken og en hurtig reaktion på steroider understøtter den eosinofile natur. [42]

Den kroniske variant skal skelnes fra sarkoidose, hypersensitivitetspneumonitis og organiserende lungebetændelse. Perifer fordeling af infiltrater og udtalt blodeosinofili med en hurtig steroidrespons er typiske for kronisk eosinofil lungebetændelse. [43]

Ved allergisk bronkopulmonal mykose skal isoleret astma og andre årsager til bronkiektasi udelukkes. Tilstedeværelsen af sensibilisering over for svampeantigener og den radiologiske triade gør diagnosen mere sandsynlig og styrer behandlingen. [44]

Behandling

Grundprincippet er eliminering af den forårsagende faktor. I tilfælde af en medicinsk variant kræves øjeblikkelig seponering af lægemidlet; i tilfælde af en parasitisk ætiologi anbefales specifik ormekurbehandling. I alle tilfælde tages behovet for og varigheden af antiinflammatorisk behandling i betragtning. [45]

Ved akut eosinofil lungebetændelse giver systemiske glukokortikosteroider hurtig klinisk og radiologisk forbedring hos de fleste patienter. Iltstøtte og tidlig eskalering i tilfælde af forværring er afgørende. Behandlingsvarigheden individualiseres baseret på symptomregression. [46]

Kronisk eosinofil lungebetændelse reagerer godt på glukokortikosteroider, men tilbagefald er almindelige ved hurtig seponering. Derfor diskuteres langsom dosisreduktion, brug af højdosis inhalerede steroider som en steroidbesparende mulighed og regelmæssig overvågning. Biologiske lægemidler, især anti-interleukin-5 og anti-interleukin-5 receptor, undersøges for refraktære tilfælde. [47]

Allergisk bronkopulmonal mykose behandles med systemiske glukokortikosteroider og svampedræbende midler, og de nuværende retningslinjer tillader både monoterapi med hver klasse i specifikke kliniske situationer og kombinationer heraf. I refraktære tilfælde diskuteres anti-immunoglobulin-E og anti-interleukin-5 strategier efter behov. [48]

Forebyggelse

Forebyggelse omfatter rationel lægemiddeladministration baseret på sikkerhedsprofil, tidlig genkendelse af bivirkninger og patientuddannelse i at rapportere nye symptomer efter behandlingsstart. I endemiske områder er sanitære og hygiejniske foranstaltninger samt kostanbefalinger vigtige. [49]

For patienter med allergisk bronkopulmonal mykose er forebyggelse af tilbagefald baseret på astmakontrol, omtanke for omgivelserne, regelmæssig overvågning og rettidig optrapning af behandlingen ved tegn på eksacerbation. Individuelle planer for nedtrapning af steroidbehandling hjælper med at reducere risikoen for tilbagefald. [50]

Vejrudsigt

Ved akut eosinofil lungebetændelse er prognosen gunstig ved tidlig påbegyndelse af steroidbehandling og fravær af alvorlige komplikationer. De fleste patienter opnår fuldstændig remission, selvom overvågning for tilbagefald og udelukkelse af den forårsagende faktor er påkrævet. [51]

Den kroniske form er tilbøjelig til tilbagefald, men med kontrolleret dosisreduktion, steroidbesparende strategier og målrettet behandling hos refraktære patienter er det muligt at opretholde remission og reducere den kumulative steroidbelastning. Ved allergisk bronkopulmonal mykose afhænger prognosen af at kontrollere inflammation og forebygge strukturelle ændringer i bronkierne. [52]

Tabeller

Tabel 1. Klassificering af pulmonal eosinofili

Kategori	Eksempler	Nøglefunktioner
Idiopatisk	Akut og kronisk eosinofil lungebetændelse	Akut - hurtigt indsættende, kronisk - subakut forløb og tilbagefald
Smitsom	Parasitinfektioner med en pulmonal fase	Ofte udtalt blodeosinofili, epidemiologisk historie
Medicinsk	Antibiotika, antitumormidler, andre klasser	Bedring efter seponering af det mistænkte lægemiddel
Immun	Allergisk bronkopulmonal mykose, eosinofil granulomatose med polyangiitis	Sensibilisering over for svampeantigener, bronkiektasi, systemiske manifestationer ved vaskulitis

Tabel 2. Diagnostiske landemærker for bronkoalveolær lavage

Indikator	Omtrentlige tærskler	Kommentar
Eosinofiltal	≥ 20-25 procent understøtter diagnosen	Særligt informativ i akut form
Mikrobiologi	Udelukkelse af infektioner	Vigtigt før opstart af immundæmpning
Dynamik	Fald under behandlingen	Bruges til at overvåge respons

Tabel 3. Computertomografiske mønstre

Nosologi	Almindelige tegn	Praktisk tip
Akut eosinofil lungebetændelse	Dobbeltsidet frostet glas, tætninger	Korrelerer med akut alveolær inflammation
Kronisk eosinofil lungebetændelse	Perifere subpleurale infiltrater	Hurtig respons på steroider, risiko for tilbagefald
Allergisk bronkopulmonal mykose	Central bronkiektasi, slimpropper	Forbundet med astma og svampesensibilisering

Tabel 4. Behandling efter ætiologi

Situation	Første linje	Derudover	Noter
Akut eosinofil lungebetændelse	Systemiske glukokortikosteroider	Iltunderstøttende terapi	Hurtig klinisk respons
Kronisk eosinofil lungebetændelse	Langsomt nedtrapede glukokortikosteroider	Høje doser af inhalerede steroider, biologiske lægemidler mod tilbagefald	Tilbagefaldskontrol og steroidbesparelse
Allergisk bronkopulmonal mykose	Glukokortikosteroider eller svampedræbende lægemidler	Kombination af klasser, biologiske præparater i henhold til indikationer	Følg de nuværende anbefalinger

Tabel 5. Røde flag til fordel for en alternativ diagnose

Tegn	Muligt alternativ	Handling
Fravær af eosinofili i bronkoalveolær væske	Andre interstitielle sygdomme, infektioner	Udvid søgningen, udsæt immundæmpning
Lokal kavitation, udtalt neutrofili	Bakteriel eller svampeinfektion	Målrettet mikrobiologi, antiinfektiøs behandling
Hæmoptyse med anæmi	Pulmonal blødning, vaskulitis	Immunologisk profil, konsultation med en reumatolog

Tabel 6. Tilbagefald og steroidbesparende tilgange ved kronisk eosinofil lungebetændelse

Strategi	Evidensgrundlag	Forventet effekt
Langsom nedtrapning af glukokortikosteroider	Historiske kohorteobservationer	Reduktion af hyppigheden af tilbagefald
Høje doser af inhalerede steroider	Observationsdata og tidlige studier	Reduktion af systembelastning
Anti-interleukin-5 og anti-interleukin-5 receptor	Caseserier og anmeldelser	Reduceret recidiv og steroidbehov

Ofte stillede spørgsmål

• Hvor pålidelig er analyse af bronkoalveolær væske?

En høj andel af eosinofiler i bronkoalveolær væske er et stærkt støttende tegn, især ved akut debut. Resultatet skal dog fortolkes under hensyntagen til det kliniske billede og udelukkelse af infektioner. [53]

• Er systemiske steroider altid nødvendige?

I akutte tilfælde gør de det næsten altid, da de hurtigt forbedrer tilstanden. I kroniske tilfælde ja, men dosisreduktionsstrategien vælges individuelt, idet der tilføjes inhalerede steroider og biologiske lægemidler overvejes hos refraktære patienter. [54]

• Hvornår bør man overveje allergisk bronkopulmonal mykose?

Ved astma, forhøjet immunoglobulin E, blodeosinofili, slimpropper og central bronkiektasi på CT-scanning. Nuværende retningslinjer beskriver detaljerede diagnostiske og behandlingsalgoritmer. [55]

• Er der en rolle for biologisk terapi?

Ja, i tilfælde af tilbagevendende kronisk eosinofil lungebetændelse og alvorlige eosinofile astma-fænotyper er anti-interleukin-5 og anti-interleukin-5 receptor-lægemidler mulige, som kan reducere den systemiske steroidbelastning. Beslutningen træffes efter udelukkelse af sekundære årsager. [56]