Hypofyseanæmi (hypopituitarisme) hos børn

De metaboliske virkninger af somatotropisk hormon (STH) er komplekse og manifesterer sig afhængigt af anvendelsesstedet. Væksthormon er det primære hormon, der stimulerer lineær vækst. Det fremmer knoglevækst i længden, vækst og differentiering af indre organer samt udvikling af muskelvæv.

Væksthormonmangel udvikler sig som følge af en primær forstyrrelse i udskillelsen af væksthormon i hypofysen eller som følge af en forstyrrelse i hypothalamusreguleringen.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Årsager af hypofysær nannisme hos et barn.

Organismens vækst styres af en lang række faktorer. Væksthæmning kan være forårsaget af genetiske defekter i den endokrine regulering, somatiske kroniske sygdomme og social ulempe. Hormonel regulering af vækstprocesser udføres ved interaktionen mellem somatotropin, skjoldbruskkirtelhormoner, insulin, glukokortikoider, binyrebarkandrogener og kønshormoner. Utilstrækkelighed af en af dem (nedsat sekretion eller nedsat optagelse) kan bestemme den ene eller den anden kliniske variant af væksthæmning.

Ætiologien for hypofyse er meget forskelligartet.

• Medfødt væksthormonmangel.
  • Arvelig (patologi i væksthormongenet, hypofysetranskriptionsfaktoren, STH-RH-receptorgenet).
  • Idiopatisk GH-RH-mangel.
  • Defekter i udviklingen af hypothalamus-hypofysesystemet.
• Erhvervet væksthormonmangel.
  • Tumorer i hypothalamus og hypofysen (kraniopharyngeom, hamartom, neurofibrom, germinom, hypofyseadenom).
  • Tumorer i andre dele af hjernen (optisk chiasmgliom).
  • Skader.
  • Infektionssygdomme (viral, bakteriel encefalitis og meningitis, uspecifik hypofysitis).
  • Suprasellære arachnoideacyster, hydrocephalus.
  • Vaskulær patologi (aneurismer i hypofysen, hypofyseinfarkt).
  • Bestråling af hoved og hals.
  • Toksiske virkninger af kemoterapi.
  • Infiltrative sygdomme (histiocytose, sarkoidose).
  • Forbigående (konstitutionel forsinkelse i vækst og pubertet, psykosocial dværgvækst).
• Perifer resistens over for væksthormonets virkning.
  • Patologi (mutationer) af væksthormonreceptorgenet (Larons syndrom, afrikansk pygmæ-dværgvækst).
  • Biologisk inaktivt væksthormon.
  • Insulinlignende vækstfaktor (IGF-1) resistens.

[ 4 ], [ 5 ]

Patogenese

Væksthormonmangel fører til nedsat syntese af insulinlignende vækstfaktorer (proteinsyntesestimulatorer), fibroblastvækstfaktor (stimulerer deling af bruskceller, bindevæv i ledbånd, led), epidermal vækstfaktor i huden, blodpladevækstfaktorer, leukocytter, erythropoietin, nerver osv. i lever, nyrer og andre organer. Glukoseudnyttelsen falder, lipolyse og glukoneogenese hæmmes. Nedsat sekretion af gonadotropiner, TSH, ACTH fører til nedsat funktion af skjoldbruskkirtlen, binyrebarken og kønskirtlerne.

Kombineret mangel på væksthormon, TSH og prolaktin, forårsaget af en genetisk defekt i Pit-1-genet (eller hypofysespecifik transkriptionsfaktor), fører til symptomer på hypothyroidisme på baggrund af betydelig væksthæmning; bradykardi, forstoppelse, tør hud og manglende seksuel udvikling kan observeres.

En genetisk defekt i Prop-1-genet ledsages af mangel på prolaktin, TSH, ACTH, luteotropisk (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH)-sekretion sammen med væksthormonmangel. Når Pit-1- og Prop-1-generne forstyrres, udvikles væksthormonmangel først, efterfulgt af forstyrrelse af sekretionen af andre adenohypofysehormoner.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Symptomer af hypofysær nannisme hos et barn.

Patienter uden synlig hypofyseskade på baggrund af en kraftig væksthæmning, vækstrateforsinkelse og knoglemodning er karakteriseret ved normale kropsproportioner. Børnelægen bør tegne en vækstkurve for hvert barn med væksthæmning. Væksthæmning ses hos nogle børn ved årets udgang, men oftere bliver væksthæmningen tydelig og når tre standardafvigelser fra den gennemsnitlige højde hos jævnaldrende inden 2-4 år. Små ansigtstræk, tyndt hår, høj stemme, rundt hoved, kort hals, små hænder og fødder er karakteristiske. Kropstypen er infantil, slap, tør hud med et gulligt skær. Kønsorganerne er underudviklede, sekundære seksuelle karakteristika er fraværende. Symptomatisk hypoglykæmi ses undertiden, normalt på tom mave. Intelligensen lider som regel ikke.

Med udviklingen af destruktive processer i hypothalamus-hypofysen udvikles dværgvækst i alle aldre. I dette tilfælde stopper væksten, asteni opstår. Puberteten opstår ikke, og hvis den allerede er begyndt, kan den gå tilbage. Nogle gange opstår symptomer på diabetes insipidus - tørst, polyuri. En voksende tumor kan forårsage hovedpine, opkastning, synshandicap, kramper. Normalt går væksthæmning forud for forekomsten af neurologiske symptomer.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Diagnosticering af hypofysær nannisme hos et barn.

Identifikationen af væksthæmning er primært baseret på antropometriske data: standardafvigelseskoefficienten (SD) for vækst er under -2 for kronologisk alder og køn, vækstraten er mindre end 4 cm pr. år, og kropstypen er proportional.

Instrumentel forskning

Forsinket knoglealder er typisk (mere end 2 år i forhold til kronologisk alder). Morfologiske ændringer i hypothalamus-hypofyseregionen afsløres ved MR-scanning (hypoplasi eller aplasi i hypofysen, ruptursyndrom i hypofysen, neurohypofysens ektopi, samtidige anomalier).

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Laboratorieforskning

Diagnose af væksthormonmangel omfatter stimuleringstest. En enkelt bestemmelse af væksthormon i blodet til diagnose af somatotropisk mangel har ingen diagnostisk værdi på grund af sekretionens episodiske natur. Væksthormon frigives til blodet af somatotrofer hvert 20.-30. minut. STH-stimulerende test er baseret på forskellige lægemidlers evne til at stimulere sekretionen af væksthormon, disse omfatter insulin, arginin, dopamin, STH-RH, clonidin. Clonidin ordineres i en dosis på 0,15 mg/m² ^{kropsoverflade}, blodprøver tages hvert 30. minut i 2,5 timer. Total somatotropisk mangel diagnosticeres i tilfælde af væksthormonfrigivelse på baggrund af stimulering på mindre end 7 ng/ml, delvis mangel - ved maksimal frigivelse fra 7-10 ng/ml.

Bestemmelse af insulinlignende vækstfaktorer - IGF-1, IGF-2 og IGF-bindende protein-3 - er en af de mest diagnostisk signifikante tests til verificering af dværgvækst. STH-mangel er tæt korreleret med reducerede niveauer af IGF-1, IGF-2 og IGF-bindende protein-3.

Differential diagnose

Differentialdiagnostik af somatotropisk insufficiens udføres ved konstitutionel vækst- og pubertetsretardering. Et barn af forældre med en historie med vækst- og pubertetsretardering har stor sandsynlighed for at arve dette udviklingsmønster.

Sådanne børn har normal vægt og højde ved fødslen, vokser normalt op til 2 år, hvorefter vækstraten falder. Knoglealder svarer som regel til vækstalderen. Vækstraten er ikke mindre end 5 cm om året. Stimulationstests viser en betydelig frigivelse af væksthormon (mere end 10 ng/ml), men den integrerede daglige sekretion af væksthormon er reduceret. Puberteten forsinkes af den forsinkede knoglealder. Tidspunktet for opnåelse af den endelige højde forskydes i tid, den endelige højde er normalt normal uden hormonbehandling.

Den vanskeligste differentialdiagnose er ved syndromiske former for kort statur:

Larons syndrom er et syndrom med receptorufølsomhed over for væksthormon. Det molekylære grundlag for denne sygdom er forskellige typer mutationer i STH-receptorgenet. I dette tilfælde er udskillelsen af væksthormon ikke nedsat, men der er receptorufølsomhed over for væksthormon på niveau med målvævet. Kliniske symptomer ligner dem hos børn med medfødt væksthormonmangel.

Hormonelle karakteristika omfatter høje eller normale basale niveauer af væksthormon i blodet, hyperergisk væksthormonrespons på STH-stimulerende tests, lave niveauer af IGF og IGF-bindende protein-3 i blodet.

For at diagnosticere Larons syndrom anvendes en IGF-1-stimulerende test - introduktion af et væksthormonpræparat og bestemmelse af IGF-1- og IGF-BP-3-niveauer initialt og en dag efter testens afslutning. Hos børn med Larons syndrom er der ingen stigning i IGF på baggrund af stimulering, i modsætning til børn med hypofysedværgvækst.

Allerede i den første fase af differentialdiagnostisk søgning hos børn med væksthæmning, muliggør klinisk undersøgelse identifikation af patienter med syndromisk dværgvækst, da mange former for kromosomal patologi er karakteriseret ved en typisk fænotype. Dette er dog ikke en særlig simpel opgave, da der er mere end 200 kendte medfødte genetiske syndromer ledsaget af lav statur.

Shereshevsky Turner syndrom er et gonadalt dysgenesissyndrom. Hyppigheden er 1:2000-1:2500 nyfødte. Kromosomafvigelser:

• komplet monosomi 45X0 (57%);
• isokromosom 46X(Xq) (17%);
• mosaikmonosomi 45X0/46XX;
• 45X0/47XXX (12%);
• mosaikmonosomi med tilstedeværelsen af Y-kromosom 45X0/45XY (4%), osv.

Kliniske symptomer omfatter dværgvækst, tøndeformet brystkasse, bredt fordelte brystvorter, lav hårvækst på bagsiden af nakken, alarfolder på nakken, kort hals, gotisk gane, ptose, mikrognati, valgusdeviation af albuerne, multiple pigmenterede nævi, lymfødem i hænder og fødder hos nyfødte.

Associerede sygdomme: aorta- og aortaklapdefekter, urinvejsdefekter, autoimmun thyroiditis, alopeci, nedsat kulhydrattolerance.

For at stimulere vækst er behandling med rekombinant væksthormon indiceret. Seksuel udvikling er mulig på baggrund af erstatningsterapi med østrogen- og progesteronpræparater.

Noonan syndrom. Sygdommen er sporadisk, men autosomal dominant arv er mulig. Fænotypen ligner den ved Shereshevsky-Turner syndrom. Karyotypen er normal. Kryptorkisme og forsinket pubertet hos drenge, defekter i højre hjertehalvdel er observeret. Mental retardering observeres hos 50% af patienterne. Den endelige højde for drenge er 162 cm, pigers - 152 cm.

Cornelia de Lange syndrom omfatter væksthæmning fra fødslen, mental retardering, sammenvoksede øjenbryn, ptose, lange, buede øjenvipper, mikrogeni, en lille næse med fortil åbne næsebor, tynde læber, lavt placerede ører, hypertrichose, lav hårvækst på pande og hals, syndaktyli, begrænset albuemobilitet, skeletal asymmetri, kryptorkisme.

Silver-Russell syndrom omfatter intrauterin væksthæmning, skeletal asymmetri, forkortelse og krumning af femtefingeren, trekantet ansigt, smalle læber med hængende hjørner, for tidlig pubertet, medfødt dislokation af hofterne, nyreanomalier, hypospadi og mental retardering (hos nogle patienter).

Progeria - Hutchinson-Gilford syndrom - er karakteriseret ved træk ved for tidlig aldring, der udvikler sig fra 2-3-årsalderen, med en gennemsnitlig forventet levetid på 12-13 år.

Mange kroniske sygdomme er forbundet med betydelig væksthæmning. Hypoksi, stofskifteforstyrrelser og langvarig forgiftning fører til, at det er umuligt at realisere de biologiske virkninger af hormoner, der regulerer vækstprocesser, på trods af deres tilstrækkelige koncentrationer i kroppen. I dette tilfælde aftager vækstraten som regel fra starten af en somatisk sygdom, der er en forsinkelse i den seksuelle udvikling, og knoglealderen halter moderat bagefter den kronologiske alder. Sådanne sygdomme omfatter:

• sygdomme i skeletsystemet - achondroplasi, hypochondroplasi, osteogenesis imperfecta, mesolitisk dysplasi;
• tarmsygdomme - Crohns sygdom, cøliaki, malabsorptionssyndrom, cystisk fibrose i bugspytkirtlen;
• ernæringsforstyrrelser - proteinmangel (kwashiorkor), vitaminmangel, mineralmangel (zink, jern);
• nyresygdomme - kronisk nyresvigt, nyredysplasi, Fanconi nefronoftis, renal tubulær acidose, nefrogen diabetes insipidus;
• hjerte-kar-sygdomme - hjerte- og kardefekter, medfødt og tidlig carditis;
• metaboliske sygdomme - glykogenoser, mukopolysakkaridoser, lipoidoser;
• blodsygdomme - seglcelleanæmi, thalassæmi, hypoplastisk FA;
• sygdomme i det endokrine system - hypothyroidisme, gonadal dysgenese, Cushings syndrom, PPR, ukompenseret diabetes mellitus.

Behandling af hypofysær nannisme hos et barn.

Ved somatotropisk mangel er konstant substitutionsbehandling med humant væksthormon nødvendig. Siden 1985 er rekombinante væksthormonpræparater blevet anvendt. Genotropin (Pfaizer), Saizen (Serono), Humatrop (Ely Lilly), Norditropin (NovoNordisk) er godkendt til brug. Indikationen for deres anvendelse er en væksthormonmangel bekræftet ved hormonelle tests. Behandling af hypofysedværgvækst fortsætter, indtil vækstzonerne er lukkede, eller en socialt acceptabel højde er opnået. For piger er dette 155 cm, for drenge - 165 cm.

Kontraindikationer: ondartede neoplasmer, progressiv vækst af intrakranielle tumorer.

Kriteriet for effektiviteten af behandlingen af hypofysedværgvækst er en stigning i barnets vækstrate. I det første år vokser barnet fra 8 til 13 cm i højden, derefter 5-6 cm om året. Behandling med væksthormon fører ikke til accelereret modning af skelettet, og puberteten begynder ved den passende knoglealder.

Hos børn med panhypopituitarisme er det, udover behandling med væksthormon, nødvendigt med substitutionsterapi med andre hormoner - natriumlevothyroxin, glukokortikosteroider, desmopressin. Ved gonadotropinmangel ordineres kønshormoner. Hos børn med panhypopituitarisme med sen behandling med væksthormon udføres stimulering af puberteten i den fjerne periode for at realisere barnets vækstpotentiale.

Vejrudsigt

Substitutionsterapi med væksthormonpræparater og rettidig administration af skjoldbruskkirtel-, binyre- og kønshormonpræparater bestemmer en gunstig prognose for levetid og arbejdsevne hos børn med medfødte former for hypofyse. Ved erhvervede destruktive processer i hypofysen afhænger prognosen af den patologiske process art og resultaterne af kirurgisk indgreb.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]