Cøliaki: gluten enteropati, symptomer og behandling

Cøliaki er en autoimmun sygdom i tyndtarmen, der udløses af gluten (et protein, der findes i hvede, rug og byg) hos genetisk prædisponerede individer (bærere af HLA-DQ2/DQ8). Den er karakteriseret ved specifik serologi, varierende grader af mukosal villusatrofi og et klinisk respons på en livslang glutenfri diæt. Sygdommen kan opstå i alle aldre og påvirke flere organer, så den kliniske præsentation spænder fra "stille" former til alvorlig malabsorption. [1]

I løbet af det seneste årti er diagnostikken blevet mere præcis: standarden er antistoffer mod vævstransglutaminase IgA (anti-tTG IgA) med obligatorisk måling af total IgA, bekræftelse med endomysiale antistoffer (EMA) og om nødvendigt en duodenal biopsi. For børn er "biopsifri" verifikation tilladt i henhold til kriterierne fra European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) med høje tTG IgA-titre (≥10 øvre normalgrænser) og positiv EMA i en uafhængig prøve. [2]

Forståelsen af immunopatogenese er blevet tydeligere: vævstransglutaminase 2 deaminerer glutenpeptider, hvilket øger deres affinitet for HLA-DQ2/8; dette aktiverer derefter T-celle-responser, hvilket fører til inflammation med øget antal intraepiteliale lymfocytter og villiskade. Dette har banet vejen for målrettede lægemidler (TG2-hæmmeren ZED1227 og andre), som er i klinisk udvikling som kosttilskud. [3]

Cøliaki er forbundet med osteoporose, jernmangelanæmi, hypertransaminasæmi, infertilitet, neurologiske og hudmanifestationer (dermatitis herpetiformis) og i refraktære tilfælde med risiko for enteropatisk T-celle lymfom. Tidlig diagnose og en streng diæt reducerer komplikationer og normaliserer livskvaliteten. [4]

Kode i henhold til ICD-10 og ICD-11

I ICD-10 er cøliaki kodet som K90.0 (cøliaki, ikke-tropisk sprue, glutenfølsom enteropati). Denne kode bruges til en bekræftet diagnose; under patientbehandling tilføjes koder for associerede tilstande (anæmi, osteoporose, hyposplenisme osv.) – dette er vigtigt for ruteplanlægning, rapportering og betaling af behandling. [5]

I ICD-11 klassificeres tyndtarmssygdomme i DA90-DA9Z-blokken; cøliaki i sig selv er kodet DA95 "Cøliaki" (MMS version 2025-01). ICD-11-systemet understøtter postkoordinering (tilføjelse af ekspandere), hvilket muliggør kodning af organmanifestationer og sværhedsgrad. Dette fremmer ensartet kodning på tværs af registre og studier. [6]

Tabel 1. Koder for cøliaki i ICD-10 og ICD-11

Klassifikation	Kode	Navn / Bemærkning
ICD-10	K90.0	Cøliaki (gluten enteropati), omfatter "ikke-tropisk sprue"
ICD-11 (MMS)	DA95	Cøliaki; efterkoordinering via komplikationer/organer er tilladt

Epidemiologi

Den globale prævalens af cøliaki i befolkningen anslås til cirka 0,7-1,4%: omkring 1,4% ved serologi og 0,7% ved biopsi (metaanalyse). Raterne varierer fra region til region: i Europa og Oceanien - omkring 0,8% ved biopsi; i Nordamerika - sammenlignelig; i Sydamerika - lavere. Sygdommen opdages oftere hos kvinder. [7]

I Spanien er den anslåede prævalens omkring 1% af befolkningen, med aldersspecifikke forskelle: nogle undersøgelser har rapporteret en højere prævalens hos børn (f.eks. 1:71 hos børn versus 1:357 hos voksne i tidlige serier), men nuværende regionale data indikerer underrapportering og variation mellem autonome samfund.[8]

Hos førstegradsslægtninge er risikoen betydeligt højere end i den generelle befolkning: cirka 11 % er serologisk positive, og 7 % har biopsibekræftet cøliaki (metaanalyse fra 34 studier fra 2024). Dette berettiger aktiv screening i denne gruppe. [9]

Incidenstendenser i de senere år viser en stigning i detektion hos voksne og ældre, mens antallet hos børn har stabiliseret sig, hvilket delvist afspejler forbedret opmærksomhed og tilgængelighed af test. Det klassiske "malabsorptionsmønster" bliver mindre almindeligt blandt nye tilfælde. [10]

Tabel 2. Epidemiologiske landemærker

Indikator	Grad
Global prævalens (serologi/biopsi)	≈1,4% / ≈0,7%
Europa (biopsi)	≈0,8%
Spanien (generelt)	~1%, betydelig underdiagnosticering
1. grads slægtninge	11% seropositivitet; 7% biopsibekræftet cøliaki

Årsager

Hovedårsagen er en immunreaktion på glutenpeptider (primært gliadin) hos HLA-DQ2- eller HLA-DQ8-bærere. Disse vigtige histokompatibilitetskompleksmolekyler præsenterer deaminerede glutenpeptider for T-celler, hvilket udløser inflammatoriske kaskader i tyndtarmsslimhinden. Uden gluteneksponering opstår sygdommen ikke. [11]

Enzymet vævstransglutaminase 2 (TG2) spiller en central rolle ved at deaminere glutenepitoper og øge deres affinitet for HLA-DQ2/8. Produktionen af antistoffer mod TG2 er det serologiske kendetegn ved diagnosen. Nye lægemiddeludviklinger (TG2-hæmmere) er rettet mod denne forbindelse. [12]

Sammen med HLA-gener bidrager adskillige ikke-HLA-loci til medfødt og adaptiv immunitet. Mikrobiota, infektioner og andre miljøfaktorer kan ændre risiko og klinisk fænotype, selvom deres rolle er understøttende. [13]

Når glutenindtaget stopper, aftager inflammationen, og slimhinden genoprettes, hvilket bekræfter årsag-virkningsforholdet og forklarer effektiviteten af den strenge diæt. [14]

Risikofaktorer

Den højeste risiko er hos førstegradsslægtninge (forældre, børn, søskende). En metaanalyse fra 2024 viste, at 11 % er seropositive, og 7 % har bekræftet cøliaki; døtre og søstre er mest sårbare. Dette berettiger regelmæssig testning, selv uden symptomer. [15]

Genetiske syndromer (Down, Turner, Williams), autoimmune sygdomme (autoimmun thyroiditis, type 1 diabetes mellitus), IgA-mangel og dermatitis herpetiformis er markører for øget sandsynlighed. I disse grupper er en lav tærskel for screening standarden. [16]

Kvindeligt køn og europæisk afstamning er forbundet med en højere prævalens, men cøliaki forekommer over hele verden og i alle etniske grupper. Forsigtighed er vigtig ved "atypiske" symptomer (anæmi, osteopeni, forhøjede transaminaser, neurologiske symptomer). [17]

Hos patienter med irritabel tyktarm er forekomsten af cøliaki højere end i befolkningen: omkring 2% ved biopsi (6% ved serologi), så testning er berettiget ved diarré eller blandet subtype. [18]

Tabel 3. Højrisikogrupper for målrettet screening

Gruppe	Omtrentlige tal/noter
1. grads slægtninge	7% - biopsibekræftet cøliaki
Autoimmune tilstande	Skjoldbruskkirtelbetændelse, type 1-diabetes
Genetiske syndromer	Down, Turner, Williams
Gastro-fænotyper	IBS-D/blandet subtype: op til 2% ved biopsi

Patogenese

Efter glutenindtag modificeres dets fragmenter (deaminerede gliadinpeptider) af TG2 og binder sig til HLA-DQ2/8 på antigenpræsenterende celler; CD4+ T-celler aktiveres, B-celler producerer antistoffer (mod TG2, EMA), og antallet af intraepiteliale lymfocytter stiger. Resultatet er inflammation, krypthyperplasi og villiøs atrofi. [19]

Over tid, med fortsat gluteneksponering, udvikles der mangler (jern, folat, D-vitamin), osteopeni/osteoporose, transaminasæmi og neurologiske symptomer. En lille andel af patienterne kan udvikle et refraktært forløb med atypiske T-cellekloner. [20]

Den grundlæggende idé om "triggerterapi" understøttes af kliniske observationer og transkriptomiske data: blokering af deaminering (TG2-hæmmere) eller enzymatisk nedbrydning af gluten dæmper inflammation på molekylært og histologisk niveau, når den fremkaldes af gluten. [21]

Morfologiske ændringer beskrives i henhold til den modificerede Marsh-Oberhuber-klassifikation (Marsh 0 til 3c) - fra simpel lymfocytose til fuldstændig villus atrofi; interobservatørvariabilitet kræver dog en standardiseret biopsiteknik og en erfaren morfolog. [22]

Symptomer

Typiske tarmmanifestationer omfatter kronisk diarré, vægttab, steatorrhea, oppustethed og mavesmerter. Mange voksne oplever overvejende "ikke-intestinale" symptomer, herunder jernmangelanæmi, osteopeni/osteoporose, nedsat fertilitet, kronisk træthed, perifer neuropati og depression. [23]

Milde og monosymptomatiske varianter er almindelige: isoleret anæmi, vedvarende forhøjede transaminaser, aftøs stomatitis eller dermatitis herpetiformis. Sidstnævnte er praktisk talt patognomonisk: dens tilstedeværelse svarer til cøliaki og kræver samme tilgang. [24]

Hos børn observeres væksthæmning, oppustethed, kronisk diarré og i sjældne tilfælde asymptomatisk progression med positiv serologi. Det er vigtigt at genkende aldersrelaterede faktorer og straks søge test, hvis IgA tTG-titeren er høj. [25]

Røde flag for mistænkte tilfælde omfatter: betydeligt vægttab, dehydrering, hypoproteinæmi, resistent anæmi, blodig afføring (som kræver søgning efter en alternativ årsag), natlige symptomer og feber - disse bør føre til hurtig diagnose og udelukke samtidige sygdomme. [26]

Klassificering, former og stadier

Der skelnes mellem klassiske (malabsorption) og ikke-klassiske (overvejende ekstraintestinale) former, såvel som "silent" (screeningdetektion uden udtalte klager) og potentiel cøliaki (positiv serologi uden atrofi). Dette bestemmer tilgangen til overvågning og revurdering. [27]

Histologisk aktivitet beskrives i henhold til Marsh-Oberhuber: Marsh 1 - intraepitelial lymfocytose; Marsh 2 - krypthyperplasi tilføjes; Marsh 3a-3c - stadier af villøs atrofi. Kontrolbiopsi hos voksne overvejes traditionelt i tilfælde af vedvarende symptomer og tvivl. [28]

Refraktær cøliaki (RCD) er vedvarende atrofi og symptomer i ≥12 måneder med dokumenteret diætoverholdelse; der skelnes mellem RCD-1 (polyklonal IEL) og RCD-2 (afvigende IEL-kloner med en dårligere prognose). Disse er sjældne, men klinisk signifikante varianter. [29]

Tabel 4. Marsh-Oberhuber-klassificering (forenklet)

Trin	Histologiske træk
Marts 0	Norm
1. marts	Intraepitelial lymfocytose (>25-30 pr. 100 enterocytter)
2. marts	+ Krypt-hyperplasi
Marsk 3a-3c	+ Villøs atrofi (delvis → subtotal → total)

Komplikationer og konsekvenser

Manglende overholdelse af kosten kan føre til vedvarende mangler (jern, folat, D-vitamin/B12), osteoporose og knoglebrud, nedsat fertilitet, negative graviditetsresultater, polyneuropati og kognitive gener. Kontrol af inflammation reducerer disse risici. [30]

Refraktær sygdom øger risikoen for enteropatisk T-celle lymfom og tyndtarmsadenokarcinom; tidlig identifikation af RCD-2 er afgørende for onkologisk årvågenhed og målrettet behandling. [31]

Dermatitis herpetiformis, uden diæt, bevarer kløende blærer og erytem, men reagerer godt på streng diæt; sulfoner bruges kortvarigt som en bro til diætens effekt. [32]

Tabel 5. Almindelige komplikationer ved cøliaki

System	Komplikationer
Knogle	Osteopeni/osteoporose, frakturer
Hæmatopoiese	Jernmangelanæmi, folatmangel
Neuro/psyko	Perifer neuropati, depression, kognitiv svækkelse
Onkorisk (sjælden)	EATL, tyndtarmsadenokarcinom ved RCD

Hvornår skal man se en læge

Du bør søge lægehjælp omgående, hvis du har svær diarré med dehydrering, progressivt vægttab, tegn på malabsorption hos et barn, svær anæmi, langvarige natlige symptomer og feber - dette kræver øjeblikkelig undersøgelse og korrektion. [33]

En rutinemæssig konsultation er indiceret i tilfælde af vedvarende jernmangelanæmi uden en åbenlys årsag, osteopeni/osteoporose, kronisk diarré, forhøjede transaminaser, dermatitis herpetiformis og ved tilstedeværelse af førstegradsslægtninge med cøliaki. [34]

Patienter med etableret cøliaki bør konsulteres, hvis symptomerne vender tilbage, antistoftitre forbliver høje under diæt, vægttab, natsmerter eller nye ekstraintestinale symptomer opstår - dette kan indikere glutenindtagelse, underliggende sygdom eller RCD.[35]

Diagnostik

Trin 1. Serologi på baggrund af glutenforbrug. Test nr. 1 - anti-tTG IgA plus total IgA; i tilfælde af IgA-mangel - tTG IgG/deaminerede gliadinpeptider (DGP-IgG). Et positivt resultat bekræftes af EMA IgA/IgG. Serologi udføres FØR enhver diæt. [36]

Trin 2. Endoskopi med flere duodenale biopsier. Hos voksne med positiv serologi er standarden histologisk bekræftelse (mindst 4-6 biopsier fra D2 + 1-2 fra bulben). Marsh-Oberhuber-vurderingen anvendes, under hensyntagen til læsionens mulige "mosaik"-natur. [37]

Trin 3. "Biopsifri" tilgang i pædiatri (ESPGHAN). Hos symptomatiske børn med IgA tTG ≥10 ULN og positiv EMA i en uafhængig prøve er diagnose mulig uden biopsi (med den korrekte testteknik). I kontroversielle tilfælde udføres en biopsi; hvis resultaterne er inkonsistente, søges en gennemgang af præparaterne/en anden vurdering. [38]

Trin 4. HLA-typning og yderligere testning. Tilstedeværelsen af HLA-DQ2/DQ8 er nødvendig, men ikke tilstrækkelig til diagnose; fraværet af disse alleler gør cøliaki ekstremt usandsynlig. I "atypiske" scenarier (langvarig GFD før testning, potentiel cøliaki) hjælper HLA med at stratificere risikoen. Screening for mangler og vurdering af knogletæthed er en del af baseline-evalueringen. [39]

Tabel 6. Serologiske tests: hvad og hvornår

Prøve	Rolle	Kommentarer
anti-tTG IgA + total IgA	Screening nr. 1 for voksne og børn	At gøre mod baggrund af gluten
EMA IgA	Bekræftelse	Høj specificitet
DGP-IgG	Ved IgA-mangel/hos spædbørn	Mindre specifik hos voksne
HLA-DQ2/DQ8	Eksklusiv betydning	Hvis HLA er negativ, er cøliaki usandsynlig.

Differentialdiagnose

Det er nødvendigt at skelne mellem ikke-cøliaki-relateret gluten-/hvedefølsomhed (symptomer - ja, serologi/biopsi af typiske tegn - nej), laktasemangel, irritabel tyktarm, mikroskopisk colitis, kroniske tyndtarminfektioner og inflammatoriske tarmsygdomme. [40]

Jernmangelanæmi uden diarré kræver udelukkelse af okkult blødning, HP-associeret gastritis og achlorhydri, men hvis der ikke er nogen kilde, er serologi for cøliaki indiceret. Hvis transaminaser er forhøjede, bør viral hepatitis og fedtleversygdom udelukkes; cøliaki er fortsat en almindelig "skjult" årsag. [41]

Hos børn skelnes der mellem funktionelle lidelser og fødevareallergier; hos voksne mellem IBS (cøliaki er mere almindelig hos patienter med IBS end i den generelle befolkning). Med Marsh 1-2 er udvalget af alternativer særligt bredt, så en kombination af serologi, morfologi og klinisk evaluering er vigtig. [42]

Tabel 7. Cøliaki og efterligningstilstande

Tilstand	Hvad er lignende	Hvad gør det anderledes
NCGH/hvedefølsomhed	Smerter, oppustethed, diarré	Negativ tTG/EMA og biopsi
IBS	Smerter/besvær med afføring	Normal serologi/biopsi
Mikroskopisk colitis	Vandig diarré	Kolonbiopsier (lymfocytisk/kollagen colitis)
Laktoseintolerans	Oppustethed, gasdannelse	Sammenhæng med sukkerholdige mejeriprodukter

Behandling

Den primære og eneste dokumenterede grundmetode er en streng livslang glutenfri diæt (GFD) eksklusive hvede, rug og byg; de fleste patienter tolererer "ren" havre, men kun hvis der er en garanti for ingen krydskontaminering. Kostgenoptræning udføres bedst sammen med en diætist, der er bekendt med cøliaki: dette øger overholdelsen af kuren, reducerer angst og fremskynder slimhindeheling. Markører (tTG/EMA) bør falde inden for de første 6-12 måneder. [43]

Ernæringsmæssig støtte er afgørende: korrektion af jern-, folat-, D-vitamin- og B12-mangler samt calciummangel; densitometri i tilfælde af risikofaktorer (postmenopausale kvinder, langvarig ubehandlet sygdom). I tilfælde af alvorlig malabsorption er gradvis kostrehabilitering indiceret; i tilfælde af hypolaktasi, midlertidig laktosebegrænsning. [44]

Overvågningen omfatter klinisk undersøgelse og serologi hver 6.-12. måned i løbet af det første år, derefter individuelt; i tilfælde af "manglende respons" på GFD kontrolleres skjult glutenindtag (kostundersøgelse, søgning efter spor af gluten i fødevarer), samtidige tilstande (mikroskopisk colitis, SIBO, pankreasinsufficiens) og overholdelse af behandlingen. Koloskopi/gentagen biopsi overvejes efter behov. [45]

Refraktær cøliaki (RCD-1) behandles "fra simpel til kompleks": åben budesonidkapsler (3-9 mg/dag) i 3 måneder, efterfulgt af azathioprin 2-2,5 mg/kg, hvis respons opnås; målet er klinisk og histologisk remission og steroidreduktion. Overvågningen omfatter knoglevæv og infektionsrisici. [46]

RCD-2 kræver behandling på et referencecenter: budesonid/systemiske steroider kombineres ofte med thiopuriner; i mangel af respons drøftes cladarabin, alemtuzumab og andre strategier under supervision af en hæmatolog-onkolog. Screening og monitorering for EATL er obligatorisk. [47]

Dermatitis herpetiformis: streng GFD er grundlaget; for hurtig kontrol af hudmanifestationer kan dapson anvendes i den minimale effektive dosis (under G6PD og hæmatologisk monitorering), og derefter gradvist seponeres, efterhånden som kosten er effektiv. Langvarig brug af sulfoner erstatter ikke GFD. [48]

Nye og lovende tilgange: Den orale TG2-hæmmer ZED1227 har vist sig at reducere gluteninduceret slimhindeskade i et randomiseret forsøg og understøttes af molekylære transkriptomiske data; lægemidlet overvejes som et adjuvans til GFD for at beskytte mod utilsigtede spor af gluten. Yderligere undersøgelser og optimering af formuleringer (TAK-227/varianter) er i gang. [49]

Enzympræparater (latiglutenase/kombinerede glutenaser) har vist sig at reducere glutenudfordringsskader og -symptomer i undergrupper i en række studier, men resultaterne er heterogene; dette betragtes udelukkende som en forsøgs-/adjuverende tilgang og ikke en erstatning for glutenfri glutamatøs diæt.[50]

Intercellulære junction-densitetsmodulatorer (larazotid) kunne ikke demonstrere effekt i fase 3, og det afgørende studie er afsluttet; derfor anbefales deres anvendelse i rutinemæssig behandling endnu ikke. Patienter bør fokusere på kost og understøttende ernæringsstrategier. [51]

Tabel 8. Håndtering og behandling: “hvad, hvornår og hvorfor”

Opgave	Hvad laver vi?	Kommentarer
Basis	Strenge budgetrestriktioner for livet	Med en ernæringsekspert, tTG/EMA-overvågning
Underskud	Jern, folat, D-vitamin/B12, calcium	Risikodensitometri
Ikke-responderende	Kostændring, tilhørende årsager	Gentag biopsierne om nødvendigt
RCD-1	Budesonid → azathioprin	I centrum med erfaring
Nye muligheder	TG2-hæmmere (undersøgelse)	Som adjuvanser til GFD

Forebyggelse

Der findes ingen specifik primær forebyggelse: HLA-DQ2/8-bærerskab er udbredt, men sygdommen manifesterer sig ikke altid. Den bedste "forebyggelse af komplikationer" er tidlig opdagelse og streng koststyring, især i højrisikogrupper. [52]

Familieoplysning er vigtig: Førstegradsslægtninge tilbydes serologisk screening, selv uden symptomer, og hvis testen er negativ, gentestning, når der opstår klager, eller hvert par år. [53]

Sekundær forebyggelse af komplikationer omfatter korrektion af mangler, vedligeholdelse af knoglemineraltæthed og alderssvarende vaccinationer mod hyposplenisme. Regelmæssig konsultation med en ernæringsekspert reducerer risikoen for skjult gluteneksponering. [54]

Vejrudsigt

Med streng GFD er prognosen gunstig: symptomerne forsvinder, serologien normaliseres, og slimhinden genoprettes hos de fleste patienter inden for 12-24 måneder. Livskvaliteten er sammenlignelig med den generelle befolkning med høj overholdelse og korrekt diætbehandling. [55]

Ugunstige faktorer omfatter en lang historie med stille sygdom før diagnose, dårlig diætoverholdelse, refraktære former og samtidige autoimmune sygdomme. I disse tilfælde bør overvågnings- og behandlingsstrategien være hyppigere og tværfaglig. [56]

Fremkomsten af nye adjuverende midler (TG2-hæmmere osv.) kan muligvis reducere virkningen af tilfældige "spor" af gluten i fremtiden, men de er endnu ikke i stand til at erstatte kosten. Derfor er patient- og teamuddannelse (læger og ernæringseksperter) fortsat central. [57]

Tabel 9. Hvad påvirker prognosen

Faktor	Indflydelse
Tidlig diagnose, streng GFD	Forbedrer resultaterne
Højt engagement	Færre tilbagefald/mangler
RCD-2, langsigtet sen diagnose	Forværrer prognosen
Komorbide autoimmune sygdomme	Kræver tæt overvågning

Ofte stillede spørgsmål

Bør alle have en biopsi?
Hos voksne er svaret generelt ja: positiv serologi plus biopsi er fortsat standarden. Hos børn muliggør ESPGHAN en "biopsifri" diagnose med IgA tTG ≥10 ULN og bekræftelse af EMA i en anden prøve. [58]

Hvor ofte skal kosten gennemgås, og antistofferne skal overvåges?
Typisk 6-12 måneder efter kostens start, og derefter individuelt. Hvis antistofniveauerne forbliver positive, eller symptomerne fortsætter, undersøges "skjult" gluten og tilhørende årsager. [59]

Er det muligt at behandle med "piller i stedet for diæt"?
Nej. Oral medicin er under udvikling; TG2-hæmmere (f.eks. ZED1227) har vist lovende resultater som et supplement til diæt, men ikke som en erstatning. Larazotid har ikke vist effekt i fase 3. [60]

Hvilke slægtninge bør testes?
Alle førstegradsslægtninge, selv dem uden symptomer. De har en 7% risiko for biopsibekræftet cøliaki; serologi bør gentages med jævne mellemrum. [61]