Niveauer af kliniske undersøgelser af slidgigt

I løbet af prækliniske undersøgelser studeres en potentiel virkningsmekanisme og terapeutisk breddegrad (effektiv - giftig dosis) af lægemidlet.

Resultaterne af præklinisk forskning kan forkorte varigheden af et klinisk forsøg med et potentielt lægemiddel, som ændrer broskets struktur.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Fase I i kliniske forsøg med slidgigt

Undersøg lægemidlets farmakokinetik og sikkerhed, undertiden derudover - dosis af lægemidlet. Afhængigt af de tildelte opgaver er undersøgelsens emner som regel sunde frivillige eller patienter med slidgigt uden samtidig patologi. Optimal til at studere sikkerheden af testlægemidlet i fase I er et dobbeltblindet, placebokontrolleret studie med en eller flere doser af lægemidlet. Evaluering af effektiviteten af behandlingen kan fungere som en sekundær opgave.

Fase II af kliniske forsøg med slidgigt

Formålet med fase II er at bestemme de ideelle terapeutiske bredde- og doseringsregimer for studiemedicin. Varigheden af undersøgelsen og antallet af patienter afhænger af lægemidlets virkningsmekanisme, varigheden af dens virkning, effektivitetskriterierne, som skal anvendes i undersøgelsesprotokollen, variabiliteten af de undersøgte parametre og patientpopulationen. I dette og efterfølgende undersøgelser er det nødvendigt at bestemme den minimale effektive og maksimale tolererede dosis af lægemidlet samt profilen af virkningerne af disse doser hos patienter med slidgigt.

Undersøgelsen af symptomatisk lægemiddel fase II bør være placebo-kontrolleret randomiseret og dobbeltblind. Narkotikas effektivitet kan påvises inden for få dage efter test. En længere undersøgelse (inden for få uger) kan være påkrævet for at demonstrere lægemidlets langvarige indtræden eller virkningenes varighed. For at studere lægemidlets sikkerhed kan det være nødvendigt med en endnu længere undersøgelse. Ved langvarige forsøg med symptomatiske lægemidler kan det være nødvendigt at ordinere smertestillende medicin. Til dette formål bør kortvirkende analgetika foreskrives efter en passende udvaskningsperiode.

Fase III af kliniske forsøg med slidgigt

Formålet med kliniske fase III-forsøg er at demonstrere overbevisende effektiviteten og sikkerheden af de optimale doser af undersøgelsesmedicin og doseringsregimer. I løbet af studiet evalueres kun ét led (normalt knæleddet, med bilateralt slidgigt - det mest berørte). I denne fase af kliniske forsøg er det nødvendigt at endelig bestemme dosis og doseringsregimen, som vil blive anbefalet til brug i klinisk praksis, fortsætte med at undersøge dets toksicitet og sammenligne testlægemidlet med reference og / eller placebo. Volumen og varighed af undersøgelsen skal planlægges på en sådan måde, at efter en nødvendig tidsperiode bestemmes en klinisk og statistisk signifikant forskel i lægemidlets effektivitetsparametre mellem patientens hoved- og kontrolgrupper. Det nødvendige antal patienter og varigheden af lægemiddelsikkerhedsundersøgelsen beregnes ud fra anbefalinger til kroniske sygdoms retningslinjer for industrien.

Varighed Fase III kliniske forsøg af hurtige symptomatiske lægemidler bør ikke være mere end 4 uger (og undertiden meget lavere). For at objektivere undersøgelsen er der brug for en tilstrækkelig "udvaskningsperiode". For en dybere undersøgelse af sikkerheden ved et højhastighedssymptomatisk middel kan en kort, dobbeltblind undersøgelse følges af en længere dobbeltblind eller åben prøve. At demonstrere effektiviteten af langsomt virkende symptomatiske lægemidler vil kræve en længere periode samt yderligere bedøvelse.

Den mængde forskning, der er nødvendig for at demonstrere effektiviteten af lægemidler, der ændrer strukturen i brusk, er ikke defineret. Varigheden af en sådan test bør ikke være mindre end 1 år. Hoved- eller primære effektkriterier bør være strukturelle forandringer i leddene berørt af slidgigt. Antallet af den studerede population skal beregnes ud fra resultaterne fra fase II.

IV fase af kliniske forsøg med slidgigt

IV-fase i kliniske forsøg udføres, efter at de relevante myndigheder har godkendt den kliniske brug af lægemidlet. Fase IV-undersøgelser gennemføres for bedre at forstå dataene fra kliniske observationer, som følge af, at listen over indikationer udvides. Desuden studerer undersøgelsen sjældne bivirkninger, såvel som effektiviteten af langvarig behandling med det lægemiddel, der testes. Nogle fase IV undersøgelser kan være åbne.

Inddragelse af patienter i undersøgelsen

For at studere testmiddelets symptomatiske virkning er det indledende niveau af symptomværdighed vigtigt, hvilket vil gøre det muligt at vurdere deres dynamik. De obligatoriske kriterier for at inddrage patienter i undersøgelsen af effekten af symptomatiske lægemidler er således følgende:

• sværhedsgraden af smertsyndromet i henhold til VAS på mindst 2,5 cm eller på 5-punkts Likert skalaen - ikke mindre end 1 point;
• tilstedeværelsen af visse radiologisk slidgigt kriterier, fx fase II (eller højere) ifølge Kellgren og Lawrence TFO knæleddet (dvs. Tilstedeværelsen af visse RP) eller trin II (eller højere) på den modificerede skala til Croft hofteleddene.

Blandt kriterierne for at inkludere i undersøgelsen effektiviteten af lægemidler, der ændrer strukturen i brusk, er følgende obligatoriske:

• at studere evnen til at forhindre udvikling af ændringer karakteristiske for slidgigt i fase 0 eller I på røntgenmønstre ifølge Kellgren og Lawrence (dvs. Fraværet af visse osteofytter); at studere evnen til at bremse den patologiske proces i fase II eller III eller for at forhindre dens progression ifølge Kellgren og Lawrence, hvor graden af indsnævring af det fælles mellemrum gør det muligt at vurdere sygdommens fremgang
• Tilstedeværelsen af smerte i leddene, der undersøges på tidspunktet for optagelse eller i anamnesen, er ikke nødvendig; smertessyndromets dynamik kan undersøges som et sekundært (komplementært) kriterium for effektivitet.

I studier af lægemidler, der ændrer broskets struktur, er det vigtigt at vælge en subpopulation af patienter med høj risiko for hurtig fremgang af slidgigt. For at bestemme en sådan subpopulation er det muligt at anvende nogle biologiske markører, som er i stand til at forudsige udviklingen af ændringer på de berørte ledders roentgenogrammer.

Desuden er det blandt indlæsningskriterierne nødvendigt at angive alder og køn hos de patienter, der undersøges, hvilke diagnostiske kriterier der vil blive anvendt, hvilke led, der påvirkes af slidgigt, vil blive studeret (fx knæ eller hofte).

Udelukkelseskriterierne bør også klart defineres de skal indeholde følgende:

• sværhedsgraden af symptomer på slidgigt
• grad af radiografiske ændringer
• samtidige sygdomme
• Tilstedeværelsen af et mavesår i en anamnese (hvis toksiciteten af lægemidlet forventes i forhold til mucosa i fordøjelseskanalen);
• samtidig behandling
• graviditet / prævention
• intraartikulær injektion af depotkortikosteroider eller hyaluronsyrer;
• tidevandspildevand;
• tilstedeværelse af sekundær slidgigt.

Det tidsinterval, der er forløbet efter den sidste intra-artikulære injektion af et depotkortikosteroidlægemiddel eller hyaluronsyre er et vigtigt udelukkelseskriterium. Det er nødvendigt for optimal minimering af den mulige indflydelse af intraartikulære injektioner på symptomerne på slidgigt. Det anbefalede interval er mindst 3 måneder. Forskeren kan øge dette interval ved brug af hyaluronsyre, da der ikke foreligger pålidelige data om varigheden af symptomatisk virkning. Ved udførelse af lange (mere end 1 år) undersøgelser er stratificering af patienter, der får intraartikulære injektioner, før testning nødvendig.

Yderligere udelukkelseskriterier er:

• alvorlig skade på det berørte led inden for 6 måneder før undersøgelsens start
• artroskopi i 1 år før undersøgelsens start
• beskadigelse af rygsøjlen eller leddene i underekstremiteterne ledsaget af svær smertesyndrom, hvilket kan gøre det vanskeligt at evaluere det led, der undersøges
• Brug af hjælpemidler til bevægelse (bortset fra stok, krykke);
• samtidige reumatiske sygdomme (fx fibromyalgi);
• alvorlig generel tilstand hos patienten.

Kvinder i den fødedygtige alder bør undersøges for graviditet og, når de opdages, udelukkes fra undersøgelsen. Patientens kliniske egenskaber bør omfatte:

• lokalisering af slidgigt
• Antallet af symptomatiske led i kliniske symptomer
• Tilstedeværelse af led af børster påvirket af slidgigt (knuder af Geberden, Bushara, erosiv osteoarthrose);
• Varigheden af symptomer på slidgigt
• perioden fra datoen for diagnosen slidgigt;
• Tidligere behandling (lægemidler, doser, varighed af terapi);
• kirurgisk behandling af det undersøgte led i anamnese (herunder artroskopi) med obligatorisk angivelse af datoer
• brugen af hjælpemidler (walking sticks, krykker, knæ puder);
• intraartikulære injektioner i anamnesen (lægemiddel, dosis, antal injicer, behandlingsvarighed, antal kurser), hvilket angiver datoerne for de sidste injektioner.

Desuden kan patienternes kliniske egenskaber specificere:

• Rygning (hvor mange cigaretter om dagen, hvor længe har det været røget, hvis det ikke røg i øjeblikket, hvor mange år har de røget og hvor længe siden de nægtede at ryge);
• hormonal status (postmenopausen)
• tilknyttede kroniske sygdomme;
• samtidig behandling (f.eks. østrogener, antiinflammatoriske lægemidler).

Studieprotokollen er begrænset til evaluering af en gruppe led (fx knæ eller hofte). Med en bilateral læsion vurderes leddet med de mest alvorlige symptomer på læsionen. Ændringer i det kontralaterale led kan betragtes som sekundære kriterier. Ved undersøgelse af effektiviteten af potentielle lægemidler, der ændrer strukturen i brusk, kan ændringer i det kontralaterale led, som i begyndelsen af undersøgelsen var intakte eller med minimale ændringer, være klinisk og statistisk signifikant. Dette skal tages i betragtning ved udarbejdelsen af en forskningsprotokol og analyse af de opnåede resultater.

Ved den fysiske undersøgelse af de undersøgte led, skal der tages hensyn til tilstedeværelsen af inflammation (fx joint effusion), en reduktion i volumenet af bevægelser, deformiteter og kontrakturer i leddet. Tilstedeværelsen af alvorlig valgus / varus deformitet af store ledd er et kriterium for udelukkelse.

Ved vurderingen af graden af funktionsforstyrrelser i det led, der undersøges, skal WOMAC eller Leken-systemet anvendes før studiet påbegyndes.

En generel fysisk undersøgelse skal udføres i begyndelsen og i slutningen af undersøgelsen.

En vigtig betingelse for inddragelse af en patient i undersøgelsen er underskrivelsen af informeret samtykke til deltagelse i en undersøgelse, der er udarbejdet i overensstemmelse med Helsingfors-erklæringen fra den sidste revision og godkendt af forskningsinstituttets relevante struktur.

Fremgangsmåde til gennemførelse af et klinisk forsøg

Undersøgelser af effektiviteten af lægemidler, der anvendes i slidgigt, bør kontrolleres af randomiserede dobbeltblinds, der involverer parallelle grupper. I begyndelsen af undersøgelsen anvendes screening og basale (randomiserede) besøg, hvor der opsamles anamneser, blodprøver og andre test udføres, det kontrolleres, om patienten opfylder inklusionskriterier mv. Derefter randomiserede patienter i henhold til en forududformet ordning.

Under hvert besøg er det også nødvendigt at måle blodtryk, puls, bestemme patientens kropsvægt og spørge ham om bivirkningerne af behandlingen. For at objektivere de modtagne oplysninger skal patienten undersøges af den samme læge, helst på samme tid af dagen og dagen i ugen i hele undersøgelsen.

Ved udarbejdelse af en studieprotokol er det nødvendigt at udpege et primært (fortrinsvis et) kriterium for effektivitet. Valget af disse / disse kriterier afhænger af forskningsmålene og testmedicinsklassen. For at styrke studiedesignet bør protokollen suppleres med et eller flere sekundære kriterier.

Kravene til "washout" -perioden

I en vis periode før behandlingen med det testede symptomatiske lægemiddel skal alle smertestillende midler og antiinflammatoriske lægemidler, herunder topiske midler, kasseres. Varigheden af denne periode bestemmes af den tid, der er nødvendig for at stoppe den kliniske virkning (for eksempel 5 halveringstider for lægemidlet). I vaskeperioden kan patienter tage paracetamol op til 4 mg / dag (i USA) og op til 3 mg / dag (i europæiske lande). Sidstnævnte er også annulleret under hensyntagen til, at effekten blev afbrudt ved begyndelsen af at tage testdrogen. Forværring af symptom slidgigt i vaskeperioden bør noteres i protokollen.

Ved undersøgelser af lægemidler, der ændrer broskets struktur, er der ikke behov for en udvaskningsperiode. Hvis der er behov for at studere testemidlets symptomatiske virkning, er vaskeperioden inkluderet i protokollen.

Formålet med studiemedicin

Kontrolpræparater kan omfatte et placebo eller et aktivt middel, for eksempel et analgetisk middel eller et NSAID. Den anden fordel er evnen til at demonstrere overvejelsen af testmiddelets effektivitet over lægemidler, der i vid udstrækning anvendes i dag. Ved brug af referencepræparatet kræves et større antal patienter som kontrol. Ved behandling af intraartikulære injektioner er der ofte placebo-effekt, så undersøgelser af effektiviteten af intravenøst administrerede lægemidler bør være placebokontrollerede.

Aktuelle præparater bør gives til patienter i samme beholdere som referencemedicin (lægemiddel eller placebo). Placebo bør fuldstændigt efterligne testlægemidlet i udseende, lugt og lokale virkninger på huden. Klare instrukser om brugen af lægemidlet bør angives til patientens læge personligt, skriftligt og også gives med informeret samtykke. Nøjagtigheden af lægemidlet kontrolleres ved at veje patientens returrør med en salve, gel eller anden form eller ved at måle volumenet af væsken i hætteglasset.

Forberedende præparater til oral og parenteral brug (herunder intraartikulær) samt deres emballage skal være identiske med dem af sammenligningsagenterne eller placebo. Orale præparater bør fortrinsvis gives i blister forsynet med limede etiketter, som angiver den nøjagtige dato og klokkeslæt for levering. Overvågning af patientens indtagelse af lægemidler udføres ved at tælle ubrugte tabletter (drageer, kapsler).

Forberedelser til samtidig behandling (for eksempel analgetika eller NSAID'er i undersøgelser af lægemidler, der ændrer broskets struktur) kan gives i hætteglas. Under hvert besøg tælles de tællede tabletter. Om aftenen på besøgsdagen og på besøgsdagen må man ikke tage et ledsagende bedøvelsesmiddel eller antiinflammatorisk stof, da dette kan påvirke vurderingen af smertsyndromet.

Hvis det ikke er muligt at sikre identiteten af testlægemidlet, der er taget parenteralt, til sammenligningsmidlet, skal en tredje person (for eksempel en anden læge eller sygeplejerske) direkte administrere det uden at fortælle patienten og forskeren hvilken medicin der blev administreret.

Før intraartikulære injektioner ekstraheres effusionen fra fælleshulrummet, dets volumen er noteret i protokollen.

Ved udførelse af alle kliniske undersøgelser af slidgigt er det nødvendigt at udføre en farmakoøkonomisk analyse.

Samtidig behandling af slidgigt

Det er ulogisk at forvente, at patienter vil deltage i en langsigtet undersøgelse uden yderligere brug af symptomatiske lægemidler. Derfor bør der anvendes analgetika, men begrænses. Begræns listen over stoffer, den maksimale dosis samt tidspunktet for optagelse (dagen før besøget og besøgsdagen bør ikke tage bedøvelse). Protokollen skal nødvendigvis indeholde et afsnit, der noterer brugen af smertestillende midler og NSAID'er, implementeringen af intraartikulære injektioner. Hvis intraartikulær injektion af depotkortikosteroider ikke er en del af studieprotokollen, er deres anvendelse forbudt.

Samtidig behandling kan interferere med en passende evaluering af DMO AD's effektivitet. Men i langtidsstudier er det upraktisk og uetisk at udelukke alle samtidig medicin. Udelukkelse er kun de, der kan påvirke leddets struktur. Samtidig behandling bør standardiseres, overvåges og registreres i protokollen ved hvert besøg. Som allerede bemærket foretrækkes paracetamol. På besøgsdagen såvel som aftenen før besøget accepteres ikke samtidig behandling.

Samtidig ikke-farmakologisk terapi (fysioterapi, ergoterapi, træningsterapi) bør også standardiseres og bringes i overensstemmelse med protokollen på en sådan måde, at den ikke påvirker resultatet af undersøgelsen. Protokollen er nødvendigt at vælge en sektion, i hvilken registreringen af oplysningerne om ændringerne i legemsvægt (fald / stigning) anvendelsen af hjælpeanordninger (stokke, krykker, etc.), og opgaven eller skiftende procedurer mv

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Laboratorieundersøgelser

For de fleste multicenter-undersøgelser rutinemæssige laboratorietests ( komplet blodtælling, urinanalyse, blodkemi) bør udføres i centrale laboratorier.

Rutinemæssig analyse af synovialvæske bør omfatte undersøgelsen af celler og krystaller.

Bivirkninger registreres i protokollen ved hvert besøg og mellem besøg. Angiv datoen for forekomsten, graden af sværhedsgrad, forholdet til undersøgelsesmedicin (associeret / ikke-relateret), den tilsigtede behandling og dens varighed, opløsning af bivirkningen.

Protokol overtrædelse

Patientens gentagne overtrædelse af protokollen er grundlaget for at udelukke ham fra undersøgelsen. Årsagerne til opsigelse af deltagelse i undersøgelsen i forbindelse med overtrædelse af protokollen bør specificeres. Disse kan omfatte at tage uautoriserede lægemidler til denne undersøgelse ved hjælp af hjælpemidler til at lindre smerte osv.

Kriterier for effektiv behandling af slidgigt

I kliniske forsøg med slidgigt bør der offentliggøres offentliggjorte kriterier, hvilke andre forfattere der anvendes i deres værker, hvilket gør det muligt at sammenligne resultaterne af undersøgelser af forskellige agenser. Hovedliste over kriterier omfatter indikatorer:

• smerte;
• fysisk funktion
• generel vurdering af patientens tilstand
• Røntgen- eller andre billeddannelsesteknikker (for 1 års studier).

Yderligere ydeevne kriterier, som også anbefales til optagelse i protokollen, er:

• livskvalitet (obligatorisk) og
• generel vurdering af lægen.

Udvælgelseskriterierne for slidgigtstudier omfatter:

• inflammation;
• biologiske markører;
• skovannosti;
• der kræver udførelse af et bestemt arbejde (tidspunkt for passage af en vis afstand, overvinde et bestemt antal trin, tømrerarbejde osv.);
• antal exacerbationer
• tager smertestillende midler;
• volumen af bevægelser;
• afstanden mellem anklerne
• afstand mellem lårbundens mediale kondyler
• omkredsen af fugen osv.

Det primære kriterium for effektiviteten af symptomatiske lægemidler er smerte. Hendes forskning skal udføres med jævne mellemrum, hvis varighed afhænger af den fælles undersøgelse og forskningsopgaverne (mindst 1 måned).

Vurdering af sværhedsgraden af smerte i det angrebne led bør foretages under anvendelse af en 5-punkts Likert skala (0 - ingen smerte, 1 - mild smerte, 2 - moderat smerte, 3 - svære smerter, 4 - meget alvorlige smerter) eller 10 cm VAS. Derudover er det nødvendigt at præcisere hvilke årsager (for eksempel vægtløftning, fysiske øvelser, klatring af trappen) og / eller når der er smerte (for eksempel om natten i ro). For yderligere smerteegenskaber kan nogle sundhedsvurderingssystemer (WOMAC, HAQ, AIMS) anvendes.

For at evaluere funktionen af de berørte knæ- og / eller hofteled i patienter med slidgigt anbefales det at anvende WOMAC eller API Leken, i mindre grad HAQ og AIMS.

Vurdering af patientens generelle tilstand alene og lægen skal udføres ved hjælp af Likert-skalaen eller VASH.

Det er obligatorisk at bestemme livskvaliteten hos patienter med slidgigt under undersøgelsen, selv om det ikke gælder for de primære kriterier. Det endelige valg af systemet til vurdering af livskvaliteten (for eksempel SF-36, EuroQol) - til forskeren.

Informationsindholdet i ovennævnte udvælgelseskriterier er ikke endeligt defineret, hvorfor deres optagelse i studieprotokollen ikke er obligatorisk.

[20], [21], [22], [23]

Metoder til diagnosticering af slidgigt

I undersøgelser af lægemidler modificerer hryasha struktur, det primære kriterium for evaluering af effekt er berørte fælles morfologi, som udføres via indirekte (røntgen, ultralyd, MRI) og direkte (artroskopi) billeddannelsesteknikker. Klinisk observation af patienter, der får disse lægemidler, udføres med intervaller på 3 måneder eller mindre.

Radiografi

Vurder røntgenbilleder af en ledd ( knæ, hofte ) eller berørte led i testbørsten. På trods af, at evalueringen bør være dynamisk, ikke kun brusk morfologi, men også knoglerne, bør de primære radiografiske kriterier for progression af forskning gonarthrosis eller coxarthrosis være i millimeter af højden af det fælles rum, da denne indikator er mere følsom end de metoder til evaluering på et pointsystem eller i beføjelser . Osteophytosis, og andre ændringer underliggende knogle, der skal studeres som en sekundær kriterier eller måling, i mm, myndighed eller som anvendelse af publicerede atlas. I undersøgelsen af de faktorer, som forhindrer udviklingen af slidgigt, det primære kriterium er osteophytosis, eftersom denne funktion er forbundet med smerte i knæleddet, træder kriterier ACR klassifikation for gonarthrosis og en tariferingskriterium radiografisk Kellgren og gonarthrosis af Lawrence. Kriterier for osteoarthrose hos børster bør baseres på dem, der offentliggøres i særlige atlaser.

Udførelse af en røntgenundersøgelse af leddene under studiet ved hvert besøg er en vigtig betingelse for en passende vurdering af fremdriften af slidgigt. Røntgenstråler, der skal udføres i nøje overensstemmelse med betingelserne for en standardiseret protokol, der er udviklet baseret på offentliggjorte retningslinjer siden variabiliteten måle højden af det fælles rum afhænger af patientens stilling (lodret eller vægtbærende, vandret), proceduren og andre faktorer radiografi.

MRT

MR giver dig mulighed for at visualisere alle de fælles strukturer på samme tid, hvilket gør det muligt at evaluere leddet som et organ. Derudover giver MR mulighed for at kvantificere en række morfologiske parametre for slidgigt. Udviklede ikke-invasive metoder til kvantificering af leddbruskvolumenet, dens tykkelse, vandindhold, især i de tidlige stadier af sygdommen, vil sandsynligvis blive udbredt i terapeutiske undersøgelser i fremtiden.

Ultralyd og scintigrafi

Informativiteten af computertomografi, ultralyd og scintigrafi er ikke blevet undersøgt tilstrækkeligt, derfor anbefales disse metoder ikke til brug i langtidsstudier.

Artroskopi

Arthroskopi er i stand til direkte at visualisere leddbrusk og andre intraartikulære strukturer, herunder menisci, synovial membran, ledbånd, chondrophytes. Forsøg på at kvantificere disse oplysninger førte til udvikling af to typer semi-kvantitative systemer. En af dem koder oplysninger om hver bruskskader (hovedsagelig - dybden og areal af skade) i punkter, som tilsættes derefter sammen, den anden bruger en global læge vurdering hryasha degeneration i forskellige afdelinger, som er fastgjort på VAS.

Den informative værdi af molekylære markører som kriterier for effektiviteten af patogenetisk behandling af slidgigt er ikke blevet bevist. Biologiske markører kan dog bruges til at evaluere lægemidlets virkning på visse patogenetiske mekanismer samt at studere farmakodynamik i fase I i kliniske forsøg.

[24], [25], [26], [27], [28], [29],